腓骨肌萎縮癥診治進(jìn)展

腓骨肌萎縮癥診治進(jìn)展腓骨肌萎縮癥（CMT）是最常見(jiàn)的遺傳性神經(jīng)肌肉病，隨著分子診療技術(shù)的發(fā)展，對(duì)CMT遺傳學(xué)研究不停增多，然而現(xiàn)在對(duì)其臨床診療，特別是基因?qū)W診療方面仍然存在諸多問(wèn)題，且針對(duì)該病尚無(wú)有效治療辦法。為此，近期CurrentOpinioninNeurology雜志發(fā)表了一篇綜述，對(duì)CMT診治進(jìn)展進(jìn)行了回想，全文編譯以下：介紹遺傳性周邊神經(jīng)?。↖PN）是一組以周邊神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)長(zhǎng)度依賴性進(jìn)行性變性為特性的疾病。IPN的臨床和遺傳學(xué)異質(zhì)性很廣泛，患病率約為1/2500，是最常見(jiàn)的一組遺傳性神經(jīng)肌肉病。最常見(jiàn)的IPN亞群為遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)性周邊神經(jīng)?。℉MSN）或者腓骨肌萎縮癥（CMT），后者是19世紀(jì)神經(jīng)病學(xué)家給出的最初描述，沿用至今。CMT很靠近其它兩類較為少見(jiàn)的IPN疾病類型，即以選擇性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累（遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，HMN）或感覺(jué)性自主神經(jīng)受累（遺傳性感覺(jué)性和自主神經(jīng)病，HSAN）。HMN和HSAN會(huì)在別處再討論。CMT普通會(huì)在20歲前發(fā)病，癥狀普通從足部起始，由遠(yuǎn)端向近端進(jìn)展?；颊唧w現(xiàn)為雙下肢遠(yuǎn)端的力弱以及肌肉萎縮，造成步態(tài)障礙。后期也會(huì)出現(xiàn)雙上肢遠(yuǎn)端受累，但體現(xiàn)不是那么明顯?；颊邥?huì)出現(xiàn)骨骼發(fā)育異常，例如高足弓，錘狀腳趾，脊柱側(cè)突。另外，伴有遠(yuǎn)端的感覺(jué)喪失，普通陽(yáng)性的感覺(jué)癥狀較為少見(jiàn)。深反射普通削弱或消失。大部分患者疾病進(jìn)展緩慢，造成輕中度損害，不影響預(yù)期壽命。繼Harding和Thomas等進(jìn)行首項(xiàng)研究之后，神經(jīng)傳導(dǎo)方面的研究成為HMSN分類的重要辦法。正中神經(jīng)檢查的一種核心性指標(biāo)是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）。NCV減慢的病理基礎(chǔ)是出現(xiàn)明顯的施旺細(xì)胞病變，造成脫髓鞘。相反地，當(dāng)疾病造成軸索變性時(shí)，NCV體現(xiàn)為正常。按照慣例規(guī)定，脫髓鞘型周邊神經(jīng)?。–MT1）定義為正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度49m/s)。軸索型（CMT2）特性為神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常或者輕度下降，普通>38m/s。CMT2只占全部IPN的25%-30%。另外，也有文獻(xiàn)描述CMT存在一種中間型電生理特性：在某些患者中，NCV為25-45m/s，橫跨CMT1和CMT2兩種類型的特點(diǎn)。類似地，在某一種家族中，有些患者可能體現(xiàn)為CMT1樣電生理的特點(diǎn)，而其它患者體現(xiàn)為CMT2的特點(diǎn)。有某些基因?qū)@些亞型的診療含有特異性，支持“中間型HMSN”可作為一種單獨(dú)有用的臨床分類，即使沒(méi)有對(duì)應(yīng)的精確的病理學(xué)方面解釋。CMT患者普通會(huì)伴有陽(yáng)性家族史，但如果沒(méi)有家族史也不能否認(rèn)是由于基因所致。在非近親結(jié)婚的家族中，該病的遺傳方式普通為常染色體顯性遺傳或者X連鎖遺傳。也會(huì)經(jīng)常出現(xiàn)新發(fā)的基因突變。常染色體隱性遺傳方式的患者會(huì)在小朋友早期起病，病情發(fā)展更加嚴(yán)重，并出現(xiàn)明顯的運(yùn)動(dòng)發(fā)育延遲的癥狀，喪失行走能力，且表型更加復(fù)雜。在歐洲，常染色體隱性遺傳性CMT局限性10%，而在近親結(jié)婚率很高的人群中，這一比例高于40%。