第六章多基因遺傳病

第六章多基因遺傳病重點內(nèi)容提示：一、微效基因與多基因遺傳人類的某些遺傳性狀或遺傳病不是決定于一對主基因，而是受多對基因的影響，每對基因彼此之間沒有顯隱性的區(qū)別，呈共顯性，每對基因?qū)Χ嗷蛐誀钚纬傻男?yīng)是微小的，稱為微效基因。許多微效基因的共同作用產(chǎn)生加性效應(yīng)，體現(xiàn)出來的性狀即多基因性狀。另外這些性狀還收環(huán)境因素的影響，這種遺傳方式稱為多基因遺傳。微效基因的效應(yīng)往往是累加的。人類的血壓、身高、膚色等性狀屬于多基因遺傳性狀。二、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀1．質(zhì)量性狀：單基因遺傳的性狀或疾病，是由一對等位基因所控制的，相對性狀之間的差別明顯，在一種群體中的分布是不持續(xù)的，能夠明顯地將變異個體分為2-3群，且個體間差別明顯，這類變異在一種群體中的分布是不持續(xù)的，這種性狀稱為質(zhì)量性狀。2．?dāng)?shù)量性狀：某些遺傳性狀或遺傳病由多對基因控制，其變異在一種群體中的分布是持續(xù)的，不同個體之間的差別只有量的不同，沒有質(zhì)的差別，這種變異在群體中呈正態(tài)分布，這種形狀稱為數(shù)量性狀。三、多基因遺傳的特點1．兩個極端變異的個體婚配，子1代都是中間類型，但由于環(huán)境因素的影響，也存在一定的變異范疇。2．兩個中間類型的子1代個體婚配后，子2代大部分也是中間類型，但變異范疇廣泛，有時會出現(xiàn)某些極端變異的個體，除環(huán)境因素外，尚有基因的分離和自由組合的作用。3．在一種隨機婚配的群體中，變異范疇廣泛，但是大多數(shù)個體靠近中間類型，極端變異的個體極少，這些變異的產(chǎn)生中多基因的遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素共同起作用。四、閾值學(xué)說1．易感性：在多基因遺傳病中，若干作用微小但有加性效應(yīng)的致病基因是個體患病的遺傳基礎(chǔ)。這種由遺傳基礎(chǔ)決定一種個體患某種多基因遺傳病的風(fēng)險，稱為易感性。2．易患性：易患性是人類患多基因遺傳病的風(fēng)險大小，即與否容易患某一種多基因遺傳病。易患性受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素兩方面的影響。易患性低，患病的可能性??；易患性高，患病的可能性大。3．閾值：群體中大多數(shù)個體的易患性都靠近平均值，患病風(fēng)險很大和患病風(fēng)險很小的個體數(shù)量都極少。當(dāng)一種個體的易患性高達一定水平即達成一種程度時，這個個體就將患病，這個易患性的程度稱為閾值。在一定環(huán)境條件下，閾值標志著發(fā)病所需的最低程度的易患基因（致病基因）的數(shù)量。一種個體易患性的高低普通只能根據(jù)婚后所生兒女的發(fā)病狀況作出粗略預(yù)計，一種群體的易患性平均值的高低，能夠從該群體的發(fā)病率作出預(yù)計。一種群體易患性平均值距閾值越近，闡明該群體易患性水平越高，發(fā)病率也高；當(dāng)群體易患性平均值距閾值越遠，則該群體易患性水平越低。因此可從群體發(fā)病率的高低來預(yù)計出閾值與易患性平均值之間的距離。五、遺傳率在多基因病中遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素都有重要作用，其中遺傳基礎(chǔ)即致病基因在所基因遺傳病中所起作用的大小，稱為遺傳率或遺傳度。