天然藥物化學期末論文模板

文獻綜述二氫二醇環(huán)氧苯并芘致肺癌機制研究進展浙江工業(yè)大學藥學院天然藥物化學文獻綜述論文題目姓名學號班級任課教師授課學期2015年6月二氫二醇環(huán)氧苯并芘致肺癌機制研究進展******（浙江工業(yè)大學綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江杭州310014）摘要：霧霾PM2.5顆粒物吸附的危險有機污染物中，多環(huán)芳烴類化合物（PAHs）對人類健康的威脅最大。流行病學研究表明，多環(huán)芳烴類化合物中的苯并芘(BaP)與人類肺癌密切相關。BaP通過代謝產(chǎn)生二氫二醇環(huán)氧苯并芘(BPDE)發(fā)揮其致癌作用，然而其致癌機理尚不明確。本文僅從二氫二醇環(huán)氧苯并芘及其加合物的形成和其通過影響癌基因與抑癌基因從而致肺癌等方面進行綜述，為進一步探索其致肺癌的機制提供思路。關鍵詞：PM2.5顆粒物；二氫二醇環(huán)氧苯并芘；肺癌在全球，肺癌仍然是最常見的癌癥，其死亡率高居癌癥首位。據(jù)2012年的數(shù)據(jù)顯示，全球估計有超過180萬個新增病例(總癌癥發(fā)病率的13%)，死亡病例近160萬(總癌癥死亡率的20%)。中國的肺癌新增病例及死亡病例均列全球之首，且發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)上升趨勢。WHO呼吁，除控制污染外，早期發(fā)現(xiàn)、預防和及時干預癌癥發(fā)生發(fā)展才能有效遏制癌癥危機的蔓延[1-3]。霧霾PM2.5顆粒物吸附的危險有機污染物中，多環(huán)芳烴類化合物（PAHs）是迄今已知致癌物中分布最廣、數(shù)量最多、對人類健康威脅最大的一類環(huán)境化學致癌物[4-6]。在多環(huán)芳烴類化合物中，苯并芘（BaP)致癌性最強，流行病學研究表明BaP的暴露與人類患肺癌密切相關[7-9]。BaP是間接致癌物，必須經(jīng)細胞微粒體中的混合功能氧化酶激活，生成代謝終產(chǎn)物二氫二醇環(huán)氧苯并芘[benzo(a)pyrene-trans-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxide,BPDE]才發(fā)揮致癌作用[10]。盡管有關BPDE的研究很多，但其致癌機制仍不明確。本文綜述了國內(nèi)外學者報道的BPDE影響癌基因和抑癌基因致肺癌的研究，以期對今后的研究工作起指導作用。1二氫二醇環(huán)氧苯并芘及其加合物的形成BaP經(jīng)細胞色素P450單氧化酶(CYP450)尤其是1A1和1B1亞型代謝形成環(huán)氧化物。環(huán)氧化物可經(jīng)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)解毒，但也能經(jīng)環(huán)氧化物水解酶(EH)水解為二氫二醇，二氫二醇經(jīng)CYP450氧化后進一步形成二氫二醇環(huán)氧苯并芘(BPDE)。絕大多數(shù)的最終代謝致癌物可以經(jīng)GST和其他II相代謝酶解毒,但部分可能與DNA反應形成各種加合物，其中最主要的加合物是與鳥嘌呤N2環(huán)外的氨基結(jié)合形成的BPDE-N2-dGuo[11-12]。形成BPDE加合物后，DNA復制受到了阻斷。細胞能夠通過跨損傷DNA合成(translesionDNAsynthesis，TLS)來防止這些未修復的損傷對細胞的致死性影響，但也可能致使細胞的基因突變。BPDE-DNA加合物能夠引起包括堿基缺失、插入、置換、移碼突變的多種類型的基因突變[14]。主要的突變類型是G→T，G→A。加合物的不同構(gòu)象可能導致不同的突變，而加合物的構(gòu)象又由包括DNA核苷酸序列等多種因素所決定，研究發(fā)現(xiàn)[+]-anti-BPDE在5’-CGT-3’位點引起G→A突變的概率約為82％，而[+]-BPDE-N2-dG在5’-TGC-3’位點引起G→T突變的概率約為97%[15]。BPDE與體內(nèi)DNA結(jié)合形成BPDE-DNA加合物，從而造成DNA堿基突變，癌基因和抑癌基因改變。BPDE也與蛋白質(zhì)及轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，使細胞的代謝及細胞周期的正常進行受到影響，引起致癌、致畸或惡性轉(zhuǎn)化[16-19]。有研究發(fā)現(xiàn)，BPDE-N2-dGuo加合物幾乎只在支氣管上皮細胞中濃縮，在支氣管上皮細胞中得到的加合物在人類肺癌啟動中起關鍵作用[20]。BPDE及其加合物的產(chǎn)生是肺癌發(fā)生的重要物質(zhì)基礎。2二氫二醇環(huán)氧苯并芘對癌基因的影響2.1Ras基因Ras是小GTP酶中的分子開關，調(diào)節(jié)在細胞生長分化中起到重要作用的信號通路,例如RTK-Sos-Ras-Raf-MEK-ERK信號通路[21]。Ras突變是癌癥的主要標志之一。