極少數(shù)CMT2患者存在線粒體編碼基因的突變。該病起病癥狀和嚴(yán)重程度方面存在相稱大的變異性，有的為嚴(yán)重的先天性形式；有的為40歲左右起病的輕微型。有某些CMT的亞型含有獨(dú)特的臨床特性，能夠指導(dǎo)分子診療，例如聲帶麻痹，顱神經(jīng)受累，上肢癥狀為主，錐體束征或者視神經(jīng)萎縮等。由于CMT及其廣泛的臨床和基因?qū)W異質(zhì)性，IPN/CMT的分類因日益增加的復(fù)雜性變得含糊不清。從歷史的角度來(lái)看，基于臨床特性可將IPN劃分為不同的亞型。盡管早期也嘗試根據(jù)特異性臨床特性將IPN的遺傳學(xué)也進(jìn)行分類，但現(xiàn)在認(rèn)識(shí)到現(xiàn)在的統(tǒng)一的分類方式不能通過(guò)簡(jiǎn)樸的形式將全部有關(guān)的臨床和遺傳學(xué)因素結(jié)合起來(lái)。后基因組時(shí)代遺傳學(xué)和臨床變異性不停增加IPN的首個(gè)遺傳性病因是1991年發(fā)現(xiàn)的造成CMT1A型的17號(hào)染色體p11.2–12串聯(lián)突變，CMT1A是最常見(jiàn)的亞型。對(duì)于整個(gè)IPN一組疾病，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了70多個(gè)致病基因，針對(duì)CMT的致病基因有40多個(gè)。特別是，近5年出現(xiàn)了大量采用新一代高通量測(cè)序技術(shù)（NGS）發(fā)現(xiàn)新的致病基因的研究。已有許多研究實(shí)驗(yàn)室能夠進(jìn)行這些技術(shù)的檢測(cè)。因此，我們重點(diǎn)提出近來(lái)發(fā)現(xiàn)的某些CMT基因。SET結(jié)合因子1（SBF1）突變會(huì)造成常染色體隱性脫髓鞘性CMT4B3型，這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步擴(kuò)展了CMT有關(guān)的肌微管素基因家族，后者涉及SET結(jié)合因子2（SBF2）以及肌微管素有關(guān)蛋白2（MTMR2）。一項(xiàng)研究在單一中國(guó)人群家族中發(fā)現(xiàn)DHTKD1基因可造成常染色體顯性遺傳性CMT2Q型。該基因重要編碼脫氫酶E1以及酮基轉(zhuǎn)移酶構(gòu)造域包含因子1，這兩者重要參加氨基酸降解途徑以及線粒體能量產(chǎn)生。TRK融合基因TFG基因突變?cè)斐山藶橹餍虲MT，這是一種常染色體顯性遺傳軸突性神經(jīng)病，重要體現(xiàn)運(yùn)動(dòng)性周邊神經(jīng)病，伴有不同程度的感覺(jué)受累癥狀。需要注意的是，該病含有某些臨床特性（明顯的束顫）以及病理學(xué)特性如出現(xiàn)TDP-43包涵體等與肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）很類似。TRK融合基因位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)出口位點(diǎn)，并且對(duì)囊泡蛋白分泌功效很重要。故意思的是，位于同一基因的隱性突變會(huì)造成嚴(yán)重的痙攣型截癱（痙攣型截癱57型，SPG57）。在晚發(fā)型軸索型CMT以及感覺(jué)為主型軸索型CMT患者家眷中發(fā)現(xiàn)的甲硫氨?；?tRNA合成酶（MARS）以及組氨酰基-tRNA合成酶進(jìn)一步擴(kuò)展了氨?；鵷RNA合成酶基因譜系。故意思的是，甲硫氨?；?tRNA合成酶隱性突變也會(huì)造成痙攣型截癱（痙攣型截癱70型，SPG70）。研究發(fā)現(xiàn)H1NT1基因突變?yōu)槌Ｈ旧w隱性運(yùn)動(dòng)為主軸索型周邊神經(jīng)病伴肌強(qiáng)直的一種常見(jiàn)致病基因。該基因?qū)?yīng)的蛋白為組氨酸三核苷酸結(jié)合蛋白1，這是一種廣泛存在的嘌呤磷酸化合成酶，但現(xiàn)在在PNS中的功效還不清晰。在一例早發(fā)型軸索型CMT患者中發(fā)現(xiàn)了TRIM2復(fù)合雜合子突變。研究在X連鎖Cowchock綜合征患者中發(fā)現(xiàn)了AIFM1基因突變，該基因編碼凋亡誘導(dǎo)因子。該病是CMT的一種變異型，重要體現(xiàn)為軸索型周邊神經(jīng)病，精神發(fā)育緩慢以及耳聾（CMTX4）。另一種X連鎖CMT類型（CMTX6）與丙酮酸脫氫酶激酶同工酶3突變有關(guān)。鳥(niǎo)嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白亞單位β4（GNB4）基因突變是常染色體顯性遺傳中間型CMT的致病基因。