毒理學基礎緒論

第一章緒論

GUANGXIMEDICALUNIVERSITYSCHOOLOFPUBLICHEALTH1編輯ppt目錄第一節(jié)概述第二節(jié)毒理學與其他醫(yī)藥學分支學科的關系第三節(jié)毒理學根本概念第四節(jié)毒理學的過去、現(xiàn)在和未來2編輯ppt第一節(jié)概述

毒理學〔toxicology〕是研究外源性因素(化學、物理、生物因素)對生物體和環(huán)境生態(tài)系統(tǒng)的損害效應、作用機制以及防治措施的綜合性學科，其具有涉及多個學科，多元與集成、根底與應用、學術研究與管理效勞并重的特點。毒理學的根本任務是發(fā)現(xiàn)毒性,研究機制,科學管理，以到達預防的目的。3編輯ppt一、毒理學研究領域〔一〕描述毒理學描述毒理學是利用毒理學根本原理和方法，探討外源化學物對生物體損害作用，且描述和鑒定其毒性。其主要任務是毒性鑒定，發(fā)現(xiàn)和描述毒性，它通過觀察和識別外源化學物對人體和環(huán)境的影響，包括用動物實驗預測外源化學物的潛在危害和對接觸人群的直接觀察，為外源化學物的平安性評價和管理提供科學依據。4編輯ppt〔二〕機制毒理學機制毒理學是在描述毒理學的根底上，采用細胞或分子生物學、生物化學、生理學、病理學、藥理學、毒理基因組學〔基因組學、轉錄組學、蛋白組學、代謝組學、生物信息學〕等方法或技術平臺，從生物體整體、器官、細胞、亞細胞和分子水平揭示外源性因素損害生物體的作用機制。5編輯ppt機制毒理學的主要應用：1.研制解毒劑2.驗證在人類、實驗動物都發(fā)現(xiàn)的毒效應3.排除發(fā)生在實驗動物而與人類可能無關的毒效應4.研發(fā)、生產較為平安的藥物，指導臨床合理治療疾病5.老藥新用治療中毒6.促進根底學科研究的開展6編輯ppt〔三〕管理毒理學管理毒理學是將毒理學的原理、技術和研究結果應用于化學物質的管理，以期到達保障人類健康和保護生態(tài)環(huán)境免遭破壞的目的。描述或機制毒理學工作者的任務主要是給管理毒理學工作者提供有關化學品的毒理學資料和危險度評定，管理毒理學工作者那么以此為依據，結合其它有關因素和實際情況，制訂有關管理毒理學的法規(guī)，對化學品進行衛(wèi)生管理。

7編輯ppt例：1956年，美國FDA對沙利度胺是否可以進入市場進行了冗長、繁瑣的準入調查。FDA官員認為，沙利度胺動物實驗獲得的藥理活性與人體實驗結果差異太大，動物實驗的毒理學數(shù)據不可靠，因此不同意沙利度胺進入美國市場。美國官方應用管理毒理學成功地防止“沙利度胺〞事件殃及美國。8編輯ppt二、研究方法毒理學研究方法包括實驗研究和人群調查?！惨弧硨嶒炑芯?.體內試驗又稱整體動物試驗，是以整體實驗動物為模型來觀察實驗動物接觸外源化學物后產生的毒效應，試驗的結果可外推至人。2.體外試驗利用游離器官、培養(yǎng)的細胞、細胞器進行毒理學研究，在外源化學物毒性篩選、毒作用機制和代謝轉化研究方面優(yōu)越性較大，可嚴格控制實驗條件，減少實驗動物的使用，實驗簡便和易于利用人體細胞等。9編輯ppt

例：體外染錳使原代培養(yǎng)海馬神經元存活率和線粒體膜電位下降，神經元凋亡率升高，提示錳的體外海馬神經元毒性明顯。但是，觀察不到PAS-Na對錳的體外海馬神經元毒性有干預作用，其原因可能與體內外作用環(huán)境不一有關。