根據(jù)2012年的數(shù)據(jù)顯示，16％的患癌病人發(fā)生了Pan-Ras突變[22]。在有關BPDE致癌機制的研究中，Ras基因是最早確定的與之有關的一類癌基因。1985年，MarshallCJ等人發(fā)現(xiàn)BPDE在體外可誘導H-ras癌基因激活[23]。接觸致癌物后，癌基因通常通過點突變和基因過量表達等而被激活。過去有關Ras癌基因與肺癌關系的研究大多集中于點突變，也有少部分研究涉及了ras基因的過量表達與肺癌的關系。研究發(fā)現(xiàn)，BPDE誘發(fā)ras基因突變時，對應ras密碼子12，13，61的突變較為常見[24-26]。而Zhou等通過Westernblot、RT—PCR及免疫細胞化學方法，檢測出H—Ras、K—Ras、N—Ras基因在BPDE惡性轉(zhuǎn)化的人支氣管上皮細胞中表達均增高[27]。近年來，利用shRNA沉默BPDE在惡性轉(zhuǎn)化細胞中Ras基因的表達和探究miRNA在BPDE誘導的惡變細胞中Ras基因表達中的功能的研究工作越來越多。2009年，Zhou等人通過構(gòu)建N-Ras基因特異性shRNA真核細胞表達載體,有效沉默了N-Ras在BPDE誘導惡變的人支氣管上皮細胞中的表達，抑制了惡性轉(zhuǎn)化細胞的生長[28]。2012年，\o"查找此作者的更多記錄"Han,ZY等人的研究表明miR-622通過靶向作用于K-Ras而抑制腫瘤[29]。這些研究間接反映了Ras癌基因與BPDE誘導的肺癌密切相關。3抑癌基因3.1p53基因苯并[a]芘是致使人類患肺癌的主要致癌物質(zhì)。幾乎60％的人類肺癌中存在p53腫瘤抑制基因幾個特定的密碼子的突變[42]。作為腫瘤抑制因子，p53是環(huán)境致癌物anti-苯并[a]芘-7,8-二醇-9,10-環(huán)氧化物（BPDE）致突變的重要靶點。目前，對于（±）-anti-BPDE致p53基因內(nèi)的密碼子156，245，248和273突變已比較明確[43-45]。有研究證明，p53基因在調(diào)節(jié)細胞響應BPDE中起重要作用。BPDE在缺失p53基因的H1299人肺癌細胞系中，引起依賴于細胞周期檢測點激酶1（Chk1）的S期阻滯和不依賴于Chk1的/Chk2的G2期阻滯，但在p53基因表達的野生型肺癌細胞株H460中無此現(xiàn)象發(fā)生。在H460細胞株中敲除p53基因后，BPDE誘導的凋亡減弱，S期和G2期阻滯增強[46]。4總結(jié)BPDE致肺癌的過程涉及多基因、多種信號通路以及多種調(diào)節(jié)機制,目前的研究尚未能完全闡明，而本文也僅綜述了部分內(nèi)容。大量研究數(shù)據(jù)表明肺癌發(fā)生發(fā)展周期很長，在其多階段演變過程中，可出現(xiàn)一系列癌基因和抑癌基因突變、表觀遺傳調(diào)控以及后續(xù)基因表達調(diào)控過程的異常，相關生物標志物和藥物干預靶點的發(fā)現(xiàn)正成為肺癌診斷、治療和療效預測以及預后的研究熱點。目前國內(nèi)外學者在BPDE通過影響癌基因與抑癌基因從而致肺癌方面已做了大量工作，進一步研究BPDE誘導肺癌相關基因群表達改變的早期效應，探索與其相關的分子機制，尋找相關生物標志物將具有重要意義。5參考文獻[1]Worldcancerreport(2014)[2]JemalA1,BrayF,CenterMM,FerlayJ,WardE,FormanD.Globalcancerstatistics[J].\o"CA:acancerjournalforclinicians."CACancerJClin.,2011,61(2):69-90.[3]陳照立.BPDE致癌相關基因的小鼠全基因組篩選及RNAi抑制A549細胞EFNB2基因表達的初步研究[D].中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院,2007.[4]車瑞俊，劉大錳，董雪玲，袁楊森，李京，孫俊玲.北京市大氣PM10和PM2.5中多環(huán)芳烴組分的致突變性[J]..環(huán)境與健康雜志.2008,25(12):1047-1049.[5]丁瀟.天津市大氣顆粒物PM10/PM2.5載帶多環(huán)芳烴分布特征研究與來源解析[M].南開大學,2012.[6]袁培耘.大氣顆粒物PM10和PM2.5中多環(huán)芳烴的測定方法研究[M].貴州師范大學,2014.[7]L.E.Smith,M.F.Denissenko,W.P.Bennett,H.Li,S.Amin,M.Tang,G.P.Pfeifer.Targetingoflungcancermutationalhotspotsbypolycyclicaromatichydrocarbons[J].J.Natl.CancerInst.2000,2:803–811.[8]I.Mori.Cancermortalityamongman-madegraphiteelectrodemanufacturingworkers:resultsofa38yearfollowup[J].Occup.Environ.Med.,2