普通用百分率表達。六、多基因遺傳病的遺傳特點1．發(fā)病有家族聚集傾向?；颊哂H屬的發(fā)病率遠高于群體發(fā)病率，但又低于1/2或1/4，不符合任何一種單基因遺=遺傳方式。2．發(fā)病率有種族（民族）差別。3．近親婚配時，兒女的發(fā)病風(fēng)險也增高，但不如常染色體隱性遺傳病明顯，這與多基因的加性效應(yīng)有關(guān)。4．患者的雙親與患者同胞、兒女的親緣系數(shù)相似，有相似的發(fā)病風(fēng)險。5．隨親屬級別的減少，患者親屬發(fā)病風(fēng)險快速減少，并向群體發(fā)病率靠攏，在群體發(fā)病率低的病種中，更為明顯。這與單基因病中親屬級別每減少一級，發(fā)病風(fēng)險減少1/2不同。七、多基因遺傳病的再發(fā)風(fēng)險預(yù)計1．再發(fā)風(fēng)險與普通群體發(fā)病率和遺傳率的關(guān)系：多基因病中，群體易患性和患者一級親屬的易患性均呈正態(tài)分布。但是，兩者炒鍋閾值而發(fā)病的部分，在數(shù)量上不同，患者一級親屬的發(fā)病率比群體發(fā)病率要高得多。在相稱多的多基因遺傳病中，，群體發(fā)病率為0.1-1%，遺傳率為70%-80%，患者一級親屬的發(fā)病率（f）近似于群體發(fā)病率（P）的平方根，即f=。2．患者數(shù)與發(fā)病風(fēng)險：多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險與家庭中患病人數(shù)呈正有關(guān)。一種家庭中，患病的人數(shù)越多，再發(fā)風(fēng)險就越高。3．病情嚴重程度與再發(fā)風(fēng)險：多基因病患者病情越嚴重，其同胞中再發(fā)風(fēng)險就越高。由于患者病情越重，闡明患者帶有的致病基因就越多。與病情較輕的患者相比，其父母也必然帶有較多的致病基因，因而他們的易患性更加靠近閾值，因此，再次生育時的風(fēng)險也對應(yīng)地增高。4．性別與再發(fā)風(fēng)險：當(dāng)一種多基因病的發(fā)病有性別差別時，表明不同性別的易患性閾值不同。這種狀況下，群體發(fā)病率高的性別閾值低，一旦患病，其兒女的再發(fā)風(fēng)險低；相反，在群體發(fā)病率低的性別中，由于閾值高，一旦患病，其兒女的再發(fā)風(fēng)險高。第七章染色體病重點內(nèi)容提示：人類中期染色體的形態(tài)構(gòu)造在細胞有絲分裂中期，染色體的形態(tài)是最典型、最清晰、最易識別和區(qū)別的。每一條中期染色體都由兩條相似的染色單體構(gòu)成，這兩條染色單體互稱為姊妹染色單體，兩條染色單體在著絲粒處相連，此處又稱為主縊痕。著絲粒是紡錘絲附著之處，與細胞分裂過程中染色體的運動關(guān)系親密。著絲粒將染色體分為短臂（代表符號為p）和長臂（代表符號為q），染色體的端部有一特化的部分，稱為端粒。在有些染色體的長或短臂上可見淺染內(nèi)溢的區(qū)段，稱為副縊痕。在人類近端著絲粒染色體短臂的末端，可見球狀構(gòu)造，稱為隨體，隨體柄部的副縊痕與核仁的形成有關(guān)，稱為核仁組織或核仁形成區(qū)。根據(jù)著絲粒的位置，人類染色體可分為近中央著絲粒染色體、亞中央著絲粒染色體和近端著絲粒染色體。二、正常人類非顯帶染色體核型1．核型和核型分析：一種體細胞的全部染色體所構(gòu)成的圖像稱核型。