10編輯ppt〔二〕人群調查1.流行病學調查采用流行病學方法調查環(huán)境、職業(yè)外源化學物或偶然發(fā)生的意外事故對人群的影響，對確定人體受損程度有十分重要的價值。其缺點是：①觀察外源化學、物理及生物因素暴露人群的毒性效應大多數(shù)為慢性毒性效應，尤其是人類致癌物質其致癌效應所需的時間較長；②暴露人群的觀察指標大多是非特異性的，需要足夠的樣本量與對照人群比較：③外源性因素復雜，種類繁多，多種因素可能有聯(lián)合作用，難以確定特定的毒性效應及其因果關系。11編輯ppt例：20世紀60年代，湖北省漢川、污陽、鄂城等產棉區(qū)發(fā)生一種原因不明、以皮膚燒熱、無汗和生殖系統(tǒng)受損為主要臨床表現(xiàn)的疾病，俗稱“燒熱病〞。結果發(fā)現(xiàn)，食用未經妥善處理的粗制棉子油或榨油后的棉餅粕可引起中毒，而吃精制棉油〔經加堿處理〕的人沒有患病。令人感興趣的是，病區(qū)嫁到外地的姑娘多能生育，外地嫁到病區(qū)的姑娘大多不能生育，說明棉子有抗男性生育成分。動物實驗顯示棉酚是主要有毒成分,在這根底上成功地研制出一種口服男用避孕藥。12編輯ppt2.受控的臨床研究又稱志愿者試驗，是在志愿者知情同意、不損害健康和不違背醫(yī)學倫理前提下進行的臨床研究。例：2007年，美國默克制藥公司組織數(shù)千來自美國、秘魯、巴西、多米尼加共和國、海地、牙買加、澳大利亞和南非等地志愿者參加的艾滋病疫苗臨床試驗，結果顯示該疫苗不能阻止艾滋病的傳播。受控的臨床研究可獲得動物實驗難以獲得的資料，使動物實驗結果外推到人的不確定性降低。13編輯ppt3.中毒的臨床觀察指在毒物、藥物中毒救治或新藥研發(fā)過程中出現(xiàn)中毒的臨床觀察。常見于偶然發(fā)生的事故，如誤服、自殺、毒性災害等，通過急性中毒事故的處理和治療，可直接觀察到中毒病癥、毒效應的可能靶器官。14編輯ppt第二節(jié)毒理學與其他醫(yī)藥學分支學科的關系

一、毒理學在臨床醫(yī)學中的應用1.作為臨床診斷的參考2.加深對毒物危害的認識3.提高臨床診療水平〔1〕化學中毒病因分析〔2〕化學中毒事故救治15編輯ppt二、毒理學在預防醫(yī)學中的應用〔一〕毒理學在環(huán)境衛(wèi)生領域的應用1.說明肺癌高發(fā)病因2.監(jiān)測和評價環(huán)境質量3.毒性評定和平安性評價4.制訂環(huán)境衛(wèi)生標準的重要手段〔二〕毒理學在職業(yè)衛(wèi)生領域的應用1.識別職業(yè)有害因素2.職業(yè)有害因素的評價、預測與控制16編輯ppt〔三〕毒理學在食品衛(wèi)生領域的應用利用食品毒理學實驗方法，研究食品中外源化學物的來源、性質、不良或有益作用及其機制，確定其平安限量和評價食品的平安性，確保人類健康。綜上，衛(wèi)生毒理學分支的研究對象、手段根本相同，只是危險度管理的暴露人群特征不同而已。17編輯ppt三、毒理學在法醫(yī)學、放射醫(yī)學、藥物學中的應用1.法醫(yī)毒理學是主要應用毒理學和有關學科的理論及其技術，研究與法律有關的自殺、他殺、意外或災害事故、藥物濫用、環(huán)境污染和醫(yī)源性藥物引起中毒的一門學科。2.放射毒理學是應用毒理學方法研究放射性核素對人體健康的影響及其機制的學科。主要通過核試驗及動物試驗來研究核污染的毒作用。3.藥物毒理學是研究藥物在一定條件下，可能對機體造成的損害作用及其機制的一門科學，是毒理學的一個分支學科，在新藥臨床前平安性評價、臨床試驗、及臨床合理用藥方面有廣泛的應用。

