散發(fā)性共濟失調(diào)的分類及診療

共濟失調(diào)是一種體現(xiàn)為肢體、軀干及語言運動不協(xié)調(diào)的臨床癥狀。引發(fā)共濟失調(diào)的病因諸多，但重要可分為遺傳性及散發(fā)性兩大類。遺傳性共濟失調(diào)是指含有明顯家族史或遺傳突變的共濟失調(diào)。而散發(fā)性共濟失調(diào)是指散在發(fā)病的、沒有明確家族史的共濟失調(diào)。散發(fā)性共濟失調(diào)的病因非常復(fù)雜，重要分為：（1）獲得性因素，由內(nèi)源或者外源性的非遺傳因素引發(fā)；（2）遺傳性因素，某些遺傳性共濟失調(diào)的基因變異也可出現(xiàn)在散發(fā)患者中；（3）非遺傳的退行性共濟失調(diào)。本文所述的散發(fā)性共濟失調(diào)重要指的是成年發(fā)病的、沒有明確家族史的進展性共濟失調(diào)。腦血管病或急性顱內(nèi)感染等也可體現(xiàn)為共濟失調(diào)，但其多為急性病程，且共濟失調(diào)只是其諸多癥狀之一，故不涉及在內(nèi)。小朋友起病的共濟失調(diào)重要是由于先天的、代謝性的或者繼發(fā)性的因素引發(fā)，在這里也不做敘述。一、病因分類（一）獲得性共濟失調(diào)獲得性共濟失調(diào)即繼發(fā)性共濟失調(diào)，能夠繼發(fā)共濟失調(diào)的病因涉及：有毒物質(zhì)蓄積、維生素缺少、免疫介導(dǎo)、慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及表面鐵沉積等。1.有毒物質(zhì)造成的共濟失調(diào)：（1）酒精性小腦變性（ACD）：ACD是一種慢性小腦疾病，重要見于長久嗜酒的中年男性，是慢性共濟失調(diào)最常見的類型之一。一項大規(guī)模的尸檢研究成果顯示，ACD在慢性嗜酒者中的患病率為27%。病變重要累及小腦蚓部及鄰近的小腦皮質(zhì)，有的僅累及錐體束。對應(yīng)的臨床癥狀重要是嚴(yán)重的步態(tài)異常和下肢共濟失調(diào)，上肢、發(fā)音及眼球運動癥狀較輕。ACD的發(fā)病機制很復(fù)雜，涉及酒精的毒性反映以及繼發(fā)的維生素B1缺少造成的損害。乙醇、乙醛以及它們的高毒性的衍生物在中樞神經(jīng)元能夠發(fā)生多個毒性反映，涉及通過與GABA能克制機制克制神經(jīng)元放電，增強脂質(zhì)過氧化作用及減少抗氧化劑聚合物等。診療ACD重要根據(jù)長久的飲酒史和典型的姿勢和步態(tài)的小腦共濟失調(diào)癥狀，且MRI常體現(xiàn)為小腦蚓部萎縮。嚴(yán)格戒酒能夠改善共濟失調(diào)癥狀，而繼續(xù)嗜酒則會造成共濟失調(diào)的惡化。因此，戒酒是治療ACD最有效的辦法。另外，由于ACD的發(fā)病機制與維生素B1缺少有關(guān)，因此患者需要及時補充維生素B1。（2）其它有毒物質(zhì)造成的共濟失調(diào)：除酒精之外，其它化合物也能夠造成小腦損害。臨床上最常見的有鋰、苯妥英鈉、甲苯以及抗腫瘤藥品五氟尿嘧啶和阿糖胞苷等。另外，重金屬如汞、鉛和鉈等在體內(nèi)蓄積也可引發(fā)小腦損害。治療有毒物質(zhì)造成的小腦損害的最重要的方法是快速終止及切斷有毒物質(zhì)的接觸。對于某些急性中毒，血液透析和血漿置換是首選的治療辦法。2.獲得性維生素缺少造成的共濟失調(diào)：（1）維生索B1缺少：維生素B1缺少多與酒精中毒協(xié)同引發(fā)小腦損害。在慢性嗜酒者的小腦中經(jīng)常能夠發(fā)現(xiàn)酒精的毒性反映和維生素B1缺少造成的成果同時存在。這些患者維生素B1缺少的因素重要是飲食缺少、維生素B1吸取障礙以及酒精對維生素B1依賴的酶的直接毒性反映。一項近來的磁共振研究表明：慢性酒精中毒患者的血清維生素B1水平與小腦容積減少程度存在著較好的有關(guān)性，血清維生素B1水平越低的患者小腦容積減少越明顯。這項研究也揭示了維生素B1缺少在ACD中的作用。對于這種患者，應(yīng)當(dāng)及時補充充足的維生素B1。