藥理學(xué)課件：藥物體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)

第二章藥物體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)內(nèi)容提要藥物的跨膜轉(zhuǎn)運

被動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運藥物的體內(nèi)過程

吸收分布代謝排泄藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)

半衰期清除率表觀分布容積穩(wěn)態(tài)血藥濃度DrugTransport藥物的跨膜轉(zhuǎn)運生物膜（細胞外質(zhì)膜，細胞器膜）脂溶性藥物容易通過生物膜水溶性藥物不易通過生物膜被動轉(zhuǎn)運：簡單擴散，濾過，易化擴散主動轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運：胞飲，胞吐跨膜轉(zhuǎn)運的分類特點：膜兩側(cè)存在濃度差，只有濃度差存在轉(zhuǎn)運就會發(fā)生，直到膜兩側(cè)的濃度差消失，達到平衡狀態(tài)。不消耗能量，不依賴于額外的ATP供能，依靠濃度差就可以完成。

藥物依賴于膜兩側(cè)的濃度差，從高濃度的一側(cè)向低濃度的一側(cè)進行轉(zhuǎn)運，通過脂質(zhì)或孔道的擴散性轉(zhuǎn)運，又稱下山轉(zhuǎn)運。（大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運方式）被動轉(zhuǎn)運簡單擴散(Simplediffusion)脂溶性藥物可溶于脂質(zhì)而通過細胞膜的過程特點：

無飽和性，也沒有數(shù)量上的限制無競爭性抑制現(xiàn)象轉(zhuǎn)運速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運速度與藥物脂/水分配系數(shù)有關(guān)水溶性小分子藥物通過細胞膜的膜孔，借助流體靜壓或滲透壓進行轉(zhuǎn)運。濾過（Filtration）腸黏膜上皮細胞及其它大多數(shù)細胞膜孔道40~80nm，僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過。易化擴散(Facilitateddiffusion）特點：順濃度梯度，不耗能需特異性載體載體可以飽和，當載體被占領(lǐng)后，可以出現(xiàn)競爭性抑制。借助于細胞膜內(nèi)特殊的載體的一種轉(zhuǎn)運方式（葡萄糖進入紅細胞需要葡萄糖通透酶）影響藥物通過細胞膜的因素細胞膜通透量=（C1－C2）×面積×通透系數(shù)/厚度藥物脂溶性分子量解離度:弱酸性或弱堿性藥物的離子化程度（pKa）酸性藥

(Acidicdrug):HA

H++A

堿性藥

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)離子障（iontrapping）

非解離型極性低，親脂，可通過膜；解離型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+Ka=

[H+][A

][HA]pKa=pH-log

[A

][HA][A

][HA]10pH-pKa

=酸性藥：堿性藥：弱酸性和弱堿性藥物的pKa弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時溶液的pH[BH+

][B]10pKa-pH=

A

+H+

HAHA

H++A

[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102

105色甘酸鈉：pKa=2，弱酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102總量100001總量101弱酸性藥物的解離隨著pH的升高而增加，弱堿性藥物的解離隨著pH的升高而減少。主動轉(zhuǎn)運(Activetransport)

