騰訊名醫(yī)堂就免疫復發(fā)性流產的診治采訪劉湘源教授

騰訊《名醫(yī)堂》就免疫復發(fā)性流產的診治采訪劉湘源專家多次不明因素的流產、胎死宮內、早產、試管嬰兒不能著床，難道均是運氣不好？是遺傳問題？是自然裁減法則？非也！有一種重要的問題——免疫問題不容無視，具體請看視頻：：7月21日14:00-15:00地點：北京海淀大街銀科大廈18層,騰訊健康名醫(yī)堂錄制中心主持人：續(xù)青萍采訪專家：北京大學第三醫(yī)院風濕免疫科劉湘源專家續(xù)青萍:劉專家，您好！您是風濕免疫科大夫，而復發(fā)性流產屬婦產科，您為什么診治復發(fā)流產患者？劉湘源：造成復發(fā)性流產的因素是非常多的，其中涉及免疫因素。所謂“免疫”，通俗地講，即“免去瘟疫”，機體免疫系統(tǒng)識別本身與外來物質，并排除這些異物，來維持生理平衡。免疫重要有以下三方面功效：防御、穩(wěn)定及監(jiān)視。打個形象的比方，我們把人體比方是一種國家，一種國家的長治久安依靠解放軍、公安武警和國家安全部，解放軍推行“免疫防御”功效、公安武警推行“免疫穩(wěn)定”功效、而國家安全部（特務）推行“免疫監(jiān)視”功效。如果這些力量因某些因素而過強過弱，國家就會出現(xiàn)問題，如公安武警的“免疫穩(wěn)定”功效過高時，會可能患類風濕或狼瘡一類的疾病，當解放軍的“免疫防御”功效過高時，就會出現(xiàn)過敏，防御過低則會得“免疫缺點綜合癥”；國家安全部的“免疫監(jiān)視”功效過低時，可能會出現(xiàn)腫瘤等。大家懂得，生孩子是夫妻雙方愛情的結晶，受精卵的二分之一來自丈夫，二分之一來自自己，受精卵在妻子子宮內的著床發(fā)育事實上就是一種半同種移植過程，需要妻子免疫系統(tǒng)能較好地接受來自丈夫精子這個異物，正常人免疫系統(tǒng)有一套較好的調控機制，“免疫穩(wěn)定和防御功效”自動減少，從而接受這個含二分之一外來物的受精卵。但是，有某些育齡期女性由于某些因素，把這個受精卵當做壞蛋和異物，一棒子打死和排斥，造成流產。因此，免疫系統(tǒng)在懷孕生育中還是發(fā)揮了比較大的作用。現(xiàn)在，諸多不明因素的復發(fā)性流產患者通過諸多檢查，涉及生殖道、內分泌和感染等均正常，就是找不到因素，最后到風濕免疫科就診檢查，查出是免疫或凝血異常造成的流產，通過治療后，獲得自己的孩子，且成功率較高，我們初步統(tǒng)計，大概在95%以上，這樣，老百姓的口碑就傳出去了，一傳十，十傳百，我們風濕免疫科門診就診患者中，幾乎80%的患者均與懷孕生育有關。續(xù)青萍:哪些體現(xiàn)提示免疫性流產需去風濕免疫科就診？劉湘源:前面提到，不明因素的重復流產[與同一配偶結合，持續(xù)發(fā)生2次或2次以上的自然流產（定義：孕28周前自行終止妊娠，胎兒體重＜1公斤）]，需要考慮有無免疫因素。除此以外，尚有其它某些不良妊娠問題也需考慮有無免疫問題：（1）試管嬰兒2次或2次以上不能著床；（2）經產婦生育過孩子，但之后不孕或自然流產。（3）1次以上的胎死宮內(胎兒形態(tài)正常)。（4）因先兆子癇或子癇或胎盤功效不全(羊水過少、胎兒低氧血癥和發(fā)育緩慢)造成34周前的早產(新生兒形態(tài)正常)（注：正常早產定義是孕28周~37周分娩）。不管有無風濕癥狀(關節(jié)痛、光過敏和雷諾現(xiàn)象等)，均應當去風濕免疫科就診，進行對應的檢查。