將待測細胞的全部染色體按照丹佛體制經(jīng)配對、排列，進行識別和判斷的分析過程稱核型分析。2．非顯帶染色體核型：根據(jù)染色體的長度和著絲粒的位置等特性，將人類體細胞的46條染色體分為23對，其中22對為男女共有，，稱為常染色體，編號為1-22號，并分為A、B、C、D、E、F、G7個組，A組最大，G組最小。另一對染色體與性別有關(guān)，稱為性染色體，女性為XX染色體，男性為XY染色體，X染色體較大，為亞中央著絲粒染色體，列入C組。Y染色體較小，為近端著絲粒染色體列入G組。丹佛體制規(guī)定，正常核型的描述涉及染色體總數(shù)及性染色體的構(gòu)成，書寫時兩者之間用逗號相隔，正常男性核型為46，XY，正常女性核型為46，XX。三、人類染色體顯帶核型1．染色體顯帶技術(shù)運用某些特殊的染色體技術(shù)能夠沿染色體的縱軸染出深淺不一或明暗相間的帶紋，這樣的技術(shù)就是染色體顯帶技術(shù)。通過顯帶技術(shù)，使各號染色體都顯現(xiàn)出獨特的帶紋，這就構(gòu)成了每條染色體的帶型，每對同源染色體的帶型基本相似且相對穩(wěn)定，不同對染色體的帶型不同，因此通過顯帶染色體核型分析，可精確地識別每一號染色體，提高核型分析的精確度，為臨床上某些疾病的診療和病因研究提供有效的手段。染色體顯帶技術(shù)分為兩大類，一類是整條染色體顯帶技術(shù)，如Q顯帶、G顯帶、R顯帶；一類是局部顯帶技術(shù)，如C帶、T顯帶、N顯帶。C顯帶技術(shù)不能用于識別每一條染色體，所顯示的是緊鄰著著絲粒的構(gòu)造異染色質(zhì)區(qū)，即人類1、9、16號染色體著絲粒處的副縊痕，普通用于檢測Y染色體、著絲粒及次縊痕區(qū)的變化。G帶：為現(xiàn)在使用最為廣泛的的一種帶型，染色體標本用堿、胰蛋白酶或其它鹽溶液預(yù)解決，再用吉姆薩染料染色，就能夠在整條染色體上顯示出深淺相間的帶紋，稱為G帶。2．染色體顯帶核型命名命名根據(jù)為“人類細胞遺傳學(xué)命名的國際體制（1978）”，縮寫為“ISCN（1978）”。每條顯帶染色體根據(jù)ISCN規(guī)定的界標劃分為若干區(qū)，即兩個相鄰界標之間為區(qū)，各區(qū)涉及若干帶。界標是識別染色體的重要指標，含有恒定而明顯的形態(tài)學(xué)特性。它涉及：①染色體長、短臂的末端；②著絲粒；③長、短臂上某些明顯的染色體帶（深帶或淺帶）。區(qū)帶的編號都是從著絲粒或近著絲粒的一側(cè)開始，向長、短臂的末端依次分別編號為1區(qū)、2區(qū)……以及1帶、2帶……等。描述一特定的帯時，需寫明4個內(nèi)容，①染色體號；②臂的符號；③區(qū)的號序；④帶的號序。如1p36表達第1號染色體短臂3區(qū)6帶，Xq21表達X染色體長臂2區(qū)1帶。3．染色體高分辨顯帶：運用細胞同時化技術(shù)和改善的顯帶技術(shù)，制備早中期、前中期和晚前期的染色體標本，早中期單倍染色體顯現(xiàn)出550-580條帶，晚前期觀察到850-1250條帶，這種技術(shù)為高分辨顯帶。高分辨帶的命名是一種帶再分時，在原帶之后加小數(shù)點，并在小數(shù)點后加新的數(shù)字，稱亞帶，次亞帶。如1p36．32，小數(shù)點后后32是指高分辨帶，為3亞帶的第2次亞帶。四、染色體多態(tài)性1．染色體多態(tài)性：指在正常健康人群中存在的某些恒定的染色體微小變異，涉及染色體形態(tài)構(gòu)造、帶紋的寬窄和著色強度等。