近年mTOR信號(hào)通路及其與衰老的關(guān)系研究

近年mTOR信號(hào)通路及其與衰老的關(guān)系研究近年mTOR信號(hào)通路及其與衰老的關(guān)系研究本文核心詞：通路，衰老，信號(hào)，近年，關(guān)系近年mTOR信號(hào)通路及其與衰老的關(guān)系研究本文介紹：衰老是一種自然規(guī)律,涉及生理性衰老和病理性衰老。普通認(rèn)為生物體衰老作為一種復(fù)雜生物學(xué)過(guò)程,重要是其構(gòu)造和功效隨著著時(shí)間推移發(fā)生漸進(jìn)性老化和衰退,其本質(zhì)是機(jī)體內(nèi)分子、細(xì)胞和器官的老化或疾病,最后身物體死亡[1,2]。對(duì)衰老機(jī)制的研究是一種既古老又嶄新的生命科學(xué)領(lǐng)域,在人類發(fā)展和醫(yī)學(xué)漫長(zhǎng)進(jìn)程中,對(duì)衰老的近年mTOR信號(hào)通路及其與衰老的關(guān)系研究本文內(nèi)容：衰老是一種自然規(guī)律,涉及生理性衰老和病理性衰老。普通認(rèn)為生物體衰老作為一種復(fù)雜生物學(xué)過(guò)程,重要是其構(gòu)造和功效隨著著時(shí)間推移發(fā)生漸進(jìn)性老化和衰退,其本質(zhì)是機(jī)體內(nèi)分子、細(xì)胞和器官的老化或疾病,最后身物體死亡[1,2]。對(duì)衰老機(jī)制的研究是一種既古老又嶄新的生命科學(xué)領(lǐng)域,在人類發(fā)展和醫(yī)學(xué)漫長(zhǎng)進(jìn)程中,對(duì)衰老的研究提出過(guò)數(shù)百種假說(shuō)。衰老機(jī)制的研究或許就猶如瞎子摸象。衰老學(xué)說(shuō)反映不同側(cè)面的衰老機(jī)制,而mTOR(mammaliantargetofrapamycin,哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白)信號(hào)通路在衰老過(guò)程所起的作用倍受關(guān)注[3-5]。mTOR是細(xì)胞內(nèi)一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,作為細(xì)胞生理病理過(guò)程的核心調(diào)控分子,對(duì)來(lái)自細(xì)胞內(nèi)外的多個(gè)刺激(激素、生長(zhǎng)因子、營(yíng)養(yǎng)、能量、缺氧、應(yīng)激)等進(jìn)行接受、整合后作出應(yīng)答,介導(dǎo)的信號(hào)通路在生命過(guò)程中起著極其重要作用[6,7]。mTOR與AMPK(adenosine5’-monophosphate-activatedproteinkinase)在細(xì)胞內(nèi)交互調(diào)控能量平衡,維持細(xì)胞的正常生理活動(dòng)[4-6]。本文綜合近年mTOR信號(hào)通路及其對(duì)衰老的影響,為進(jìn)一步研究衰老提供參考。1、mTOR信號(hào)通路mTOR屬于PIKK(phosphoinostitide-3-kinase-relatedkinase)家族,作為一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,相對(duì)分子量約290kDa[8]。mTOR的活性能夠被雷帕霉素結(jié)合細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)FKBP12(FK506bindingprotein12)產(chǎn)生特異性克制[9-11]。細(xì)胞內(nèi)mTOR的兩種不同復(fù)合物是mTORC1(mTORcomplex1)和mTORC2(mTORcomplex2)[7]。1.1\mTORC1和mTORC2關(guān)聯(lián)及其作用mTOR激酶核兩個(gè)不同的蛋白質(zhì)復(fù)合物稱為mTORC1和mTORC2[8-10]。mTOR1對(duì)氨基酸、壓力、氧氣、能量和生長(zhǎng)因子應(yīng)答,并對(duì)雷帕霉素敏感。它通過(guò)誘導(dǎo)和克制合成代謝和分解代謝過(guò)程,增進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng),也增進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程。mTORC2對(duì)生長(zhǎng)因子應(yīng)答,調(diào)控細(xì)胞的生存和代謝,以及細(xì)胞骨架[11-13]。mTORC2對(duì)急性雷帕霉素治療不敏感,而慢性暴露于藥品能夠破壞其構(gòu)造。mTOR復(fù)合物和已知蛋白成分互相作用位點(diǎn)是相稱較復(fù)雜的[7]。1.2、mTORC1信號(hào)通路調(diào)節(jié)mTORC1由mTOR、Raptor、mLST8、PRAS40及Deptor構(gòu)成,營(yíng)養(yǎng)氨基酸、生長(zhǎng)因子胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子等、細(xì)胞能量狀態(tài)AMP/ATP比值及氧含量等刺激可激活mTORC1活性[13-15]?？