18編輯ppt第三節(jié)毒理學根本概念一、毒物、毒性及毒效應〔一〕毒物毒物〔poison〕指在一定條件下，較少的劑量可損傷機體的物質。常見的毒物分為：①工業(yè)毒物；②環(huán)境污染物；③食品中有毒成分；④日用品的有害成分；⑤農用化學物；⑥醫(yī)用藥物；⑦生物毒素〔toxin〕；⑧軍事毒物；⑨放射性核素。19編輯ppt〔二〕毒性毒性〔toxicity〕指化學物能夠損害機體的固有能力?；瘜W物的毒性取決于其化學結構，結構不同毒性不同。在同等劑量下，一種化學物對機體的損害能力越大，其毒性越高。化學物的毒性大小也是相對的?！踩扯拘拘瞭oxiceffect，又稱為毒作用〕指毒物或藥物使機體產生的有害生物學變化，如機體負荷增加、微小的生理和生化改變，亞臨床改變現(xiàn)、臨床中毒甚至死亡等效應。20編輯ppt化學物毒效應可按其作用特點、時間、部位和中毒表現(xiàn)分類。1.局部與全身毒效應2.速發(fā)性與遲發(fā)性效應3.可逆與不可逆效應4.過敏性反響5.特異體質反響21編輯ppt〔四〕非損害效應與損害效應1.非損害效應指機體發(fā)生的生物學變化在適應代償能力范圍內，對其他外界不良因素的易感性也不增高。2.損害效應指影響機體行為的生物化學改變、功能紊亂或病理性損害，或對外界環(huán)境應激反響的能力降低。損害效應是外源化學物毒性的具體表現(xiàn)，是毒理學的主要研究對象。22編輯ppt〔五〕毒效應譜毒效應譜〔spectrumoftoxiceffects〕指機體接觸外源化學物后，隨著劑量增加而出現(xiàn)的一系列生物學效應，包括：①機體對外源化學物的負荷增加；②意義不明的生理和生化改變；③亞臨床改變；④臨床中毒；⑤甚至死亡。23編輯ppt二、生物學標志生物學標志〔biomarker〕指對通過生物學屏障進入組織或體液的外源化學物或其生物學后果的檢測指標，可分為暴露生物學標志、效應生物學標志和易感性生物學標志。生物學標志包括暴露生物學標志、效應生物學標志、易感性生物學標志三種。24編輯ppt1.暴露生物學標志〔biomarkerofexposure〕指組織、體液或排泄物的外源化學物及其代謝產物，或與內源性物質反響的產物檢測值，作為內劑量〔吸收劑量〕、靶劑量或生物效應劑量的指標，提供與外源化學物暴露有關的信息。2.效應生物學標志〔biomarkerofeffect〕指反映機體生理、生化、行為或其它改變的指標，包括反映早期生物效應、結構和〔或〕功能改變標志、疾病等三類標志，提示與不同靶劑量外源化學物或其代謝物有關的健康有害效應信息。3.易感性生物學標志〔biomarkerofsusceptibility〕指反映個體對外源化學物的生物易感性指標，或反映機體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質產生反響能力的指標。25編輯ppt三、劑量和劑量-反響關系〔一〕劑量是決定外源化學物對機體損害作用的重要因素。指機體接觸化學物質的量或在試驗中給予機體受試物的量〔外劑量〕，也可指外源化學物被吸收入血的量〔內劑量〕或到達靶器官并與其相互作用的量〔靶劑量、生物有效劑量〕?！捕承c反響效應〔effect〕指機體接觸一定劑量外源化學物引起的生物學效應，又稱量化效應〔gradedeffect〕。該變化程度用計量單位表示，如某種有機磷農藥抑制血膽堿酯酶活性，可用酶活性單位的測定值表示。反響〔response〕指接觸一定劑量的外源化學物后，出現(xiàn)某種生物學效應及到達一定強度的個體在群體中所占的比例，通常以%或比值表示。26編輯ppt〔三〕劑量-量反響關系和劑量-質反響關系劑量-量反響關系〔gradeddose-responserelationship〕表示化學物劑量與個體發(fā)生的量化效應-強度關系。如紅細胞中碳氧血紅蛋白含量隨空氣CO濃度增加而升高。劑量-質反響關系〔quantaldose-responserelationship〕表示化學物劑量與某一群體中質化效應-發(fā)生率的關系。劑量-效應或反響有直線型、S-形、拋物線型、指數(shù)型、雙型、干擾型等6種類型曲線。27編輯ppt1.直線型效應或反響強度與劑量呈直線或正比例關系〔圖1-1〕。