嚴(yán)重的維生素B1缺少能夠造成急性或亞急性的腦病，即Wemicke腦病（Wernicke'sencephalopathy，WE）。WE體現(xiàn)為一組涉及共濟失調(diào)、復(fù)視、周邊神經(jīng)病、癲癇發(fā)作以及意識含糊的臨床綜合征。它的神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)志為分布在第三腦室周邊并累及乳頭狀體和丘腦核團的出血性病變。在應(yīng)用了大劑量的維生索B1之后，WE的癥狀能夠得到快速的改善。（2）維生素B12缺少：維生素B12缺少常由胃病引發(fā)的內(nèi)因子缺少所致。它能夠造成巨細(xì)胞性貧血、運動感覺性多發(fā)神經(jīng)病以及亞急性脊髓聯(lián)合變性，后者能夠體現(xiàn)為感覺性共濟失調(diào)。重要的治療辦法是肌內(nèi)補充或長久大劑量口服維生素B12。（3）維生素E缺少：維生素E缺少重要是由于多個胃腸道疾病造成的吸取不良引發(fā)，能夠引發(fā)維生素E缺少的重要疾病涉及乳糜瀉、膽囊纖維化、短腸綜合征等。維生素E缺少造成的共濟失調(diào)重要體現(xiàn)為姿勢和步態(tài)共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙、感覺性神經(jīng)病及腱反射消失。為了終止疾病進展，應(yīng)當(dāng)長久肌內(nèi)注射維生素E。3.免疫介導(dǎo)的共濟失調(diào)：（1）副腫瘤性小腦變性（PCD）：PCD是一組免疫介導(dǎo)的小腦退行性疾病，是最常見的副腫瘤性神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。平均發(fā)病年紀(jì)為63歲，亞急性起病，大多數(shù)患者癥狀在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)加重并造成癱瘓。PCD患者臨床上重要體現(xiàn)為單純小腦性共濟失調(diào)，常為對稱性，多伴有吞咽困難、眼震、復(fù)視。共濟失調(diào)癥狀能夠先于前驅(qū)癥狀（流感、惡心、眩暈等）出現(xiàn)。PCD的神經(jīng)病理標(biāo)志是彌漫性浦肯野細(xì)胞丟失，伴下橄欖體的繼發(fā)變性。大多數(shù)PCD患者機體內(nèi)可產(chǎn)生由潛在腫瘤體現(xiàn)的針對神經(jīng)元抗原的本身抗體。最常見的有抗浦肯野細(xì)胞抗體1型（YO）、抗Hu、抗Tr和抗代謝型谷氨酸受體1型（mGluR1）。檢測這些抗體有助于特異診療PCD及分辨潛在腫瘤的類型。如含有抗YO的患者都患有PCD且常伴有霍奇金淋巴瘤。對疑似PCD的患者應(yīng)進行抗神經(jīng)元抗體篩選，成果陽性可確診。不管篩選與否發(fā)現(xiàn)抗體，都應(yīng)對原發(fā)腫瘤進行認(rèn)真和重復(fù)檢查，涉及胸部、腹部和骨盆的CT檢查或全身性的PET或CT檢查。除個別患者外，大多數(shù)PCD患者對免疫克制療法及抗腫瘤治療反映不佳。然而，這些治療方法如果在共濟失調(diào)癥狀出現(xiàn)1個月內(nèi)使用可能會有一定的效果。與其它患者不同的是，合并有霍奇金淋巴瘤的PCD患者體內(nèi)的抗Tr抗體和抗mGluR1抗體在治療后會減少，并可能消除。（2）抗-谷氨酸脫羧酶（Anti-GAD）共濟失調(diào)：血清中存在GAD抗體的患者，能夠體現(xiàn)為多個本身免疫綜合征，如僵人綜合征、胰島素依賴型糖尿病、甲狀腺功效減低等。共濟失調(diào)能夠是其中一種臨床癥狀。Anti-GAD共濟失調(diào)多見于女性。臨床上以緩慢進展的小腦共濟失調(diào)癥狀為特點，并且大概二分之一的患者MRI顯示有小腦萎縮。Anti-GAD共濟失調(diào)的診療依賴于血清中GAD抗體的檢測。然而，盡管有有關(guān)甾體類激素和靜脈注射免疫球蛋白治療Anti-GAD共濟失調(diào)的報道，但是現(xiàn)在還沒發(fā)現(xiàn)有確切療效的辦法。（3）谷蛋白共濟失調(diào)（GA）：GA是由于谷蛋白過敏而累及小腦所造成的本身免疫性疾病。