胰島素泵的臨床應(yīng)用

胰島素泵的臨床應(yīng)用

1糖尿病注射現(xiàn)狀和治療藥物的缺陷造成了一般注射胰島素的基礎(chǔ)和連續(xù)注射的關(guān)于注射糖尿病是一種內(nèi)臟器官疾病和終身疾病。其起因是:由于人體內(nèi)分泌失調(diào),導(dǎo)致葡萄糖滯留在血液里面的濃度大于腎臟能過濾的能力所引起的。其實糖尿病并不可怕,可怕的是糖尿病的并發(fā)癥,糖尿病患者往往因此嚴(yán)重影響到其生活質(zhì)量。它的危害也是通過其并發(fā)癥所體現(xiàn)出來的。在我國的糖尿病患者中,合并高血壓者多達1200萬,腦卒中者500萬,冠心病者600萬,雙目失明者45萬,尿毒癥者50萬。由于糖尿病本身和它的并發(fā)癥對人體健康的危害極大,所以尋找更好的治療藥物和治療手段成為了該醫(yī)學(xué)難題的突破口。自從1921年胰島素被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于治療糖尿病開始,胰島素在糖尿病治療中就占據(jù)了極其重要的位置。在胰島素注射方式的選擇上,長期以來分次注射器注射幾乎是唯一的注射手段。但是這種注射手段不僅藥物吸收效果差,血糖控制不穩(wěn)定,容易出現(xiàn)低血糖,不能精確定量而且還給患者帶來了長期依賴注射器注射的痛楚。由于上述注射手段的缺陷,到上世紀(jì)60年代初出現(xiàn)了胰島素連續(xù)注射的概念,到70年代后期又進一步提出了胰島素理想注射的概念,即模擬人體胰腺分泌胰島素的生理特征。這樣用于連續(xù)注射的胰島素泵就應(yīng)運而生了。本胰島素泵采用了微型針和注射泵相連,微型針采用MEMS技術(shù)加工制造。整個針體在一個硅基板上長成,針體的高度在150～200um。這個高度剛好能夠刺穿人體皮膚的角質(zhì)層,而不到達富含神經(jīng)和毛細血管的真皮層,利用注射液的皮下擴散達到醫(yī)療效果。通過這種方法,我們實現(xiàn)了無痛的皮下注射,它給患者的生活帶來了真正的方便。如下,圖1所示。與傳統(tǒng)胰島素泵相比,本胰島素泵內(nèi)部增加了一個無線接收模塊,能夠接受來自外部的血糖檢測儀發(fā)送來的血糖濃度信號,經(jīng)過微處理器的計算之后,發(fā)出相應(yīng)的注射命令,胰島素泵就能按照時下的血糖濃度調(diào)整自己的注射方案。如果患者的血糖濃度得到了有效的控制,那么胰島素泵就會停止注射。由于無線接收模塊的引入,我們就能實時改變自己的注射方案,也不會產(chǎn)生由于注射過量而引起的低血糖的危險。2插裝器的連接本胰島素泵整體主要包括微型壓電泵,存儲藥液的藥倉,微處理器,無線接收器,一個與壓電泵連接能實現(xiàn)無痛注射的硅針陣列;胰島素泵可以根據(jù)無線接收模塊接收到的血糖值濃度,由微控制器按照預(yù)先設(shè)置的程序?qū)崟r計算出應(yīng)該注射的胰島素量,并按照這個要求量驅(qū)動壓電泵對患者進行精確注射治療。2.1日常胰島素用量的計算公式和程序流程人體胰腺分泌胰島素有兩種方式,一種基礎(chǔ)量,一種餐前大劑量分泌。這樣就保證了人體血糖濃度的平衡。在程序中我們也設(shè)計了這樣兩種分泌方式。其中基礎(chǔ)量是按照醫(yī)學(xué)上嚴(yán)格確定的計算胰島素用量計算公式計算得出來的,其計算方法如下:每日胰島素用量(U)=[空腹血糖值(mg/dl)-100]×10×體重(kg)×0.6÷1000÷2;公式里面:100是血糖的正常值;×10是為了將血糖單位換算成mg/l;×0.6是因為人體體液量為體重的60%;÷1000是將mg換算成g;÷2是因為每2g血糖使用1U的胰島素。