不依賴濃度梯度消耗能量選擇性飽和性競爭性藥物借助于特殊的載體并需消耗能量(ATP)的跨膜運動。特點：簡單擴散濾過主動轉(zhuǎn)運易化擴散膜動轉(zhuǎn)運大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運伴有膜的運動。胞飲：液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)。胞吐：腺體的分泌或神經(jīng)遞質(zhì)。藥物的體內(nèi)過程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion藥物的體內(nèi)過程吸收Absorption分布Distribution生物轉(zhuǎn)化/代謝Transformation/Metabolism排泄ExcretionA+D+E=藥物轉(zhuǎn)運M=藥物消除服用藥物循環(huán)系統(tǒng)藥物的分布藥物的排泄藥物在作用靶點的濃度藥理學(xué)效應(yīng)臨床反應(yīng)不良反應(yīng)治療作用藥物代謝動力學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物的吸收藥物的代謝吸收指藥物從用藥部位向血液循環(huán)中轉(zhuǎn)運的過程。通常認為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預(yù)期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對藥物作用有決定性的影響。影響吸收的主要因素藥物方面理化性質(zhì)：脂溶性分子量劑型：片劑、膠囊、注射劑和貼劑機體方面：血流量吸收部位的面積（口服→小腸）吸收部位的接觸時間消化道內(nèi)吸收消化道外吸收口腔吸收（舌下給藥：硝酸甘油）從胃、小腸、直腸吸收從注射部位吸收（靜脈注射和靜脈滴注，肌肉注射，皮下注射）從皮膚黏膜吸收從鼻黏膜、支氣管或肺泡吸收常見的給藥方式靜脈內(nèi)給藥無吸收過程不同給藥過程的吸收其它給藥途徑按吸收速度排序：吸入→舌下→直腸→肌注→皮下→口服→皮膚首關(guān)效應(yīng)（first-passeffect）首關(guān)效應(yīng)是指某些藥物在通過腸粘膜和肝臟時，因經(jīng)過滅活代謝而進入體循環(huán)的藥量減少現(xiàn)象。硝酸甘油的首關(guān)消除可滅活90％，口服療效差，如果硝酸甘油改為舌下含服，通過舌下的毛細血管直接進入血液，避免被破壞。生物利用度（F）

經(jīng)任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后到達全身血循環(huán)內(nèi)藥物的比率。F＝吸收入血循環(huán)的藥量(A)／給藥量(D)×100%影響生物利用度的因素：不同的給藥方式，不同的生產(chǎn)工藝，甚至不同批號，不同個體狀況。同一受試人群口服0.5mg地高辛（digoxin）A制藥公司產(chǎn)品B制藥公司生產(chǎn)的兩批產(chǎn)品分布

分布是指藥物從用血液向組織、細胞間液或細胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運的過程。大部分藥物的分布過程屬于被動轉(zhuǎn)運，少數(shù)為主動轉(zhuǎn)運。與血漿蛋白結(jié)合的藥物稱結(jié)合型藥物（bounddrug）；未與血漿蛋白結(jié)合的藥物稱游離型藥物（freedrug）。

藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度常以結(jié)合藥物的濃度與總濃度比值表示，稱為血漿蛋白結(jié)合率。藥物與血漿蛋白結(jié)合藥物結(jié)合型藥物百分比

乙琥胺0

阿莫西林18

地高辛25

嗎啡35

茶堿65

甲氧芐啶70

氨苯蝶啶81

苯妥英91

氯貝丁酯96

呋塞米（速尿）98

地西泮（安定）98

華法林

99常見藥物的血漿蛋白結(jié)合率藥物與血漿蛋白借助范德華力、氫鍵或離子鍵。藥物與血漿蛋白的結(jié)合是可逆的，結(jié)合與解離處于動態(tài)平衡。結(jié)合型藥物限制了跨膜轉(zhuǎn)運，結(jié)合型藥物常失去藥理活性。只有游離型藥物具有藥理活性。血漿蛋白的數(shù)量是有限的，藥物與血漿蛋白的結(jié)合也是有一定限度的。同時服用結(jié)合率高的兩種藥物，就會產(chǎn)生競爭性抑制（保泰松和雙香豆素）

藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)血-腦之間一種選擇性阻止各種物質(zhì)由血入腦的屏障，外源性藥物不易通過。某些大分子、水溶性或解離型藥物難于進入腦組織；而乙醚、硫噴妥等脂溶性很高的藥物，則能迅速向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運。胎盤將母體與胎兒血液分開，也起屏障作用,大多數(shù)藥物均能進入胎兒。其通透性與一般生物膜無明顯的差別。藥物通過胎盤的轉(zhuǎn)運方式主要是簡單擴散。妊娠期間禁用可通過此屏障引起胎兒不良反應(yīng)的藥物。胎盤屏障（Placentalbarrier）代謝（生物轉(zhuǎn)化)代謝是指藥物在機體影響下發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，代謝部位主要在肝臟，藥物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化后的結(jié)果：①失活—成為無藥理活性；（大多數(shù)情況）②活化—無藥理活性成為有藥理活性或產(chǎn)生有毒物質(zhì)（非那西丁→對乙酰氨基酚）Ⅰ相反應(yīng)氧化、還原、水解：是向底物分子引入極性基團如OH、COOH、NH2、SH。