續(xù)青萍:現(xiàn)在我國免疫性復發(fā)性流產的發(fā)病狀況如何？劉湘源:生育期婦女發(fā)生自然流產的幾率為15%-40%，但加上“重復”兩個字，發(fā)生率為1%-5%。末，我國大陸總人口（涉及31個省、自治區(qū)、直轄市和現(xiàn)役軍人）為13.6億，育齡婦女約3~4億，復發(fā)流產患者數約300萬到萬人，這個基數很大。來自上海仁濟醫(yī)院的研究數據，對1700多例復發(fā)性流產患者進行了分析，明確因素者占63%。在已知因素中，本身免疫和血栓前狀態(tài)造成復發(fā)流產者所占比例最大，共占48%。可見這類患者是非常多的。值得強調的是，諸多患者并非單一因素所致，而是多個因素混雜在一起，因此，檢查應當全方面系統(tǒng)，畢竟任何人經不起一次又一次的打擊。續(xù)青萍:免疫因素造成的復發(fā)性流產是早期流產還是晚期流產？劉湘源:免疫因素既可造成早期復發(fā)性流產（孕12周以內的流產），也可造成晚期復發(fā)性流產（孕12-28周的流產），但以早期流產多見。早期自然流產又分為四種類型：生化妊娠【孕5周內，血中可測到絨毛膜促性腺激素，即HCG升高（>25mlU/mL）或尿妊娠實驗陽性，但超聲看不到胎囊】、空胎囊（自始至終是空囊，無胎芽）、有胎芽無胎心、先有胎心后停育4種類型。普通來說，孕30-40天形成胎囊，40-50天形成胎芽，50-60天形成胎心，如果超出這些期限未見到胎心胎芽，闡明妊娠失敗了。續(xù)青萍:您能說一說具體哪些免疫因素造成復發(fā)性流產？劉湘源:比較好的分類辦法（有助于治療方案選擇）是分本身免疫（母體內產生本身抗體，通過多個機制如胎盤血栓等造成流產）和同種免疫異常（母體免疫系統(tǒng)攻擊組織不相容的胚胎，母胎間免疫平衡失調引發(fā)。夫婦HLA相似度高,胚胎所帶的父系HLA不能刺激母體產生封閉抗體,不能覆蓋來自父方HLA,造成母體免疫系統(tǒng)攻擊滋養(yǎng)層,使胎兒被排斥）兩大類。在本身免疫因素中，抗磷脂綜合征最多（占56%），另首先是未分化結締組織病、干燥綜合征和狼瘡，而狼瘡合并抗磷脂綜合征最容易造成復發(fā)性流產。也有人這樣分類（五類）：I類—封閉抗體局限性引發(fā)的同種免疫異常；II類——抗磷脂綜合征；III類——組織非特異性本身抗體如ANA等；IV類——組織特異性本身抗體如抗甲狀腺抗體等；V類——外周血NK細胞數量和活性增加。該分類辦法強調了抗磷脂綜合征等具體因素。固然，也有人這樣分類，分4類：（1）抗原系統(tǒng)異常：一種是配偶間共有重要組織相容性抗原(HLA)相容性高，父親的HLA不能刺激母親產生抗HLA抗體，不能封閉來自父親的HLA，造成流產。另外一種是血型抗原不相容（母胎之間ABO及Rh血型不合，我國則以孕母為O型,嬰兒為A型或B型易發(fā)ABO溶血（頭胎占50%）；孕母為Rh陰性,父親為Rh陽性,胎兒為Rh陽性易Rh型溶血（第二胎以上多發(fā)）。孕后16周查lgG或lgM型ABO抗體，孕28～30周時再測看與否增高,后來每月測1次。（2）抗體系統(tǒng)異常：一種是封閉抗體缺少，二是本身抗體水平異常如抗磷脂抗體、抗核抗體及抗平滑肌抗體等。（3）子宮局部免疫異常：子宮內好的NK細胞（體現(xiàn)CD56+CD16-）與壞的NK細胞（CD56+CD16+，重要在外周血中，對胚胎有殺傷作用)比例失調。