已知的人類染色體多態(tài)性重要有：染色體長度多態(tài)性，染色體隨提大小和數(shù)目多態(tài)，染色體副縊痕大小多態(tài)及Q、G、C帶的多態(tài)。2．染色體多態(tài)性特性：①集中在某些染色體的一定部位，這些部位都是含有高度重復(fù)DNA的異染色質(zhì)區(qū)，普通僅涉及一對同源染色體中的一種；②它們不同于染色體畸變，普通不含有明顯的臨床表型或病理學(xué)意義；③它們在個體中是恒定的，按照孟德爾方式遺傳，常有種族差別，因此在遺傳分析、基因定位、親權(quán)鑒定和人類遺傳學(xué)研究上含有重要意義。五、染色體畸變1．染色體畸變：在某些條件下，染色體的形態(tài)構(gòu)造或數(shù)目所發(fā)生的異常變化稱為染色體畸變。2．畸變的因素：染色體無明顯的誘因自行發(fā)生畸變?yōu)樽园l(fā)畸變，因多個因素引發(fā)的畸變?yōu)檎T發(fā)畸變，因素有物理因素、化學(xué)因素、生物因素、遺傳因素、年紀因素等。3．染色體數(shù)目異常人類正常生殖細胞精子或卵子各含有23條染色體，稱為一種染色體組，含有一種染色體組的精、卵細胞稱為單倍體（n），人的體細胞含有兩套染色體組稱作二倍體。以二倍體為原則，其體細胞的染色體數(shù)目超出或少于46條，即稱為染色體數(shù)目畸變?nèi)旧w數(shù)目異常，分為整倍體異常和非整倍體異常兩種。整倍體異常是體細胞以整個染色體組為單位的增多或減少，即以n為基數(shù)，成倍增加或減少，形成多倍體或單倍體，多倍體的形成機理涉及雙雄受精、雙雌受精和核內(nèi)復(fù)制。三倍體是指體細胞中有三個染色體組，人類三倍體細胞核型寫作69，XXY或69，XXX。存活的三倍體患兒極為罕見，且多為含有二倍體的嵌合體或異源嵌合體，嵌合體是指一種個體同時存在兩種或兩種以上不同核型的細胞系，若不同核系的細胞系都來自同一合子，就稱為嵌合體；若不同核系的細胞系來自兩個或兩個以上的合子則叫異源嵌合體。嵌合體是在受精卵早期卵裂時，某一細胞中染色體發(fā)生數(shù)目畸變和構(gòu)造畸變而形成的。染色體丟失和卵裂時染色體不分離都可造成染色體數(shù)目畸變嵌合體。常見的染色體嵌合體大多為46條和47條染色體的嵌合，描述方式是以一斜線將不同的核型隔開，如：46，XX/47，XX+21。非整倍性的變化，則是在細胞中染色體數(shù)目2n的基礎(chǔ)上增加或減少一條或幾條染色體。其形成因素重要是細胞分裂時染色體不分離或丟失。成果是可能形成亞二倍體（即體細胞中的染色體數(shù)目少于二倍體）和超二倍體（即染色體數(shù)目多于二倍體）。如果核型中某些染色體數(shù)目或構(gòu)造偏離正常，其中有的增加、有的減少，而增加和減少的染色體數(shù)目相等，或某些染色體的構(gòu)造有異常，這樣，即使染色體的總數(shù)是二倍體數(shù)，但不是正常的二倍體，稱為假二倍體。單體型即細胞內(nèi)某一同源染色體少了一條，若某對同源染色體多于兩條，則構(gòu)成多體型，如某對同源染色體多了一條，即為三體型。常染色體、性染色體三體型是臨床上最為常見的染色體異常類型。細胞內(nèi)兩種或兩種以上的染色體數(shù)發(fā)生異常，叫做復(fù)合非整倍體。4．染色體構(gòu)造畸變?nèi)旧w在電離輻射、化學(xué)誘變劑及生物等因素的作用下，發(fā)生斷裂后，形成的片段沒有原位重接，而是變位重接，就會形成多個不同的畸形染色體，即為染色體構(gòu)造畸變。異常重接形成的多個構(gòu)造異常的染色體稱為衍生染色體。