(1)提高分子的極性，即水溶性

(2)為第二步代謝做準備Ⅱ相反應(yīng)結(jié)合：將在第一步代謝中引入的底物分子極性基團，分別與葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸結(jié)合，形成水溶性更大的復(fù)合物，隨尿、膽汁排出。生物轉(zhuǎn)化的步驟生物轉(zhuǎn)化酶的分類1.專一性酶：膽堿酯酶、兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）、單胺氧化酶（MAO）等2.非專一性酶：細胞色素P-450（CytochromeP-450）簡稱“肝藥酶”，通常肝藥酶位于線粒體、細胞核胞膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。影響體內(nèi)代謝酶活性的因素特點：活性有限，個體差異大遺傳因素年齡疾病生活環(huán)境藥物對肝藥酶的影響①酶誘導(dǎo)劑某些化學(xué)物質(zhì)能提高肝藥酶活性，增加自身或其他藥物的代謝速率。包括苯巴比妥和其他巴比妥類藥物等。作用：使藥效減弱。②酶抑制劑能抑制肝藥酶活性，減慢其他藥物的代謝速率。包括氯霉素、異煙肼和保泰松等。作用：使藥效增強。排泄途徑：腎臟(主要)消化道肺皮膚唾液乳汁等排泄（Excretion)

藥物原形和代謝物通過排泄器官或分泌器官排出體外的過程。(一)腎小球濾過腎小球濾過膜呈篩狀，篩孔較大，除了與血漿蛋白結(jié)合的藥物外，游離藥物及藥物的代謝物均通過腎小球濾過進入腎小管。影響腎小球藥物濾過的主要因素是腎小球濾過率與藥物血漿蛋白結(jié)合程度。排泄（Excretion)(二)腎小管分泌腎小管分泌主要在近曲小管進行，是主動轉(zhuǎn)運過程，需要載體參與。轉(zhuǎn)運載體包括有機酸轉(zhuǎn)運載體和有機堿轉(zhuǎn)運載體，分別分泌有機酸類藥物和有機堿類藥物，如果分泌機制相同的兩種藥物合用，可發(fā)生競爭性抑制（丙磺舒和青霉素）。排泄（Excretion)

(三)腎小管的重吸收腎小管是脂類屏障，重吸收主要是簡單擴散脂溶性大的藥物易被再吸收，排泄緩慢尿液pH影響藥物重吸收。堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化，酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化，阻止藥物重吸收（苯巴比妥中毒）。排泄（Excretion)腎排泄是腎小球濾過、腎小管重吸收及腎小管分泌的總和

有些藥物經(jīng)肝臟代謝后自膽汁排泄而后進入十二指腸，在經(jīng)糞便排出體外。因此，經(jīng)由膽汁排泄的藥物可以用于治療肝膽系統(tǒng)的疾病。由膽汁排泄到十二指腸的部分藥物可在腸道（水解）被再吸收，形成肝腸循環(huán)。藥物作用明顯延長，稱為“肝腸循環(huán)”，如：洋地黃、地高辛和地西泮。膽汁排泄乳腺（母乳）：呈酸性：堿性藥物濃度較高肺臟：吸入藥物的主要消除途徑。腺體唾液腺、汗腺、淚腺，用于藥物濃度檢測。其他排泄途徑的特點藥動學(xué)基本參數(shù)和概念藥物濃度-時間曲線