烧{(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、存活、蛋白質(zhì)翻譯、核糖體發(fā)生、自噬等過(guò)程。mTORC1可調(diào)控與膜類有關(guān)的脂質(zhì)生成而進(jìn)一步增進(jìn)細(xì)胞增殖。其重要效應(yīng)因子為膽固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白1/2(SREBP1/2)及PPAR。mTORC1可增進(jìn)SREBP1/2從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核,并提高PPAR酶體現(xiàn)及活性,進(jìn)一步調(diào)控與脂質(zhì)代謝有關(guān)的基因體現(xiàn)[16-18]。(1)上游信號(hào)通路:mTORC1誘導(dǎo)活化是在生長(zhǎng)因子和胰島素作用下通過(guò)激活肌醇3磷酸激酶PI3K實(shí)現(xiàn)的。亮氨酸、精氨酸等營(yíng)養(yǎng)素也以通過(guò)活化RagGTP酶調(diào)節(jié)mTORC1活性[11,12]。mTORC1信號(hào)通路的反饋調(diào)節(jié)是S6K活化可克制胰島素受體底物1(IRS1)而克制Akt/TSC/Rheb/mTOR活性,這被認(rèn)為是胰島素抵抗形成的重要機(jī)制。缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)也可調(diào)控REDD1活性反饋調(diào)節(jié)mTOR以適應(yīng)缺氧環(huán)境[19]。(2)下游信號(hào)通路:mTORC1下游的直接底物為S6K1和4E-BP(eIF4Ebindingprotein)。前者被磷酸化(T389)激活后可通過(guò)磷酸化核糖體蛋白S6增進(jìn)核糖體的發(fā)生,后者磷酸化后活性被克制,不能再結(jié)合并克制eIF4E從而增進(jìn)cap依賴的翻譯,兩者共同增進(jìn)蛋白質(zhì)合成,調(diào)節(jié)c-myc、cyclinD、p53、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、HIF-1α等的體現(xiàn)及細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖、血管生成等[20-22]。1.3mTORC2信號(hào)通路調(diào)節(jié)mTORC2涉及mTOR、mLST8、Rictor、PRR5、protor、deptor和mSin1[7-9]。生長(zhǎng)因子如胰島素信號(hào)可通過(guò)PI3K活化mTORC2,但具體的機(jī)制還不清晰。研究發(fā)現(xiàn),在上游生長(zhǎng)因子信號(hào)刺激下,mTORC2可定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的核糖體,對(duì)保持核糖體構(gòu)造的完整起調(diào)節(jié)作用[23,24]。另外,mTORC2還可結(jié)合在與線粒體連接的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(mitochondrial-associatedERmembrane,MEM)上,從而調(diào)節(jié)線粒體功效,增進(jìn)細(xì)胞存活?，F(xiàn)在已知mTORC2的下游效應(yīng)激酶是AGC激酶家族的Akt、SGK1及PKC,重要效應(yīng)為調(diào)節(jié)細(xì)胞微絲骨架和增進(jìn)細(xì)胞存活[25-27]。2、mTOR與衰老機(jī)制mTOR與衰老確實(shí)切機(jī)制尚不清晰,其研究重要有基因控制學(xué)說(shuō)、自由基學(xué)說(shuō)、免疫學(xué)說(shuō)、大分子交聯(lián)學(xué)說(shuō)、神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)說(shuō)等等,這些機(jī)制的互有關(guān)聯(lián)或許就是衰老的真正因素所在[28-30]。隨著生命科學(xué)研究不停進(jìn)步和細(xì)胞分子水平上研究進(jìn)展,影響細(xì)胞衰老的多個(gè)分子并參加代謝過(guò)程的信號(hào)通路對(duì)衰老的影響相稱重要,而近年mTORC1影響衰老的研究受到人們普遍關(guān)注[7-9]。該理論認(rèn)為是,mTORC1通過(guò)生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)激活,克制細(xì)胞自噬和增進(jìn)蛋白質(zhì)的合成。