（4）TH1型細胞因子反映增強：分泌γ-干擾素、白細胞介素-2和腫瘤壞死因子β和α的TH1型免疫反映增強，體現(xiàn)為免疫殺傷和細胞免疫為主，而重要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10的TH2型免疫反映削弱。續(xù)青萍:除免疫因素外，其它哪些因素也可造成復發(fā)性流產？劉湘源:其它的因素涉及：（1）遺傳性血栓傾向：最多的是蛋白S活性減少，另首先是凝血V因子活性增高、同型半胱氨酸血癥、抗凝血酶III活性減少和蛋白C活性減少。（2）內分泌紊亂：最多的是黃體功效局限性，另首先是泌乳素升高、糖尿病、多囊卵巢綜合征及甲狀腺疾病等。（3）解剖因素：如先天性子宮畸形和宮腔病變，如宮腔粘連、子宮內膜息肉、子宮肌瘤等。（4）遺傳因素：涉及夫妻染色體異常（染色體多態(tài)性、平衡移位、臂間倒位和羅伯遜易位）。中國漢人HLA-DQB1*0604/0605是易感基因。另外，高齡、太胖（體質指數，體重公斤數除以身高米數平方＞25，正常是18-24，男女同樣)、環(huán)境污染、熬夜、吸煙飲酒和喝咖啡、焦慮抑郁可能有關。至于感染與復發(fā)性流產的關系存爭議，某些病毒或細菌（如支原體、衣原體、風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、B19微小病毒、弓形蟲等）可造成偶發(fā)性流產，普通通過治療后應當不致于引發(fā)復發(fā)性流產，除非久治不愈。續(xù)青萍:如何診療復發(fā)性流產？劉湘源:單純診療復發(fā)性流產簡樸，與同一性伴侶持續(xù)發(fā)生自然流產2次或2次以上就可診療，但核心是找到病因，看終究是哪種因素？復發(fā)性流產病因是復雜的，看染色體與否異常？生殖道解剖構造異常？內分泌與否失調？有無生殖道感染？凝血狀態(tài)如何？本身免疫問題？檢查規(guī)定全方面系統(tǒng)和重復，避免單次檢查就下結論，且檢查質量要高。內分泌問題可查性激素（月經第二到第四天檢查）、甲狀腺功效、血糖、胰島素和泌乳素等。母親生殖道問題可查婦科超聲、陰道鏡、輸卵管造影和子宮動脈超聲等。凝血問題需查易栓組合、葉酸代謝基因、血小板聚集率、血栓彈力圖，抗凝血酶III、葉酸、同型半胱氨酸、D2聚體、凝血因子II和V等。要明確本身免疫問題，需做的檢查，涉及ANA,ANCA,ds-DNA,ENA,IgM和IgG型抗心磷脂抗體和抗β2-糖蛋白I抗體，狼瘡抗凝物，淋巴細胞亞群（涉及NK細胞等），抗甲狀腺抗體，抗精子抗體、抗子宮內膜抗體、抗HCG抗體，抗滋養(yǎng)體抗體，抗透明膜抗體，抗卵巢抗體，封閉抗體，TNF與白介素10比值（判斷TH1與TH2平衡），夫妻雙方HLA相容性、免疫球蛋白和風濕三項等。根據以上檢查，結合臨床體現(xiàn)，看與否符合有關的國際診療分類原則，診療具體的本身免疫病，而同種免疫性胎停診療存在爭論，也較難，多采用排除法診療，排除造成復發(fā)流產的其它因素如胚胎染色體異常、內分泌異常、生殖器官解剖畸形、生殖道感染、本身免疫系統(tǒng)異常、凝血系統(tǒng)異常，且封閉抗體陰性。如果夫妻雙方HLA相容性高，更有助于診療。因診療原則中，同種免疫異常性復發(fā)性流產診療需排除本身免疫問題，但與否同時存在兩種免疫問題，值得研究。續(xù)青萍:免疫復發(fā)性流產如何治療？劉湘源:免疫治療前，先鑒定本身免疫？同種免疫？還是兩者兼有？