根據(jù)上面的計算公式,在微處理中我們預(yù)置了相關(guān)程序,其程序流程圖如圖3所示:如上面程序流程圖中所表示的,本系統(tǒng)程序中還提供了幾套專家系統(tǒng),有妊娠糖尿病患者、兒童糖尿病、酮癥酸中毒患者。這些患者都可以在注射模式下選擇和自己相合適的專家系統(tǒng)進行注射。這也是本胰島素泵的一大優(yōu)點。2.2微泵和硅針的生產(chǎn)加工和成網(wǎng)技術(shù)壓電泵顧名思義是系統(tǒng)中用來給藥的動力裝置,它是利用MEMS技術(shù)制造的微型泵。它的腔體是由壓電片、電極和兩個單向閥門組成的,當(dāng)電極上加上正向電壓的時候,壓電片在正方向上有一個變形,這時腔體體積變大,主管藥物流進的單向閥門打開,藥物流進腔體;當(dāng)電極上不施加電壓的時候,壓電片就恢復(fù)到以前的位置,這時腔體體積也恢復(fù)到之前的水平,這時主管藥物流出的單向閥門打開,藥物流出腔體進入導(dǎo)管。如果電極上施加的是反向電壓,則壓電片的形變方向是反方向的形變,同樣這時的流出閥門也打開,較之上面的情況只是藥物流出的量加大了。圖4為壓電泵的結(jié)構(gòu)工作示意圖。同時,壓電片的變形量是與驅(qū)動電源的頻率還有幅值是息息相關(guān)的。我們做了一些注射實驗,試驗數(shù)據(jù)表明目前試驗用的壓電材料的諧振頻率是在200Hz左右,而工作電壓的幅值定在60V左右為宜。與壓電泵集成在一起的是一個硅針陣列,該硅針陣列是一個MEMS器件。通過耦合等離子刻蝕、各向異性腐蝕、深反應(yīng)離子蝕刻等MEMS工藝,在硅基板上加工出內(nèi)徑為30μm,外徑為90μm,硅針高度為150μm,內(nèi)部深度為300μm的硅針。人體的皮膚有三層組織:角質(zhì)層、活性表皮層和真皮層。最外層的角質(zhì)層厚度為10～20μm,由致密的角質(zhì)細胞組成,是藥物輸送的主要障礙。角質(zhì)層以下是表皮層,厚度為50～100μm,含有活性細胞和少量的神經(jīng)組織,但是沒有血管。表皮層以下是真皮層,是皮膚的主要組成部分,含有大量的活細胞、神經(jīng)組織和血管組織,。皮膚結(jié)構(gòu)示意圖如圖1所示。硅針的高度剛好在刺入皮膚時僅通過阻礙藥物擴散的角質(zhì)層,不接觸到富含神經(jīng)和血管的真皮層,不會給人體帶來疼痛的感覺。這樣就實現(xiàn)了無痛無創(chuàng)注射,解決了患者的注射之苦。圖5是硅針陣列在掃描電鏡下的顯微照片?？紤]到硅針的強度,為了不使硅針在患者配戴時出現(xiàn)折斷的現(xiàn)象,我們可以將整個硅基板和一個柔性基板結(jié)合在一起。這樣做的優(yōu)勢是增強了整個基板的柔性,硅針也不容易出現(xiàn)斷裂現(xiàn)象。在后續(xù)的工作中,還將繼續(xù)加強硅針的設(shè)計和制作工藝的創(chuàng)新,使硅針的強度得到進一步加強,使其足夠適用于人體注射。微泵和硅針是直接和人體以及藥液相接觸的,所以用到生物醫(yī)療方面就還需要考慮生物相容性、藥物輸入穩(wěn)定性技術(shù)。在生物相容性的原則下要對壓電振子封裝及硅針的封裝進行研究。壓電微泵的輸出壓力大于20KPa,遠大于人體所需的5Kpa,從而保證在各種皮膚阻力下藥物推注的基本一致性。