隨著時(shí)間的推移,這可能會(huì)增進(jìn)細(xì)胞應(yīng)激(蛋白質(zhì)聚集,細(xì)胞器功效障礙,氧化應(yīng)激),并可能造成損傷積累,細(xì)胞功效減退,從而增進(jìn)發(fā)生衰老有關(guān)疾病[28-30]。另外,mTORC1激活誘導(dǎo)干細(xì)胞耗竭,從而減少了組織的修復(fù)和加重組織功效障礙。限制飲食和雷帕霉素可能延緩衰老和調(diào)節(jié)這些mTORC1下游過(guò)程而延長(zhǎng)壽命。通過(guò)生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)激活,克制細(xì)胞自噬和增進(jìn)蛋白質(zhì)的合成。隨著時(shí)間的推移,這可能會(huì)增進(jìn)細(xì)胞應(yīng)激(蛋白質(zhì)聚集,細(xì)胞器功效障礙,氧化應(yīng)激),并可能造成損傷積累,細(xì)胞功效減退,從而增進(jìn)發(fā)生衰老有關(guān)疾病[31]。另外,mTORC1激活誘導(dǎo)干細(xì)胞耗竭,從而減少了組織的修復(fù)和加重組織功效障礙。限制飲食和應(yīng)用雷帕霉素可能延緩衰老和調(diào)節(jié)這些mTORC1下游過(guò)程而延長(zhǎng)壽命。實(shí)驗(yàn)研究也表明,在酵母、蠕蟲、果蠅以及小鼠等多個(gè)生物模型中,通過(guò)基因敲除、用雷帕霉素解決或飲食限制等手段克制mTOR信號(hào)通路可延緩衰老[32]。限制飲食和調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬反映有助于延長(zhǎng)壽命,而在這一過(guò)程中mTOR信號(hào)通路發(fā)揮重要作用[33]。研究發(fā)現(xiàn),在酵母、低等生物、哺乳動(dòng)物等當(dāng)能量攝入減少10%~50%時(shí)能夠直接克制mTORC1通路,所出現(xiàn)的基因譜體現(xiàn)變化和S6K1基因被敲除后的體現(xiàn)成果相類似[32]。另外,營(yíng)養(yǎng)缺少時(shí)克制TOR蛋白并使細(xì)胞自噬激活,從而降解多出的、受損的和衰老的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器,并將這些無(wú)用物質(zhì)作為細(xì)胞重建修復(fù),或再生提供所需原料,達(dá)成延長(zhǎng)壽命的目的[23-25]。小鼠mTOR基因體現(xiàn)減少的比例與平均壽命延長(zhǎng)時(shí)間的比例靠近[30]。mTORC1信號(hào)通過(guò)雷帕霉素克制后,造血干細(xì)胞的自我更新和造血功效提高,誘導(dǎo)和增進(jìn)細(xì)胞自噬的發(fā)生,去除神經(jīng)退行性疾病細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)的異常蛋白質(zhì),從而延長(zhǎng)壽命[31]。衰老過(guò)程是隨著免疫系統(tǒng)功效減退的過(guò)程,也是誘發(fā)感染性疾病造成老年人發(fā)病和死亡過(guò)程[32-34]。在這一時(shí)間進(jìn)程中,mTOR信號(hào)通路對(duì)機(jī)體T淋巴細(xì)胞活化、增殖和分化等發(fā)揮重要作用。某些內(nèi)分泌激素因子,激素的脂質(zhì)載體蛋白家族LCN2、LCN13和Mup1(majorurinaryprotein1)等蛋白質(zhì)等,也可能通過(guò)I3K/Akt/mTOR信號(hào)通路影響壽命。胰島素、生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)素,以及免疫細(xì)胞增殖、發(fā)育、分化成熟等在參加糖尿病、肥胖和腫瘤等衰老有關(guān)疾病信號(hào)傳導(dǎo)中,mTOR也是發(fā)揮重要作用的分子[35-37]。3、mTOR與衰老有關(guān)疾病熱量的攝入是影響壽命延長(zhǎng)的重要因素已引發(fā)人們的廣泛關(guān)注,其中調(diào)節(jié)整體壽命的重要樞紐是mTOR途徑,因其最重要的作用是維持營(yíng)養(yǎng)和能量的信號(hào)平衡[38-40]。不少藥理學(xué)和遺傳學(xué)數(shù)據(jù)支持mTOR在生物壽命過(guò)程中的作用,特別是女性。雷帕霉素能夠延長(zhǎng)多個(gè)小鼠品系壽命,而對(duì)雌性小鼠作用更大,如S6K1基因敲除的雌性動(dòng)物體現(xiàn)出壽命延長(zhǎng)。限制蛋白質(zhì)攝入和限制熱量而延緩老化的過(guò)程與mTOR參加親密有關(guān)[39-42]。mTOR介導(dǎo)動(dòng)物的長(zhǎng)壽,可能與線粒體功效或自噬參加,或雌性激素通過(guò)變化mTOR信號(hào)存在一定關(guān)聯(lián)。mTOR信號(hào)通路在多個(gè)衰老有關(guān)疾病,特別是神經(jīng)退行性疾病,如阿爾茨海默病和帕金森病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程扮演著重要角色。