對于本身免疫問題，可選擇的治療藥品重要涉及：（1）激素和免疫克制劑：小劑量糖皮質激素、羥氯喹、環(huán)孢素、他克莫司或硫唑嘌呤，其中，環(huán)孢素、他克莫司和硫唑嘌呤是重要針對細胞免疫的免疫克制劑（另有甲氨蝶呤，而因對胎兒毒性大，不能用），重要作用是克制免疫反映及細胞毒性,減少NK細胞,增進孕囊著床及胎盤形成。（2）靜脈注射丙種球蛋白：具體使用辦法諸多，不一一介紹。重要作用是減少NK細胞數和活性,減少TNF-α/IL-10比值,改善封閉抗體陰性、絨毛膜下血腫、本身抗體、免疫性宮內生長緩慢或羊水少。用免疫球蛋白治療前注意檢查IgA水平，如果缺少，則不能使用，因初次注射后產生抗IgA抗體，再次注射后引發(fā)過敏反映，注意多喝水，避免血栓形成。（3）抗TNF-α克制劑：涉及國產的強克、益賽普和安柏諾及進口的恩利或修美樂，作用是減少TNFα水平、NK細胞活性和TNF-α/IL-10比例，改善子宮內膜異位癥。（4）阿司匹林和或低分子肝素抗凝（孕期不用華法林，哺乳期可用）：抗磷脂綜合征和血小板聚集率增高的患者必須使用。同種免疫復發(fā)性流產可選擇主動免疫，即丈夫或(和)第三方淋巴細胞免疫原注射，是一種刺激母體產生封閉抗體的免疫療法，使用前，需停用免疫克制劑，并檢查夫妻雙方和第三方的HLA，看有無相似位點，如果不相似，則可使用。另外，免疫球蛋白是二線治療。如果患者同時合并下列問題，也需要解決或用藥。如染色體異?？勺鋈嚬茌o助生殖，生殖道解剖構造異常做手術，甲狀腺功效低下者用優(yōu)甲樂，高泌乳素血癥者用溴隱亭，糖尿病孕婦可用二甲雙胍，甲亢孕早期用丙基硫氧嘧啶，孕中晚期和哺乳期用他巴唑。高血壓者可用噻嗪類利尿劑（不與袢利尿劑合用,以避免減少胎兒血流）、甲基多巴、肼苯噠嗪和拉貝洛爾，不能用ACEI和ARB，以防胎兒腎臟不發(fā)育。黃體功效不全使用達芙通(地屈孕酮)，內膜較薄(低于8mm)和雌激素低用補佳樂(雌二醇)。免疫復發(fā)性流產的診治涉及到婦產生殖、內分泌、兒科、血液和風濕免疫等多個專業(yè)，屬交叉學科，診療風險較高，如抗凝藥用多了，造成大出血，抗免疫藥也不能亂用，劑量不能太大，使用不當造成胎兒畸形。因此，現(xiàn)在國內能很純熟地掌握這方面診療的大夫極少。續(xù)青萍:孕婦服用那么多藥品，與否會對孩子造成傷害？劉湘源:這是諸多孕婦非常關心的問題?？傮w來看，我們沒有發(fā)現(xiàn)由于服用這些被允許使用的藥品帶來胎兒問題。我們治療了數千例患者，幾乎沒有發(fā)現(xiàn)過胎兒畸形和智力異常的。只要把握藥品的種類、劑量和使用時間，普通不會發(fā)生問題。相反，有某些明確的本身免疫病，如狼瘡和干燥綜合征患者，在孕期是必須使用羥氯喹一類的藥品，否則可能引發(fā)胎兒心臟傳導阻滯或流產等。即使藥品闡明書上，寫著孕婦禁用，但事實上，幾乎全部的藥品闡明書上，都有這類提示，由于這些藥品是不可能在孕婦身上做實驗的，但隨著后來的臨床實踐發(fā)現(xiàn)，這些藥品對懷孕的影響很小。續(xù)青萍:免疫復發(fā)性流產患者如何定時復診和監(jiān)測？劉湘源:用藥2-6周測一次，越是孕晚期，越要親密。不同疾病病和用不同藥品需監(jiān)測不同的指標，如甲狀腺功效低下用優(yōu)甲樂則需要監(jiān)測甲狀腺功效，抗磷脂綜合征需要監(jiān)測抗磷脂抗體和凝血指標，使用低分子肝素則需要監(jiān)測D-二聚體、血栓彈力圖和易栓組合，用阿司匹林需監(jiān)測大便常規(guī)和血小板聚集率等，使用免疫克制劑則需檢測血尿常規(guī)和肝腎功效。