表達染色體構(gòu)造畸變辦法要次序?qū)懨鳍偃旧w總數(shù)；②性染色體構(gòu)成；③畸變類型的符號；④在括號內(nèi)寫明受累的染色體序號；⑤在接著的另一括號內(nèi)以符號注明受累染色體斷裂點。用祥式表達時還要在最后括號中不只是描述斷裂點，還要描述重拍染色體帶的構(gòu)成。常見染色體構(gòu)造畸變涉及缺失、倒位、易位和重復(fù)等。缺失即染色體片段的丟失；倒位是一條染色體上發(fā)生兩次斷裂后，兩個短點之間的片段旋轉(zhuǎn)1800重接，涉及臂內(nèi)倒位和臂間倒位兩種；易位是當(dāng)兩條染色體同時發(fā)生斷裂，一條染色體的片段接合到另一條染色體上；重復(fù)指某一染色體片段在同一條染色體上出現(xiàn)兩次或兩次以上。構(gòu)造畸變還可能形成某些特殊的畸變?nèi)旧w，如環(huán)狀染色體、等臂染色體、雙著絲粒染色體等。六、染色體病染色體病是指由于染色體數(shù)目或構(gòu)造畸變造成的遺傳性疾病，又稱為染色體綜合征，分為常染色體病和性染色體病。染色體病的共同臨床體現(xiàn)為智力低下、生長發(fā)育緩慢、皮膚紋理變化和多發(fā)畸形。1．常染色體異常綜合征（1）先天愚型又稱21三體綜合征、Down綜合征。因素是21號染色體多了一條。類型：三種，完全型21三體、易位型21三體和嵌合型21三體。核型：完全型21三體的核型為47，XX（XY），+21，其發(fā)生與母親年紀親密有關(guān)；易位型21三體核型有多個，最常見的是Dq21q（D/G易位），如14q21q，核型為46，XX或XY，－14，+t（14q21q），另首先為G/G易位，涉及21q21q和21q22q，其核型分別為46，XX或XY，—21，+I（21q）和46，XX或XY，—22，+t（21q22q），其發(fā)生與母親年紀親密有關(guān)性不大；嵌合型21三體的核型普通是46，XX（XY）/47，XX（XY），+21。重要臨床癥狀及體征：明顯的智力低下，伴有特殊面容，同時有皮紋上的變化。特殊容貌體現(xiàn)有眼距寬、外眼角上斜、塌鼻梁、口半開、伸舌、流涎等。皮紋變化涉及通貫掌出現(xiàn)頻率增加、第五指只有一條指褶紋、t點高位、足部趾間距增寬、拇趾球區(qū)出現(xiàn)脛側(cè)弓形紋等。（2）18三體綜合征又稱Edwards綜合征。除具染色體病的基本特點外，患者生命力嚴重低下，出生兒的平均壽命只有兩個月。特殊特性有耳畸形伴低位；特殊握拳姿勢；第2和第5指壓在第3和第4指之上；“搖椅樣畸形足”，即有足后根突、足掌中部凸出等狀況。多數(shù)患者核型為47，XX（XY），+18，其它為嵌合型，極少數(shù)為易位型。（3）13三體綜合征又稱Patau綜合征，發(fā)病與母親年紀有一定關(guān)系。重要癥狀是：中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴重發(fā)育缺點，無嗅腦，前腦皮質(zhì)形成缺如，小頭、小眼球或無眼球、小頜、多數(shù)伴有唇裂或伴腭裂，有與18三體綜合征相似的特殊握拳姿勢和搖椅樣畸形足、皮紋異常。多數(shù)患者核型為47，XX（XY），+13。2．性染色體?。?）先天性睪丸發(fā)育不全綜合征又稱Klinefelter綜合征或XXY綜合征。其發(fā)病與父母的年紀親密有關(guān)。細胞分裂中性染色體不分離，可能造成此病的發(fā)生。核型：最典型的是47，XXY。尚有47，XXY/46，XY；47，XXY/46，XX；48，XXXY；48，XXY