Hadjivassiliou等通過對英國謝菲爾德地區(qū)收治的500例共濟失調(diào)患者進行血清學(xué)檢測得出：GA在全部進展性共濟失調(diào)中的患病率為20%，在散發(fā)共濟失調(diào)中為25%，在因素不明的散發(fā)性共濟失調(diào)中為45%。表明GA是最常見的散發(fā)性小腦共濟失調(diào)的類型之一。GA起病較晚，重要體現(xiàn)為步態(tài)共濟失調(diào)，常伴有周邊神經(jīng)損害的癥狀和體征以及其它本身免疫疾病。診療重要依靠血清中AGA的檢測。疾病的早期診療和無麩質(zhì)飲食治療有助于改善GA患者共濟失調(diào)的癥狀并且制止其進展。然而，現(xiàn)在仍有某些人對于GA作為一種獨立的疾病持有懷疑的態(tài)度，因素是許多研究發(fā)現(xiàn)AGA在散發(fā)性共濟失調(diào)患者與對照組間的陽性率沒有明顯的差別。有些研究還發(fā)現(xiàn)AGA在遺傳性共濟失調(diào)特別是常染色體顯性脊髓小腦共濟失調(diào)（SCA2）型中有著較高的陽性率。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染造成的共濟失調(diào)：急性小腦共濟失調(diào)能夠作為多個病原體感染造成的一種并發(fā)癥，預(yù)后比較好，能在數(shù)周之內(nèi)完全恢復(fù)正常。相反，某些慢性神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病會造成進展性共濟失調(diào)。最常見的疾病涉及脊髓梅毒、萊姆病、Whipple病、獲得性免疫缺點綜合征及Creutzfeldt-Jakob病。5.中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥：中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥的特性為自由鐵或者含鐵血黃素沿著腦和脊髓的軟膜和軟膜下沉積，造成小腦皮質(zhì)、蝸神經(jīng)、大腦皮質(zhì)和脊髓損害。臨床癥狀涉及進行性小腦共濟失調(diào)，聽力下降及錐體束征。發(fā)病年紀(jì)從14到77歲不等，病程為1-38年。被廣泛接受的一種病因是重復(fù)的蛛網(wǎng)膜下腔出血，出血因素能夠是血管瘤或者血管變異。中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥的診療重要依靠磁共振T2加權(quán)成像上看到腦和脊髓表面出現(xiàn)線性低信號。近來的一項研究表明磁共振磁敏感加權(quán)成像（SWI）顯示的含鐵血黃素沉積較T2加權(quán)成像上的更明顯，另外SWI還能發(fā)現(xiàn)某些腦內(nèi)的出血，從而為發(fā)現(xiàn)表面鐵沉積癥的潛在病因提供了線索?，F(xiàn)在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥的惟一治療辦法是去除出血源，鐵螯合劑及腦脊液分流術(shù)的效果尚不擬定。（二）遺傳性共濟失調(diào)早期發(fā)病及明顯的家族聚集狀況是遺傳性共濟失調(diào)的典型特性，然而，遺傳性共濟失調(diào)也能夠體現(xiàn)為散發(fā)的成年發(fā)病的共濟失調(diào)。1.隱性遺傳性小腦共濟失調(diào)：某些常染色體隱性共濟失調(diào)，涉及弗里德里希共濟失調(diào)，當(dāng)突變較弱或發(fā)病較晚時，能夠體現(xiàn)為成年發(fā)病的散發(fā)性共濟失調(diào)。許多溶酶體儲存障礙疾病，如Krabbe病、Niemann-Pick病及Tay-Sachs病，有時會成年發(fā)病，并且共濟失調(diào)也能夠是它們的表型之一。在弗里德里希共濟失調(diào)中，較晚的發(fā)病重要出現(xiàn)在X25基因1號內(nèi)含子的GAA序列重復(fù)次數(shù)較少的患者中。大概15%的弗里德里希共濟失調(diào)患者發(fā)病年紀(jì)不不大于25歲，甚至有些不不大于60歲。