抗高血壓藥物課件

第四章循環(huán)系統(tǒng)藥物

CirculatorySystemAgents

第一節(jié)抗心律失常藥物第二節(jié)抗高血壓藥物第三節(jié)調(diào)血脂藥物第四節(jié)強(qiáng)心藥物第五節(jié)抗血栓藥物1第一節(jié)抗高血壓藥物

一、高血壓及抗高血壓藥物簡(jiǎn)介二、利尿劑類抗高血壓藥物:氫氯噻嗪三、β-腎上腺素受體阻滯劑類抗高血壓藥物：普萘洛爾四、鈣通道阻滯劑類抗高血壓藥物類：硝苯地平五、其它類高血壓藥物

2抗高血壓藥物簡(jiǎn)介1血壓的定義:血液作用于單位血管壁上的壓力。2高血壓:正常人收縮血壓不超過(guò)140mmHg,舒張壓不超過(guò)90mmHg。3高血壓的危害:是中風(fēng)、冠心病、心肌梗死主要因素,危害人類健康的重大疾病。4抗高血壓藥物:又稱降血壓藥物,是一類通過(guò)降低血容量,舒張血管,減慢心率,來(lái)使患血壓降低的藥物。

3利尿劑:氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide

6-Chloro-3，4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide1,1-dioxide白色晶體，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定在中性、酸性溶液中溶解度較小，易溶于堿性水溶液抗高血壓常用藥物，排鈉利水使血容量減少?gòu)亩鴾p低心博出量心肌收縮力。常與其它藥用。4氫氯噻嗪的發(fā)現(xiàn)啟示:藥物的副作用可以作為開發(fā)研究其它類別藥物的新起點(diǎn)5β腎上腺素受體阻斷藥：普萘洛爾1-異丙氨基-3-〔1-萘氧基〕-2-丙醇鹽酸鹽〔1-[〔1-Methylethyl〕amino]-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanolhydrochloride競(jìng)爭(zhēng)性與β受體結(jié)合阻斷腎上腺素效應(yīng)，減慢心率抑制心臟收縮力,使循環(huán)血量減少,從而降低血壓。臨床上用其外消旋體治療高血壓,心絞痛,心律失常。治療高血壓,口服,每次50毫克，常與利尿劑合用。6普萘洛爾的發(fā)現(xiàn)啟示:藥物的開發(fā)研究需要正確理論的指導(dǎo)7普萘洛爾的理化性質(zhì)和代謝鹽酸普萘洛爾對(duì)熱穩(wěn)定，不易分解。對(duì)酸、光不穩(wěn)定在酸溶液中，側(cè)鏈酸化分解。8普萘洛爾的合成合成分析合成路線9鈣通道與鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑藥物是一類研究得最為成熟的以離子通道為靶點(diǎn)的有效藥物。L-亞型鈣通道存在于心肌、血管平滑肌和其它組織中是細(xì)胞興奮時(shí)鈣內(nèi)流的主要途徑選擇性地阻滯Ca++經(jīng)鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)減少細(xì)胞內(nèi)Ca++濃度，進(jìn)而擴(kuò)張血管，引起血壓下降。10鈣離子拮抗劑及其分類〔一〕選擇性鈣通道阻滯劑1類維拉帕米苯烷胺類2類硝苯地平二氫吡啶類3類地爾硫卓苯并硫氮卓類〔二〕非選擇性鈣通道阻滯劑4類氟桂利嗪類5類普尼拉明類等11１．硝苯地平的發(fā)現(xiàn)