在壓點泵的工作控制上,我們用微處理器來實現(xiàn)對控制電路的開關(guān)控制。通過對微處理器的軟件編程,我們已經(jīng)能夠使藥物泵出的精度達到0.05U。由于開關(guān)控制是通過微處理器軟件實現(xiàn)的,所以理論上我們對藥物輸出精度的控制還能達到更加精確的程度。在胰島素注射方面,我們將控制精度取為0.05U的藥物量已經(jīng)足夠用了。采用了壓電泵和微型硅針陣列注射,是本系統(tǒng)的一個創(chuàng)新點。本文中采用的微型壓電泵,經(jīng)試驗測試它的輸出壓能達到20KPa,大于人體注射所需要的5KPa標(biāo)準(zhǔn)。它還是目前國內(nèi)外已知微型泵中性能比(體積、重量和輸出壓)最好的一種。在生物醫(yī)療器械、微流體推注等領(lǐng)域內(nèi)有著很廣泛的應(yīng)用前景。微型硅針在注射研究方面也很有可取之處,它主要是解決了傳統(tǒng)注射時給人帶來的痛苦;另外相對于傳統(tǒng)注射針頭來說,微針的應(yīng)用還是無創(chuàng)的注射方式,不僅解決了注射之苦還減少了人體因注射創(chuàng)口帶來的疾病感染的機會。2.3受地址檢測無線接收模塊也是整個系統(tǒng)的關(guān)鍵,有了無線接收模塊胰島素泵就能接收血糖檢測儀發(fā)送的血糖值信號,這樣整個系統(tǒng)就能實現(xiàn)實時改變注射用量的功能了。無線模塊我們選擇了Nordic公司的單片無線收發(fā)器nRF905,它能選擇在433/868/915MHz3個頻段工作,滿足人體安全使用頻率的要求。在接收數(shù)據(jù)包的時候,接收器會對載波和接受地址進行檢測。當(dāng)載波和接受地址都正確的時候,接收器才會接收來自發(fā)射器的數(shù)據(jù)。這個功能能使胰島素泵工作時不會受到其他信號的干擾,不會接收來自系統(tǒng)內(nèi)部無線信號以外的數(shù)據(jù),增強了該胰島素泵工作時的安全性。當(dāng)無線模塊接收到了無線信號之后,無線模塊通過SPI協(xié)議將接收到的信號傳輸給微處理器。微處理器通過后臺計算得到當(dāng)前應(yīng)該注射胰島素的量,并產(chǎn)生相應(yīng)的PWM來控制驅(qū)泵電路。這樣就實現(xiàn)了對注射量的實時控制。目前我們已經(jīng)實現(xiàn)了和具有無線發(fā)射功能的血糖檢測儀之間的通訊,利用nRF905收發(fā)器,該胰島素泵接收到了佩戴式血糖檢測儀發(fā)送出來的信號。并能根據(jù)這個信號改變我們的注射量或停止注射泵的工作。試驗證實這個控制方案具有很高的可靠性,能夠達到安全控制的目的。閉環(huán)控制是當(dāng)前國內(nèi)外胰島素泵研制的一個方向,實現(xiàn)了閉環(huán)控制的胰島素泵被稱之為閉環(huán)胰島素泵。閉環(huán)胰島素泵的使用將更加方便,它的適用范圍也將更加廣泛,對使用者的知識要求也不如傳統(tǒng)泵的苛刻,使用者只需要控制泵的開關(guān)就可以了。該胰島素泵就是這樣的一種泵、并且它的制造成本也遠低于從國外引進胰島素泵的成本,它具有很強的推廣性。2.4usb控制器按鍵和液晶顯示器是系統(tǒng)中人機交互的窗口。按鍵采用薄膜按鍵,它具有美觀、使用方便的特點,是小型設(shè)備上普遍采用的一種按鍵。本系統(tǒng)中共提供了4個按鍵,分別能實現(xiàn)“上翻、下翻、取消、確定”四種功能。