用藥后，藥物的血漿濃度隨著時間的變化而變化，對于這種變化以濃度（或濃度的對數(shù)）為縱坐標，以時間為橫坐標作圖，簡稱“藥時曲線”。時間血藥濃度峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達平衡曲線下面積（AUC）藥時曲線與坐標軸圍成的區(qū)域，反映藥物體內(nèi)總量達峰時間（Tmax）給藥后達峰濃度的時間,多為1-3小時藥物轉(zhuǎn)運的速率過程被動轉(zhuǎn)運過程大多數(shù)藥物的吸收、分布和消除都是以被動擴散的方式轉(zhuǎn)運，任一時刻體內(nèi)藥物的消除速率與體內(nèi)當時的藥物的濃度成正比，符合一級動力學(xué)過程。藥物在體內(nèi)單位時間內(nèi)消除的藥物百分率不變，稱為定比轉(zhuǎn)運。一級動力學(xué)消除時量曲線一級消除動力學(xué)特點：單位時間內(nèi)消除的藥量與血中藥物濃度成正比，消除的量不恒定；有恒定的t1/2，即消除比率不變；縱坐標取對數(shù)時，時量曲線呈直線；按一級動力學(xué)消除的藥物，體內(nèi)轉(zhuǎn)運能力非常大，即大于藥物濃度。藥物轉(zhuǎn)運的速率過程主動轉(zhuǎn)運過程由于主動轉(zhuǎn)運過程涉及酶和載體，一般用米式（Michaelis-Menten)方程來描述

米氏方程的兩種特殊情況當Km》C時，即血藥濃度很低時，簡化為：當Km《C時，米氏方程簡化為：此時，藥物消除與濃度無關(guān)，以Vmax進行，即為零級動力學(xué)過程進行，稱為定量轉(zhuǎn)運。特點：單位時間內(nèi)消除的藥量恒定，與血藥濃度無關(guān)，為定量轉(zhuǎn)運，以最大消除量進行消除；t1/2不恒定，可以隨著給藥量而改變；消除曲線是直線，當縱坐標取對數(shù)濃度時則變?yōu)榍€。零級動力學(xué)消除能力有限，藥物濃度超過了消除能力，屬主動轉(zhuǎn)運。零級動力學(xué)半衰期（Half-Life）

血漿藥物濃度或體內(nèi)藥物總量減少一半所需時間，反映藥物消除過程。6.25%12.5%3.125%零級消除動力學(xué):t1/2=0.5

C0/k一級消除動力學(xué):t1/2=0.693/kt1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-k/2.303時間（h）時間（h）血漿藥物濃度血漿藥物濃度單位時間消除藥量與濃度成正比半衰期不隨濃度而變單位時間消除藥量不變半衰期隨濃度而變

房室模型一室模型：用藥后藥物進入血循環(huán)并迅即分布到全身體液和各組織器官中，而迅速達到動態(tài)平衡，則稱此系統(tǒng)為一室模型。二室模型：是表示藥物在體內(nèi)組織器官中的分布速率不同，藥物首先進入血流量較大的器官（中央室），然后較緩慢地進入其他器官（周邊室）。

房室模型定義：表示按所知血藥濃度均勻分布全部藥量所需的容積。Vd=A/C其中，A表示體內(nèi)總藥量，C表示血漿與組織間達到平衡時的血漿藥物濃度，Vd并不真正反映任何一種體液的容積或一個生理空間，但是可以反映藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度。表觀分布容積(Vd)

對于人體來說，如果Vd=4L，約等于正常人的血漿容積，說明藥物全部集中在血漿中，不向組織臟器分布；若Vd=14L，與正常人的細胞外液相近，說明藥物能通過毛細血管，但不能通過細胞膜，僅在細胞外液分布；若Vd=41L，說明藥物能通過細胞膜而分布在正常人的總體液中，但不被結(jié)合。如果Vd值遠遠大于生理性總?cè)莘e，藥物可能能被細胞選擇性結(jié)合。表觀分布容積(Vd)推測藥物在體內(nèi)的分布范圍Digoxin：0.5mg0.78ng/ml

Vd=645L說明地高辛主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血漿的30倍）和脂肪組織Vd的臨床應(yīng)用意義

單位時間內(nèi)從體內(nèi)清除Vd的部分，即單