1882Hantzsch合成二氫吡啶衍生物吡啶類合成的中間體1940s發(fā)現(xiàn)二氫吡啶衍生物在輔酶NADH的氫轉(zhuǎn)移作用1960s發(fā)現(xiàn)鈣離子通道的作用機(jī)制1970s發(fā)現(xiàn)二氫吡啶藥物12２．吸收和代謝及穩(wěn)定性口服經(jīng)胃腸道吸收完全1~2hr內(nèi)到達(dá)血藥濃度最大峰值有效作用時(shí)間持續(xù)12hr在肝臟代謝光和氧化劑使都能破壞其結(jié)構(gòu)13３．藥理與作用臨床用途具有抑制鈣離子內(nèi)流作用，能擴(kuò)張血管平滑肌，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血量。用于治療各種類型高血壓，還可用于預(yù)防和治療冠心病心絞痛。平安、有效、經(jīng)濟(jì)的抗高血壓藥物，特別受老年高血壓患者歡迎。硝苯地平Nifedipine14４．同類藥物

尼莫地平尼卡地平尼索地平氯氨地平155.1，4-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑類

藥物構(gòu)效關(guān)系

16作用于α腎上腺素受體藥物可樂(lè)定哌唑嗪酚妥拉明莫索尼定17作用于血管平滑肌藥物及神經(jīng)末梢藥物Na[Fe(CN)5NO]肼屈嗪雙肼屈嗪利血平硝普鈉18小結(jié)1高血壓及高血壓的危害氫氯噻嗪、普萘洛爾、硝苯地平結(jié)構(gòu)及抗高血壓原理31，4-二氫吡啶類鈣離子阻滯劑類藥物構(gòu)效關(guān)系4普萘洛爾的合成

19第四章循環(huán)系統(tǒng)藥物

CirculatorySystemAgents

第一節(jié)抗心律失常藥物第二節(jié)抗高血壓藥物第三節(jié)調(diào)血脂藥物第四節(jié)強(qiáng)心藥物第五節(jié)抗血栓藥物20抗高血壓藥物一、抗高血壓藥物簡(jiǎn)介二、利尿劑類抗高血壓藥物。三、β-受體阻滯劑類抗高血壓藥物四、鈣離子拮抗劑類抗高血壓藥物五、腎素血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類抗高血壓藥六、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類抗高血壓藥物七、腎素抑制劑類抗高血壓藥物八、中藥及天然藥物類抗高血壓藥物

21血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)與血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的生化與生理453個(gè)氨基酸無(wú)活性10肽活性8肽AngII:〔天-精-纈-酪-異-組-脯-苯〕ACE22ACE、AngⅡ及藥物對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用ACEⅠAngⅡ抑制劑AngⅡ受體231.ACEI〔卡托普利〕

研究起源替普羅肽TeprotideSQ20881:谷_色_脯_精_脯_谷_亮_脯_脯對(duì)ACE有抑制活性50多個(gè)類似物中,但凡C末端為亮_脯_脯;苯丙_丙_脯均有抑制活性。五、腎素血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類抗高血壓藥物獲得了珍貴的先導(dǎo)化合物替普羅肽241.ACEI〔卡托普利〕

研究起源

先導(dǎo)化合物替普羅肽結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化得到琥珀酰脯氨酸構(gòu)效關(guān)系研究?jī)?yōu)化出D型巰基取代的丙?；彼峄钚源蟠笤鰪?qiáng)卡托普利。252.卡托普利(Captopril)結(jié)構(gòu)與命名俗名:巰甲丙脯酸商品名:開博通中文化學(xué)名:1-[(2S)-2-甲基〔3-巰基--1-氧代丙基〕]-L-脯氨酸英文化學(xué)名:(1-[(2S)-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl]-L-proline)263.Captopril與ACE相互作用示意圖274.SynthesisofCaptopril285.同類藥物：依那普利〔Enalapril〕