接受同種免疫治療的患者期間禁服免疫克制劑，每次注射后7~10天,檢測NK細胞和Th1/Th2比值,如果持續(xù)3~4周均正常,則可停用?？偨Y重要監(jiān)測的項目涉及：（1）常規(guī):血尿常規(guī)、肝腎功效、血沉,血糖,TNF與白介素10比值,血小板聚集率,淋巴細胞亞群,易栓組合,D2聚體,胎兒超聲,子宮動脈和臍動脈超聲。（2）以前異常項目:甲功,泌乳素,ds-DNA,免疫球蛋白,補體,IgM和IgG型抗心磷脂抗體和抗β2-糖蛋白I抗體,封閉抗體,IgM型TORCH,血栓彈力圖,（3）如果葉酸基因代謝純合子或雜合子突變,監(jiān)測葉酸和同性半胱氨酸。（4）狼瘡孕婦隨訪頻率要密某些：孕20周內每4~6周隨訪1次，孕20~28周每2周1次,孕28周后每七天1次,隨訪病情變化、體檢、血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、抗ds-DNA抗體、補體C3和C4、CH50、尿酸和抗心磷脂抗體等。（5）加強對胎兒的監(jiān)測：①孕早期:從第10周開始,每次就診時監(jiān)測胎心音；②孕中期:每2周就診時,監(jiān)測胎心音;第18~20周應用B超檢查有無先天性缺點;通過測定子宮底高度評定胎兒的發(fā)育狀態(tài),必要時應用超聲檢查；③孕晚期:每3~4周進行超聲檢查;每七天進行子宮底高度評定胎兒的發(fā)育狀態(tài);第28~30周應用多譜勒進行生物物理學檢測(如羊水量、胎動、呼吸及胎心音等);如仍不放心,應進行更親密的隨診。續(xù)青萍:免疫復發(fā)性流產患者分娩注意哪些？哺乳期注意？劉湘源:孕滿37周后,若病情穩(wěn)定且無禁忌時,可陰道分娩;當有病情活動或并發(fā)癥且用大劑量激素或免疫克制劑宜選剖宮產。無異常狀況，以硬膜外麻醉為主；而血小板低于20×109/L者以全麻(規(guī)定胎兒3分鐘內剖宮產出)為主。長久用激素者,手術時需臨時增加激素量。術后需止血、促宮縮和抗炎。如果病情平穩(wěn)，能承受忙碌，且服用藥品毒性小，僅有小劑量激素和羥氯喹等，應當是能夠母乳喂養(yǎng)的。對于明確的抗磷脂綜合征患者，有早產風險行硬膜外麻醉者在36~37周時可將低分子肝素換為肝素(半衰期短,易排出)，固然，不換也能夠；擬行剖宮產孕婦,治療量肝素或低分子肝素在術前24h停用，而防止量低分子肝素在術前12h停用；有血栓高風險但預計產程僅1~2h者則肝素減量,產程中繼續(xù)滴注；大部分自然分娩或剖宮產后6~8h應再次用肝素；血栓高?；颊邞a后2~4h恢復用肝素；骨質疏松高危者產后病情穩(wěn)定后肝素改為華法林,低?；颊吒嗡赜玫疆a后6~12周(也可改用華法林)。續(xù)青萍:抗SSA和抗SSB抗體陽性孕婦易出現(xiàn)新生兒狼瘡、胎死宮內、水腫及心臟傳導阻滯，如何防備？劉湘源:抗SSA和抗SSB抗體陽性的孕婦出現(xiàn)以上問題的幾率不是太高，只有百分之幾，故不需要“狼來了，人人自?！保吘拱l(fā)生率不高，但有過類似患兒的孕婦再次妊娠時，就要注意了，因發(fā)生率增高10倍，需進行以下防備：持續(xù)用羥氯喹，同時在孕第14周和18周用免疫球蛋白1g/kg.d靜脈輸入，口服甲強龍，在孕期14周用32mg/d，第16周減至16mg/d，第24周減至8mg/d并維持。