這些患者經(jīng)常會有明顯的錐體束征、痙攣狀態(tài)和活躍的腱反射，并且這些體征都要比共濟失調(diào)的體征明顯。線粒體隱性共濟失調(diào)綜合征是一種由于線粒體DNA聚合酶γ突變造成的遺傳病，發(fā)病年紀(jì)能夠達(dá)成50歲，但重要在斯堪的納維亞半島地區(qū)流行。常染色體隱性共濟失調(diào)1型是一種較晚發(fā)病的隱性共濟失調(diào)，重要流行于加拿大的魁北克地區(qū)，其它地區(qū)還沒有這種疾病報道。2.SCA：SCA患者同樣能夠體現(xiàn)為散在發(fā)病。發(fā)生這種狀況因素涉及：（1）該患者發(fā)生了新的突變，成為家族中首例SGA患者；（2）患者親子關(guān)系不明確或被搞錯，造成其父母患病狀況不明確或正常；（3）攜帶致病基因的父親或母親在癥狀沒有體現(xiàn)出來時就已逝世。事實上，有2%-22%的成年發(fā)病的散發(fā)性共濟失調(diào)患者攜帶造成疾病的顯性SCA基因變異。由于SCA6型在全部SCA亞型中發(fā)病最晚，因此在成年發(fā)病的散發(fā)性共濟失調(diào)患者發(fā)現(xiàn)的基因變異中造成SCA6的基因（CACNA1A）變異最多。3.脆性X有關(guān)震頗/共濟失調(diào)綜合征（FXTAS）：FXTAS是一種特殊的與散發(fā)性共濟失調(diào)有關(guān)的遺傳疾病。FXTAS重要發(fā)生在FMRI基因前突變男性攜帶者，是FMR1基因5'端非編碼區(qū)域CGG擴展序列重復(fù)次數(shù)在55-200所造成。而當(dāng)重復(fù)次數(shù)不不大于200時則引發(fā)脆性X綜合征（最常見的男孩智力發(fā)育低下的遺傳?。＝鼇淼囊豁椇Y查研究表明，在西班牙人群中，新出生的男孩攜帶FMR1基因前突變的概率達(dá)成了1/251。FXTAS的臨床癥狀重要涉及進行性的震顴明顯的共濟失調(diào)、認(rèn)知功效下降、帕金森綜合征、周邊神經(jīng)病和自主神經(jīng)功效受損。FXTAS的外顯率重要與年紀(jì)和性別有關(guān)。近來的一項研究表明，F(xiàn)XTAS在女性攜帶FMRI基因前突變的外顯率為16%，而不不大于50歲的男性攜帶者的外顯率則達(dá)成了45%。超出80歲后來，75%的攜帶者都會體現(xiàn)出共濟失調(diào)的癥狀。FXTAS患者MRI掃描顯示為齒狀核外側(cè)并延伸到小腦中腳的特異性高信號變化，且常伴有幕上白質(zhì)信號變化及廣泛的腦萎縮。這些變化出現(xiàn)在60%的FXTAS男性患者中，而女性FXTAS患者中僅為13%。FXTAS確實診需要依靠FMRI基因前突變的檢測。4.線粒體?。汗矟д{(diào)是線粒體病中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累最常見的癥狀之一。散發(fā)的成年發(fā)病的共濟失調(diào)常見于肌陣攣性癲癇合并不整紅邊纖維（MERRF），線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征（MELAS），以及神經(jīng)病、共濟失調(diào)和色素性視網(wǎng)膜炎（NARP）。確診需要多個基因突變的檢測。（三）散發(fā)性退行性共濟失調(diào)許多散發(fā)的成年起病的共濟失調(diào)患者找不到特定的獲得性的或遺傳性的因素，因此能夠診療為散發(fā)性退行性共濟失調(diào)。1.多系統(tǒng)萎縮（MSA）：MSA是一種散發(fā)的成年發(fā)病的神經(jīng)退行性疾病，臨床體現(xiàn)重要涉及：嚴(yán)重的自主神經(jīng)功效障礙、多巴胺反映差的帕金森癥（帕金森型）、小腦性共濟失調(diào)（小腦型）。全部類型MSA的共同神經(jīng)病理學(xué)特點為少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)包涵體的存在。MSA患者存在廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化，部位涉及基底節(jié)、腦干、小腦和脊髓中間外側(cè)柱。