記憶和學(xué)習(xí)功效受mTOR信號(hào)通路多個(gè)形式的調(diào)控。在神經(jīng)退行性疾病(AD、PD),mTOR信號(hào)通路影響神經(jīng)細(xì)胞不同程度的活化[43-45]。3.1、阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)AD臨床體現(xiàn)為漸進(jìn)性喪失短時(shí)記憶和認(rèn)知功效障礙。這種疾病的病理特性是細(xì)胞外老年斑和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillarytangles,NFT)。淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)作為一種假說(shuō),認(rèn)為異常的淀粉樣前體蛋白(APP)的持續(xù)裂解β-分泌酶和γ-分泌酶造成果毒性Aγ物種產(chǎn)生,從而引發(fā)一系列細(xì)胞功效障礙并造成突觸和神經(jīng)元損失。AD是一類與年紀(jì)呈正有關(guān)的老年癡呆的常見(jiàn)類型,其機(jī)制與減輕Aβ及tau蛋白的病理?yè)p傷作用有關(guān)[46-48]。在使用雷帕霉素克制mTOR的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中,AD樣認(rèn)知功效障礙能夠得到制止,Aβ水平減少[49]。mTOR信號(hào)通路的進(jìn)一步研究或許有望成為治療AD造成的認(rèn)知障礙的新靶點(diǎn)。3.2、帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)PD是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病,是中腦多巴胺(dopamine,DA)能神經(jīng)元的逐步喪失造成運(yùn)動(dòng)功效障礙,體現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)緩慢、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙。PD的病理特性是是中腦黑質(zhì)DA能神經(jīng)元的變性死亡、紋狀體DA含量顯著性減少以及黑質(zhì)殘存神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體,即路易小體(Lewybody)。中毒性蛋白在PD大腦中的蓄積和自噬缺點(diǎn)可能增進(jìn)疾病的發(fā)生發(fā)展[43]。自噬的刺激可能是誘導(dǎo)蛋白質(zhì)積累的機(jī)制。在細(xì)胞和小鼠研究中,雷帕霉素能夠誘導(dǎo)自噬阻斷泛素化α-突觸核蛋白在α-突觸核蛋白過(guò)體現(xiàn)。另首先,在PD小鼠模型中,激活A(yù)kt過(guò)分體現(xiàn)對(duì)神經(jīng)元胞體和黑質(zhì)紋狀體投射神經(jīng)元也含有保護(hù)作用。因此,mTOR通路參加PD的發(fā)病機(jī)制是多個(gè)途徑的。PD體外模型研究表明,PD有關(guān)毒素能夠誘導(dǎo)Akt失活和AMPK活化,失活的Akt和活化的AMPK共同作用,通過(guò)克制mTOR下游靶蛋白S6K1和4E-BP1的功效,最后成果是引發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞死亡[50-52]。通過(guò)人為辦法適宜調(diào)節(jié)AMPK/Akt/mTOR活動(dòng)為防止和治療PD提供理論根據(jù)和研究防治藥品的方向。相對(duì)平衡的mTOR活化水平對(duì)神經(jīng)元的存活和維持正常功效是必須的,過(guò)高或過(guò)低的mTOR活性對(duì)神經(jīng)元存活和維持正常功效都是有害的[53]。3.3、衰老有關(guān)的其它疾病年紀(jì)有關(guān)性疾病的重要影響因素是衰老。大多數(shù)黃斑退變、免疫功效低下、高血壓、II型糖尿病和心血管疾病等都與年紀(jì)有關(guān),其根本因素都涉及mTOR信號(hào)通路異常。PI3K/Akt可上調(diào)mTOR的活性來(lái)參加調(diào)控造血干細(xì)胞衰老。例如,胰島素抵抗是II型糖尿病的重要特性,而維護(hù)胰島β細(xì)胞功效可能通過(guò)mTOR調(diào)節(jié)其下游的S6K1活性反饋性調(diào)節(jié)胰島素的敏感性[7-9]。mTOR信號(hào)通路是細(xì)胞增殖分化的重要調(diào)控因子,該通路在許多類型的癌癥中被激活。異?；罨膍TOR信號(hào)通路對(duì)腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)合成起著增進(jìn)作用,并影響腫瘤細(xì)胞周期的進(jìn)程[25-27]。mTOR信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中包含的抑癌基因和原癌基因能夠減少多個(gè)癌細(xì)胞系增殖能力。