GNB4在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。另外，與已知基因有關(guān)的表型也進(jìn)一步擴(kuò)展了。PLEKHG5基因既往被認(rèn)為與常染色體隱性遺傳性HMN4有關(guān)，這是一種嚴(yán)重的早發(fā)型單純運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病；現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)它也參加中間型常染色體隱性遺傳CMT-C型的發(fā)病。FIG4基因也被發(fā)現(xiàn)有更廣泛的臨床譜系有關(guān)性，既往認(rèn)為其與CMT4J型和ALS11型有關(guān)，現(xiàn)在認(rèn)為其與Yunis–Varo′n綜合征和伴有多腦回畸形的家族性癲癇有關(guān)?；驒z測(cè)方略在NGS作為一種研究性工具應(yīng)用于IPN領(lǐng)域之后，這些技術(shù)也越來(lái)越多地應(yīng)用于常規(guī)的診療性檢查中，盡管還沒(méi)有完全取代傳統(tǒng)的Sanger測(cè)序辦法。這種辦法學(xué)的演變使得許多基因測(cè)序篩查的診療學(xué)辦法都變得落后和陳舊。盡管全基因組測(cè)序，特別是全外顯子測(cè)序（WES）的價(jià)格已有明顯下降，但這兩者的價(jià)格對(duì)于常規(guī)的診療來(lái)說(shuō)還是過(guò)于昂貴。就該技術(shù)本身而言，也存在在特定基因組區(qū)域測(cè)序覆蓋度不夠的問(wèn)題，可能造成假陰性的成果。在一項(xiàng)研究中顯示，這樣假陰性的成果與常規(guī)診療學(xué)檢測(cè)得出的成果相距甚遠(yuǎn)。常規(guī)的Sanger測(cè)序技術(shù)可彌補(bǔ)這些空白，盡管在時(shí)間和成本有效性方面不如WES。在現(xiàn)在的技術(shù)背景下，一種合理的方式是針對(duì)疾病有關(guān)的一組基因進(jìn)行靶向DNA測(cè)序。這些基因測(cè)序板含有價(jià)格方面的競(jìng)爭(zhēng)力，但也有不利的方面是只重要針對(duì)已知的基因，如果應(yīng)用于研究中可能會(huì)遺漏新基因的發(fā)現(xiàn)。另外，隨著現(xiàn)在基因發(fā)現(xiàn)的進(jìn)展，這種已有基因檢測(cè)板也會(huì)快速被裁減。但是能夠采用測(cè)序捕獲技術(shù)在后期增加某些新的基因。其它支持應(yīng)用疾病特異性甚至是疾病亞型特異性基因檢測(cè)板作為最合理的方式的因素尚有，這些能夠用于解決疾病的基因變異性的問(wèn)題?，F(xiàn)有的某些研究也正在對(duì)這些基因檢測(cè)板進(jìn)行進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和優(yōu)化，嘗試使其更加節(jié)省時(shí)間，并減少總體診療所需耗費(fèi)的時(shí)間。大規(guī)模的基因檢測(cè)板涉及全部IPN已知的基因，也是一種能夠選擇的檢測(cè)辦法，或者甚至是采用商用的“疾病基因檢測(cè)板”，可涉及幾百種疾病有關(guān)的基因。隨著分子技術(shù)的發(fā)展，這些覆蓋不全方面的問(wèn)題終究會(huì)得到解決，全基因組測(cè)序技術(shù)將會(huì)成為原則的分子檢測(cè)技術(shù)?，F(xiàn)在來(lái)說(shuō)，許多實(shí)驗(yàn)室首先會(huì)采用基于診療性檢測(cè)板的篩選，然后再進(jìn)行WES的檢查，但最后還是會(huì)遺留未明確的基因。第二步會(huì)針對(duì)已知基因但表型不同的突變，或者是針對(duì)完全全新的基因突變進(jìn)行檢測(cè)?；蛐?表型有關(guān)性研究由于近來(lái)5年的分子學(xué)方面的更新，已有許多研究探索了CMT以及全部孟德?tīng)柌〉幕虍愘|(zhì)性。我們發(fā)現(xiàn)在基因型-表型有關(guān)性的復(fù)雜性方面有明顯的增加。也有越來(lái)越多的證據(jù)表明，原本認(rèn)為臨床和基因?qū)W方面明顯不同的一組神經(jīng)系統(tǒng)疾病是更廣泛的譜系疾病的一部分。同時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)疾病與非神經(jīng)系統(tǒng)疾病表型之間的重疊也變得更加明顯。