在歐洲，只有20%的MSA為小腦型，而在日本，這一比例則達(dá)成了70%，尚有統(tǒng)計表明：小腦型MSA為散發(fā)小腦共濟失調(diào)中最常見的一種（64.7%）。一項流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)人群中MSA的患病率為4.4/100000。MSA的發(fā)病年紀(jì)在55歲左右，平均的生存期8-。普通在發(fā)病4-5年后患者就會失去獨立行走的能力。在疾病的早期，小腦型MSA的患者很難與其它成年發(fā)病的共濟失調(diào)鑒別。自主神經(jīng)癥狀（直立性低血壓和尿失禁）在共濟失調(diào)剛顯現(xiàn)時可能很輕微或者完全缺失。這些癥狀需要通過數(shù)年才干顯現(xiàn)出來，才干診療為小腦型MSA。另外一種提示為MSA的特點為存在帕金森樣癥狀，涉及面部運動減少和肌緊張。有關(guān)診療MSA的共識近來已經(jīng)得到了修正和公布。2.病因不明的散發(fā)成年發(fā)病的共濟失調(diào)（SAOA）1病因不明的SAOA是Klockgether等定義的，指非遺傳性且排除了多系統(tǒng)萎縮的成年發(fā)病的共濟失調(diào)。SAOA普通50歲左右起病，并且持續(xù)進展，但進展速度要比MSA緩慢得多。半數(shù)SAOA患者起病后仍能獨立行走，生命預(yù)期也與健康人相似。盡管影像學(xué)和少量的病理學(xué)研究表明SAOA是一種單純的小腦性疾病，但臨床檢查經(jīng)常發(fā)現(xiàn)某些輕微的非共濟失調(diào)癥狀（感覺癥狀和巴氏征）。SAOA確實診需要嚴(yán)格排除獲得性和遺傳性共濟失調(diào)的病因，涉及MSA。SAOA區(qū)別于MSA的最重要的特點就是它始終缺少嚴(yán)重的自主神經(jīng)受損癥狀。迄今為止，SAOA的病因和發(fā)病機制還不清晰，并且還不能擬定它終究是一種獨立的疾病還是多個不同的但癥狀相似的疾病的集合。二、診療方略（圖1）圖1散發(fā)性共濟失調(diào)診療流程（實線箭頭表達(dá)“提示”；虛線箭頭表達(dá)“不擬定”）由于散發(fā)的成年發(fā)病的共濟失調(diào)的病因非常廣泛，因此需要一種合理的方略在最短的時間內(nèi)做出對的的診療，避免不必要的檢查和實驗室檢測所造成的資源浪費。（一）病史詢問及臨床檢查具體的病史詢問及神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查能夠提供許多對對的診療散發(fā)性共濟失調(diào)有價值的信息。當(dāng)詢問散發(fā)性共濟失調(diào)患者病史時，應(yīng)當(dāng)注意詢問下列幾個特殊的信息：飲酒史，有毒物質(zhì)接觸史，慢性感染史，與否存在惡性腫瘤等。另外，疾病進展的速度也能夠提供重要信息。數(shù)周或數(shù)月內(nèi)惡化是PCD、HIV有關(guān)共濟失調(diào)和sCJD共濟失調(diào)型的特點，這一點可區(qū)別于大多數(shù)其它因素引發(fā)的散發(fā)性共濟失調(diào)。盡管臨床體現(xiàn)不能作為分辨散發(fā)性共濟失調(diào)類型的惟一根據(jù)，但是具體的神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查仍然可覺得疾病的診療提供重要的信息。立位時收縮壓較臥位下降超出30mmHg（1mmHg=0.133kPa）就能夠診療為臨床上很可能的MSA。感覺型的共濟失調(diào)就能夠懷疑為弗里德里希共濟失調(diào)，維生素B12缺少或脊髓梅毒等疾病。（二）MRI檢查及實驗室檢查除了認(rèn)真的病史詢問和臨床檢查外，全部的患者都應(yīng)當(dāng)行頭部MRI檢查。盡管局灶的小腦疾病如腫瘤、膿腫、缺血、出血等，根據(jù)臨床體現(xiàn)就能夠與非局灶性進展的小腦共濟失調(diào)相區(qū)別，但是確切的分辨還是要靠影像學(xué)辦法。MRI還能夠用來檢