對(duì)mTOR通路作用機(jī)制的進(jìn)一步研究為抗腫瘤藥品的開發(fā)提供新的方向。mTOR克制劑依維莫司可用治療胰腺來(lái)源的神經(jīng)內(nèi)分泌癌和晚期腎細(xì)胞癌等,而西羅莫司酯化物作為注射型mTOR克制劑已用于腎細(xì)胞癌治療[54-56]。遺傳因素與環(huán)境因素有關(guān)的代謝綜合征,涉及肥胖、高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中檔。通過(guò)應(yīng)用mTORC1信號(hào)通路克制劑能夠延長(zhǎng)其壽命,并改善飲食誘導(dǎo)性年紀(jì)有關(guān)肥胖,減緩衰老速度,同時(shí)減少癌癥發(fā)生[54]。胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)信號(hào)通路和mTOR信號(hào)通路是新陳代謝的重要通路之一。在脂肪組織中克制胰島素和mTORC1信號(hào)通路,可能增進(jìn)有助于身體健康的脂肪因子的生物合成和釋放[55]。mTOR克制劑雷帕霉素及其衍生物能夠用于防止血管成形術(shù)后再狹窄,也對(duì)改善心肌肥大、延緩心肌病發(fā)生發(fā)展等有一定作用[56-58]。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是老年人常見(jiàn)的疾病,它以骨量減少,骨組織的顯微構(gòu)造發(fā)生變化,以松質(zhì)骨骨小梁變細(xì)、斷裂、數(shù)量減少,皮質(zhì)骨多孔和變薄為特性,以致骨的脆性增高,易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病。mTOR信號(hào)通路參加骨代謝的調(diào)節(jié),mTOR/S6K1通過(guò)調(diào)節(jié)IL-6和VEGF的合成,進(jìn)而調(diào)節(jié)骨形成。mTORC1信號(hào)通路的活化在成骨前體細(xì)胞的分化過(guò)程中也是必需的,用雷帕霉素阻斷該通路在成骨細(xì)胞中的活化,觀察到成骨細(xì)胞的分化明顯受到克制[4-6]。PI3K/AktNF-κB軸參加細(xì)胞外基質(zhì)降解過(guò)程,而PI3K/Akt/mTOR軸可通過(guò)克制自噬參加軟骨細(xì)胞死亡過(guò)程,雷帕霉素局部注射可克制軟骨降解[9-11]。mTOR是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶,在調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和存活中起著重要的作用。mTOR信號(hào)通路的作用機(jī)制是復(fù)雜和多方面的,它參加衰老和年紀(jì)有關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展的研究即使獲得較大進(jìn)展,但mTOR信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性,影響衰老及其有關(guān)疾病確實(shí)切機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。揭示mTOR參加的衰老和衰老有關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制是世界性科學(xué)研究重點(diǎn)和熱點(diǎn)[6-9]。對(duì)mTOR信號(hào)參加衰老確切機(jī)制的研究,對(duì)mTOR信號(hào)通路為靶點(diǎn)進(jìn)行抗衰老和衰老有關(guān)疾病藥品研究將為人類的健康發(fā)展含有重要意義。由于mTOR信號(hào)通路失調(diào)與許多衰老有關(guān)重大疾病親密有關(guān),故對(duì)mTOR信號(hào)通路在衰老及衰老有關(guān)疾病中的作用機(jī)制的研究,以揭示衰老及衰老有關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)制含有重要意義,并為研發(fā)以mTOR信號(hào)通路為靶點(diǎn)的抗衰老和衰老有關(guān)疾病的治療藥品提供新方略。參考文獻(xiàn)[1]LeeDY.RolesofmTORsignalinginbraindevelopment[J].ExpNeurobiol,,24:177-185.[2]LikoD,HallMN.mTORinhealthandinsickness[J].JMolMed(Berl),,93:1061-1073.[3]SaranU,FotiM,DufourJF.CellularandmoleculareffectsofthemTORinhibitoreverolimus[J].ClinSci(Lond),,129:895-914.[4]KimYC,GuanKL.mTOR:apharmacologictarg