在胰島素泵工作時間,長按取消鍵5秒能跳出當(dāng)前的注射狀態(tài),回到主目錄菜單下。LCD顯示器的視域范圍為60.5×18.0mm,顯示類型為黃底黑字,驅(qū)動方式為1/32duty。它具有專用指令集,能完成文本顯示和圖形顯示的功能設(shè)置。3血糖檢測結(jié)果動物活體試驗是在北京海軍總醫(yī)院的幫助下進行的。試驗方案如下:實驗對象:成年家兔,體長50～75cm,體重約為2000g,實驗前停止喂食。如圖6所示:實驗儀器與試劑:血糖儀、胰島素泵、靜脈注射針頭、衛(wèi)生棉簽、醫(yī)用酒精、剪刀、剃須刀片、高濃度葡萄糖試劑(500g:1000mL);實驗步驟:(1)觀察健康家兔自身調(diào)節(jié)血糖濃度的能力,用快速血糖儀檢查健康家兔正常血糖濃度值;(2)觀察結(jié)果:健康家兔正常血糖濃度為6.1mmol/L;(3)用葡萄糖注射液對家兔進行靜脈注射,并觀察注射之后的血糖濃度;(4)在對家兔進行靜脈葡萄糖注射之后,家兔的血糖濃度值上升至24.4mmol/L;(5)對注射之后的家兔進行血糖濃度跟蹤;(6)觀察結(jié)果:家兔憑借自身的胰島素分泌能力,在55分鐘之后其血糖濃度值降低到6.3mmol/L;(7)家兔去毛,裸露皮膚;(8)使用血糖儀檢查實驗對象血糖濃度,記錄正常狀況下實驗對象血糖濃度,連續(xù)監(jiān)測20分鐘;(9)向?qū)嶒瀸ο笞⑸涓邼舛绕咸烟?紊亂血糖濃度,顯著變化血糖值;(10)使用血糖儀對注射了高濃度葡萄糖的試驗對象進行血糖濃度檢查,并進行記錄;(11)血糖儀將注射高濃度葡萄糖前后的實驗對象的血糖濃度值進行對比;(12)當(dāng)血糖儀判斷出實驗對象的血糖值超過正常值時,通過無線通訊方式將血糖數(shù)據(jù)傳遞到胰島素泵;(13)胰島素泵接收到血糖濃度超標(biāo)的無線信號以后,根據(jù)后臺處理程序計算出所需胰島素注射量;(14)胰島素泵按照程序指導(dǎo)給實驗對象注射胰島素;(15)血糖儀持續(xù)監(jiān)測實驗對象的血糖濃度,不斷的與正常值進行比較、判斷;(16)血糖儀檢測到試驗對象的血糖濃度恢復(fù)到正常,發(fā)出無線信號,終止胰島素泵的注射。實驗完畢;(17)本試驗重復(fù)進行3次。實驗結(jié)論:從圖7中可以看出,當(dāng)家兔在沒有胰島素泵的干預(yù)下恢復(fù)血糖濃度到正常范圍所需的時間比較長,大約是需要55分鐘,但是使用胰島素泵注射胰島素的實驗中,家兔恢復(fù)到正常血糖濃度的時間明顯減少,大約在15分鐘。從時間上來看,使用胰島素泵幫助家兔很快的恢復(fù)血糖濃度的正常,胰島素泵的使用起到了顯著的效果。圖8和圖9是表示血糖儀檢測的血糖濃度與胰島素泵的調(diào)節(jié)注射之間的關(guān)系。胰島素泵中帶有仿生學(xué)的控制程序,模擬人體胰腺的胰島素分泌。胰島素泵中本身沒有針對家兔的仿生注射程序,現(xiàn)在只是利用現(xiàn)有的人體注射程序修改體重計算作為家兔的注射量。從圖中可以看到,當(dāng)血糖儀檢測的血糖濃度降低以后,相應(yīng)的胰島素注射量已經(jīng)跟隨降低。當(dāng)在血糖儀檢測到血糖恢復(fù)到正常范圍后,胰島素泵通過收到的信息判斷出停止注射胰島素。并且在家兔的血糖濃度恢復(fù)到正常以后,胰島素泵收到血糖儀檢測到血糖濃度正常的信號也停止了胰島素的注射。本實驗從通過血糖儀檢測出低血糖,發(fā)出無線信號中止胰島素泵的注射的方式來證明了胰島素泵的閉環(huán)控制在動物活體上的實驗是