對于懷孕中胎兒出現(xiàn)了房室傳導阻滯合并心肌炎、慢性心衰和或嚴重水腫變化，則用地塞米松4mg/d+血漿置換直到分娩。續(xù)青萍:我國免疫復發(fā)性流產患者的發(fā)病率與否越來越高？其因素終究是什么？與生活習慣有關？劉湘源:不清晰我國免疫復發(fā)性流產的發(fā)病率與否越來越高？畢竟缺少這方面的流行病學調查（固然，我們能夠做研究）。但從我們門診的火爆，從大家周邊的親屬和朋友來看，幾乎沒有人沒有據說過復發(fā)流產、胎停和不能著床問題，其中，必定有不少是由于免疫因素引發(fā)的。我周邊的朋友有類似問題真的諸多。具體因素不清晰，可能與環(huán)境污染如裝修污染、霧霾、染發(fā)、使用輻射大的設備，重復做人工流產，工作壓力大，焦慮抑郁、不良生活習慣（如抽煙、大量飲酒、飲咖啡，熬夜），不健康飲食，重復感染等因素有關。續(xù)青萍:隨著兩孩政策開放，越來越多的女性朋友面臨著二胎生育問題，她們是免疫復發(fā)性流產的高發(fā)人群嗎？劉湘源:兩孩政策的開放吸引了諸多的媽媽，特別是70后和80后，這些媽媽多數已超出35歲，屬于高齡生育期婦女了，她們發(fā)生復發(fā)流產（涉及免疫有關的）的風險必定是增高的，有人總結她們生育可能出現(xiàn)的四大問題：難懷孕、易流產、易大出血和胎兒缺點（如先天愚型）多。歲月不饒人，年紀增大，卵子的質量也逐步減少，出現(xiàn)內分泌和免疫問題的可能性也增大。值得注意的是，對于高齡女性的復發(fā)性流產,一定記得做胚胎染色體檢查,排除與否是染色體異常造成的流產。對高齡女性，可做以下幾項檢查評定生育能力，即抗苗勒氏激素（AMH）、卵泡刺激素和超聲下竇卵泡數（陰道超聲測早卵泡期直徑約0.2-0.8mm的竇狀卵泡數），如抗苗勒氏激素>2、卵泡刺激素因此，記住一點，什么年紀就應當做什么事，諸多20多歲的年輕女性，想多玩幾年，結婚了，不要孩子，或者懷孕了，就做人工流產，最后年紀大了，覺得還是應當要一種，否則老了沒人照顧，就出問題了。另外，生育第一胎時正常，不代表生育第二胎時一定不會發(fā)生復發(fā)性流產。畢竟生完一種孩子后，又過了好幾年，生活環(huán)境在不停變化，人的年紀也增加，此時非彼時了。續(xù)青萍:復發(fā)性流產有哪些并發(fā)癥？復發(fā)性流產不及時進行治療會造成什么嚴重后果？劉湘源:復發(fā)性流產可能并發(fā)宮腔粘連、宮外孕、大出血、先兆子癇、胎死宮內等不良妊娠結局。復發(fā)流產隨著流產次數的增多而增多，第一次自然流產后，再次發(fā)生自發(fā)流產的風險僅12%左右，但第二次自然流產后，再次發(fā)生自發(fā)流產的風險增加3倍，持續(xù)3次以上的自然流產，則再次發(fā)生自然流產的風險達80%。帶來的后果重要來自精神上和身體上的。特別是精神上的打擊是非常大的，諸多患者整天以淚洗面，來自家庭、社會的壓力非常大，諸多人需要看心理醫(yī)生，甚至精神病院，尚有離婚和自殺的。續(xù)青萍:有無預測自然流產可能復發(fā)的因素？劉湘源:預測可能復發(fā)的因素還是有的，重要涉及：（1）孕婦年紀大：>35歲，復發(fā)率增加。（2）流產胚胎染色體正常且無畸形：較異常者高。（3）流產發(fā)生時間晚：復發(fā)率越高。（4）夫妻精神緊張：復發(fā)率高。（5）無活產史者：復發(fā)率高。續(xù)青萍:有什么好的辦法讓女性朋友避免出現(xiàn)復發(fā)性流產？劉湘源:（1）患者教育