即使在一種亞組疾病中，不典型的表型與特定基因的典型體現(xiàn)不一致，這破壞了已有的臨床和基因?qū)W分類。對(duì)于新的基因或表型的不停增加的研究表明已有遺傳學(xué)證據(jù)的不擬定性。盡管在這個(gè)后基因組時(shí)代，典型的基因型-表型有關(guān)性研究顯得有些過(guò)時(shí)，我們寧愿相信事實(shí)恰恰相反。只有一項(xiàng)更新的研究具體描述了臨床特性以及其與特定基因變異型之間的明確的有關(guān)性。這對(duì)于真正治療這些疾病的基因?qū)W家以及神經(jīng)病學(xué)家來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，他們可能沉沒(méi)在大量的基因?qū)W體現(xiàn)之中，而這些基因可能與疾病并不有關(guān)。全部的基因?qū)W檢測(cè)都是合理的嗎？在罕見(jiàn)的CMT亞群患者中，存在這樣的問(wèn)題是，對(duì)發(fā)生率低于1%的基因進(jìn)行檢測(cè)與否真的故意義。在高通量技術(shù)出現(xiàn)之前，遺傳學(xué)家僅僅只能通過(guò)一小部分研究實(shí)驗(yàn)室對(duì)某一特定基因進(jìn)行檢測(cè)；并且也事先懂得成功的幾率很小，耗費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)，費(fèi)用高。而這一問(wèn)題在某種程度上通過(guò)新技術(shù)已經(jīng)得到理解決。然而，對(duì)于診治罕見(jiàn)神經(jīng)肌肉病的臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，他們一致認(rèn)為明確確切的基因?qū)W診療含有很大的意義。提供一種精確的診療對(duì)患者十分重要，同時(shí)也能夠揭示疾病的自然病程和預(yù)后。特定的遺傳學(xué)咨詢依賴于精確的分子學(xué)診療。另外，明確確切的遺傳學(xué)診療將會(huì)進(jìn)一步強(qiáng)化我們對(duì)于PNS神經(jīng)變性機(jī)制的理解。這是設(shè)計(jì)出更加合理的治療方略的前提條件和最佳的辦法。在現(xiàn)在階段尚沒(méi)有針對(duì)IPN的有效治療辦法。治療CMT研究最為廣泛的治療方略是抗壞血酸（維生素C）治療；這種方略的提出最初來(lái)源于一項(xiàng)過(guò)體現(xiàn)外周髓鞘蛋白22（PMP22）轉(zhuǎn)基因小鼠模型研究，該研究顯示抗壞血酸治療可能減少PMP22的體現(xiàn)。某些有關(guān)抗壞血酸的大型臨床研究也已經(jīng)完畢。已有不同劑量應(yīng)用于成人以及小朋友中治療1-2年的研究，涉及700多例患者。然而，抗壞血酸治療對(duì)重要臨床終點(diǎn)無(wú)明顯影響。現(xiàn)在重要焦點(diǎn)在于對(duì)于類似CMT這樣慢性進(jìn)展性疾病臨床結(jié)局的可靠以及敏感性評(píng)定辦法?，F(xiàn)在已有的抗壞血酸臨床研究重要依賴于電生理，肌力，CMT神經(jīng)病理量表（CMTNS）檢查等，CMTNS量表除了電生理以外，也整合了臨床癥狀和體征。盡管CMTNS是一種定量的檢查辦法，但在隨訪患者數(shù)年之后，該量表也僅僅出現(xiàn)輕微的變化。另外，其在小朋友患者中敏感性不夠。1-2年的研究可能對(duì)于疾病來(lái)說(shuō)時(shí)間太短。皮膚活檢等標(biāo)志物可能是將來(lái)研究中更有力的辦法之一。另一項(xiàng)故意思的治療方略是使用黃體酮拮抗劑治療。一項(xiàng)研究顯示一種稱為奧那司酮的分子在PMP22過(guò)體現(xiàn)大鼠模型中通過(guò)影響PMP22過(guò)體現(xiàn)的水平發(fā)揮治療作用。近期一項(xiàng)研究在小鼠中評(píng)定了這一分子的類似物洛那立生的作用。洛那立生的安全性比奧那司酮更加好，因此更有可能應(yīng)用于人體的研究中。其它的治療辦法涉及在CMT1B型患者中采用姜黃素治療阻斷髓鞘蛋白零基因（MPZ）體現(xiàn)。細(xì)胞學(xué)和小鼠的研究均顯示MPZ的聚集可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及施旺氏細(xì)胞凋亡促使軸索變性。在一項(xiàng)CMT2F小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，乙酰化α微管蛋白減少會(huì)造成軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，從而引發(fā)神經(jīng)病變。對(duì)組蛋白