圖1-1直線型

28編輯ppt2.S-形曲線低劑量的效應或反響強度隨著劑量增加而緩慢增高，較高劑量的效應或反響強度隨著劑量增加而快速增加，但繼續(xù)增加劑量時，效應或反響強度增高那么趨向緩慢，呈“S〞形曲線〔圖1-2、1-3〕。。

圖1-2對稱S形曲線圖1-3非對稱S形曲線

29編輯ppt3.干擾曲線毒物致死作用或對細胞生長抑制作用有時可干擾曲線，中途改變其形態(tài)甚至中斷〔圖1-4〕。

圖1-4受干擾的曲線

30編輯ppt〔四〕劑量-反響曲線的轉換為通過數(shù)學的方法更加準確地計算LD50等重要的毒理學參數(shù)，得出曲線的斜率，有必要將S形曲線轉換為直線。圖1-5S形曲線向直線的轉換31編輯ppt轉換而來的直線可以建立數(shù)學方程，計算出各劑量對應的反響率及曲線斜率。LD50、TD50、ED50等是引起50％反響率的一個點劑量，不能全面反映化學物質的毒性特征，而曲線斜率可反映這方面的情況。如A、B化學物的LD50一樣，其曲線斜率不同〔圖1-6〕。圖1-6兩種化學物毒性的比較A曲線斜率小，較大的劑量才引起較高的死亡率；B曲線斜率大，較小劑量的改變化可引起較高的死亡率。在較低劑量時，A物質的危險性較大；在較高劑量時，B物質的危險性較大。

32編輯ppt四、時間－反響關系毒物對機體的毒作用除劑量-反響關系外，還與毒物引起某種反響的時間有關，即時間反響關系。一般情況下，機體接觸毒物后快速出現(xiàn)毒作用，提示毒物被快速吸收、分布，產生直接作用；相反，那么說明吸收或分布緩慢，或產生毒作用前被代謝活化。33編輯ppt五、選擇性毒性選擇毒性〔selectivetoxicity〕指一種化學物僅對某種生物或組織器官有損害效應，而對其它生物或組織器官無害?；瘜W物對機體有選擇性毒性的原因：1.物種和細胞學的形態(tài)學差異2.不同組織器官對化學物或其代謝物親和力和蓄積能力的差異3.化學物在體內生物轉化過程的差異4.不同組織器官對化學物引起損害的修復能力差異34編輯ppt六、毒性參數(shù)和平安限值〔一〕毒性參數(shù)毒性參數(shù)包括上限參數(shù)〔急性毒性試驗中以死亡為終點的各項參數(shù)〕和下限參數(shù)〔急性、短期、亞慢性和慢性毒性試驗獲得的觀察到有害作用最低水平、最大無有害作用劑量〕。1.致死劑量〔1〕絕對致死劑量或濃度〔LD100或LC100〕指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。

35編輯ppt〔2〕半數(shù)致死劑量或濃度〔LD50或LC50〕指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡劑量或濃度。LD50是評價化學物質急性毒性大小的最重要參數(shù)，也是對不同化學物質進行急性毒性分級標準的根底。LD50數(shù)值越小，說明外源化合物毒性越強；LD50數(shù)值越大，那么毒性越低。〔3〕最小致死劑量〔MLD，LD01或MLC，LC01〕指在一組受試實驗動物中，引起個別動物死亡的最小劑量或濃度?！?〕最大非致死劑量或濃度〔MTD或LD0〕指在一組受試實驗動物中，不引起動物死亡的最大劑量或濃度。36編輯ppt2.觀察到有害作用的最低水平〔LOAEL〕指在規(guī)定