用α－羧基苯丙胺替代巰甲基得苯丙脯氨酸增加氨基巰基換成羧基引入第二個(gè)羧基后，影響口服吸收做成單乙酯，稱依那普利,為前藥

依那普利Enalapril295.同類藥物:依那普利羧基轉(zhuǎn)化成酯基變成前藥，便于吸收體內(nèi)水解，游離出羧基可選擇性地與活性中心的結(jié)合很強(qiáng)的ACE抑制劑,藥效為卡托普利10倍305.同類藥物：賴諾普利用賴氨酸取代苯丙脯氨酸結(jié)構(gòu)中的L-丙氨酸無(wú)須酯化羧基活性很強(qiáng)口服吸收性好服用后24hr有效，不與血漿蛋白結(jié)合不經(jīng)肝臟代謝，以原形經(jīng)腎臟排泄315.同類藥物：福辛普利含磷酰結(jié)構(gòu)以磷?；cACE酶的Zn++結(jié)合在體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄如肝功能不佳，在腎代謝如腎功能損傷，那么在肝代謝無(wú)蓄積毒性326.ACEI的構(gòu)效關(guān)系337.ACEI的種類及臨床評(píng)價(jià)ACEI能平安有效地降低血壓，開發(fā)上市的品種較多，目前投入臨床應(yīng)用的ACEI有20余種。ACEI主要特點(diǎn)為在降低高血壓患者心力衰竭發(fā)生率及病死率；延緩胰島素依賴型糖尿病患者腎損害的進(jìn)展，尤其對(duì)蛋白尿患者特別有效。ACEI主要副作用為干咳，發(fā)生率15～30%，另有高鉀血癥、水腫、味覺喪失等病癥。34

六、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑輕、中度原發(fā)性高血壓，因ACEⅠ副作用而不能耐受者。高血壓合并左室肥厚、冠心病、心力衰竭。高血壓伴腎臟病變，尿蛋白24小時(shí)大于1克。高血壓伴糖尿病或糖耐量減低及胰島素抵抗者。高血壓伴動(dòng)脈粥樣硬化，血脂異常者。351.氯沙結(jié)構(gòu)與命名2-丁基-4-氯-1-[[2′-〔1H-四唑-5-基〕[1，1′-聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇362.氯沙坦作用特點(diǎn)及代謝新型的非肽類血管緊張素II受體拮抗劑。具有口服有效，高親和力、高選擇性、高專一性的點(diǎn)。氯沙坦E-3174本品口服吸收良好,不受食物影響,蛋白結(jié)合率高,幾乎不透過(guò)血腦屏障,經(jīng)肝臟代謝排出體外,代謝產(chǎn)物E-3174為活性產(chǎn)物。373.同類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑38新型口服腎素活性抑制劑阿利吉侖Aliskiren治療原發(fā)性高血壓平安有效。愛爾蘭皇家外科學(xué)院研究發(fā)現(xiàn)口服阿利吉侖４周，病人的收縮壓呈劑量依賴性降低下降范圍為４0～11ｍｍＨｇ；血漿腎素活性也呈劑量依賴性下降５５％～８３％。

諾華公司組織的一項(xiàng)超過(guò)6400例患者的臨床研究證實(shí)，Tekturna(Aliskiren)對(duì)不同性別各年齡組人群均有效，降壓作用長(zhǎng)達(dá)一年。Tekturna不良反響輕微，且持

續(xù)時(shí)間短。

七、腎素抑制劑：阿利吉侖，Aliskiren39八、中藥及天然抗高血壓藥物的開發(fā)中藥復(fù)方：1六味地黃丸2天麻鉤藤飲3二仙湯天然抗高血壓植物及活性成分：鉤藤、黃連、羅布麻、羅芙木、深海魚油；鉤藤堿、小檗堿、槲皮素、利血平、EPA

40小結(jié)1腎素-血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)血壓原理。2卡托普利及ACEI類藥物結(jié)構(gòu)、臨床作用特點(diǎn)。3氯沙坦及AngII類結(jié)構(gòu)、臨床作用特點(diǎn)。4卡托普利的合成及手性藥物別離。

41常用抗高血壓藥物結(jié)構(gòu)類型代表藥物作用機(jī)制臨床用途苯并噻二唑類氫氯噻嗪排鈉利水用于高血壓、腦水腫等芳氧丙胺醇類普萘洛爾β腎上腺素受體阻斷劑治療高血壓，心絞痛，心律失常1，4-二氫吡啶