02-袁瑛-從作用機(jī)制和臨床證據(jù)看mCRC靶向藥物的持續(xù)治療

從作用機(jī)制和臨床證據(jù)看mCRC靶向藥物的持續(xù)治療專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考主要內(nèi)容抗血管生成治療藥物的作用機(jī)制抗血管生成藥物維持跨線的臨床證據(jù)EGFR抑制劑持續(xù)應(yīng)用的限制主要內(nèi)容抗血管生成治療藥物的作用機(jī)制抗血管生成藥物維持跨線的臨床證據(jù)EGFR抑制劑持續(xù)應(yīng)用的限制影響藥物療效的重要緣由之一是腫瘤組織血管特殊腫瘤內(nèi)血管系統(tǒng)構(gòu)造特殊1.Jain,etal.NatMed2023;2.Carmeliet,etal.NatRevDrugDiscov2023;3.RakeshK.Jain,Science

7January2023:

Vol.307

no.5706

pp.58-62

DOI:

10.1126/science.1104819腫瘤內(nèi)血管壁的細(xì)胞功能異常1,2Week11Week13Week16有效藥物無(wú)法到達(dá)腫瘤組織胸腹水生成，影響生活質(zhì)量抗血管生成的關(guān)鍵，在于持續(xù)抑制VEGF通路

1.Ferrara.EndocrRev2023;2.Hicklin,Ellis.JCO2023;3.Baka,etal.ExpertOpinTherTargets2023;4.Morabito,etal.Oncologist2023;5.deVries,etal.Science1992;6.

Bergers,Benjamin.NatRevCancer2023;7.Jain.Science2023;8.Gerber,Ferrara.CancerRes2023;9.Jain.NatMed2023;10.Inoue,etal.CancerCell2023;

11.Margolin.CurrOncolRep2023;12.Hu,etal.AmJPathol2023，1.Hicklin,Ellis.JCO2023;2.Ferrara.EndocrRev2023;3.Ferrara,etal.NatRevDrugDiscov2023;4.Margolin.CurrOncolRep2023;5.Kaya,etal.RespirMed2023;

6.DesGuetz,etal.BrJCancer2023;7.O’Byrne,etal.BrJCancer2023;8.Yuan,etal.IntJCancer(PredOncol)2023;9.Imoto,etal.JThoracCardiovascSurg1998;

10.Galizia,etal.ClinCancerRes2023;11.Ishigami,etal.BrJCancer1998;12.Escudier,etal.Lancet2023;13.Hu,etal.AmJPathol2023;

14.Ferrara,Davis-Smyth.EndocrRev1997VEGFVEGF受體促進(jìn)現(xiàn)有內(nèi)皮細(xì)胞的存活1,2,6–8有助于血管特殊化1,2,6,7,9刺激新血管生長(zhǎng)1,2,6–8,10增加血管通透性11,12VEGF和其受體相互作用是血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素1–5，

高VEGF水平與臨床預(yù)后不佳相關(guān)6–19貝伐珠單抗精準(zhǔn)靶向VEGF，抑制血管生成，持續(xù)把握腫瘤1,26貝伐珠單抗VEGF受體VEGF貝伐珠單抗阻擋VEGF與受體的結(jié)合1,2貝伐珠單抗的去除半衰期長(zhǎng)〔約20天〕，有助于持續(xù)把握腫瘤3比照傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的三大作用能抑制腫瘤，提高療效1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2023;2.Willett,etal.NatMed2023;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2023;4.Hurwitz,etal.NEJM2023;5.Sandler,etal.NEJM2023;6.

Escudier,et

al.Lancet2023;7.Miller,etal.NEJM2023;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2023;9.Wild,etal.IntJCancer2023;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2023;11.

Prager,etal.MolOncol2023;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2023;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2023;14.Hu,etal.AmJPathol2023;15.Ribeiro,etal.Respirology2023;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2023;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2023;19.Huynh,etal.J

Hepatol2023;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2023現(xiàn)有血管退化1–3抑制新生血管1–3,8現(xiàn)有腫瘤血管的通透性降低11–137主要內(nèi)容抗血管生成治療藥物的作用機(jī)制抗血管生成藥物維持跨線的臨床證據(jù)EGFR抑制劑持續(xù)應(yīng)用的限制CAIRO3爭(zhēng)論設(shè)計(jì)：維持治療卡培他濱625mg/m2bid,連續(xù)貝伐珠單抗7.5mg/kgiv,d1,q3w爭(zhēng)論前誘導(dǎo)治療：XELOX+貝伐q3wx6卡培他濱1000mg/m2bid,op.d1-14奧沙利鉑130mg/m2iv,d1貝伐珠單抗7.5mg/kgiv,d1觀察R卡培他濱+貝伐珠單抗PD再次使用XELOX+貝伐PDPFS1PFS2組織學(xué)確認(rèn)的mCRC年齡≥18歲WHOPS0-16個(gè)周期XELOX+貝伐一線治療后SD/CR/PR可進(jìn)一步接受XELOX+貝伐治療轉(zhuǎn)移灶不可接受根治性切除(N=558)主要研究終點(diǎn)：PFS2TT2PDKoopman,etal.ASCOGI2023.AbstractLBA388維持組較觀看組延長(zhǎng)了PFS1

——CAIRO3爭(zhēng)論P(yáng)FS1 0 6 12 18 24 30 36PFS1估計(jì)值1.00.80.60.40.20 279 84 18 10 7 6 5 時(shí)間(月)處危險(xiǎn)： 278 173 96 53 36 18 10 4.18.5未包括隨機(jī)前6周期Bev+希羅達(dá)誘導(dǎo)治療(4-5個(gè)月)觀察維持分層HRp值中位PFS14.1m [95%CI:3.9-4.2]8.5m [95%CI:6.5-10.3]0.43 [95%CI:0.36-0.52]<0.0001校正HR0.39[95%CI:0.33-0.48]KoopmanM,etal.2023ASCOAbstract3504.維持組較觀看組顯著延長(zhǎng)PFS2觀察維持分層HRp值中位PFS28.5m [95%CI:7.4-10.4]11.7m [95%CI:10.1-13.3]0.67 [95%CI:0.56-0.81]<0.00018.511.7PFS2估計(jì)值1.00.80.60.40.20時(shí)間(月)處危險(xiǎn)： 0 6 12 18 24 30 36 279 182 101 37 16 12 7 278 206 136 76 46 26 13 校正HR0.64[95%CI:0.53-0.76]KoopmanM,etal.2023ASCOAbstract3504.PFS2： 從隨機(jī)分組到再次引入CAPOX-B治療進(jìn)展時(shí)的時(shí)間 由于任何緣由不能再次承受CAPOX-B方案的患者，PFS2被認(rèn)為與PFS1一樣維持組較觀看組顯著延長(zhǎng)TT2PD

Koopman,etal.ASCOGI2023.AbstractLBA388TT2PD1.00.80.60.40.20時(shí)間

(月) 0 6 12 18 24 30 36觀察組維持治療組

分層

HR(95%CI)

p-值中位TT2PD11.1個(gè)月[95%CI:10.3-12.6]13.9個(gè)月

[95%CI:12.3-15.6]

0.68(0.57?0.82)

<0.000111.113.9TT2PD：至疾病二次進(jìn)展的時(shí)間，從隨機(jī)分組到包括PFS1之后賜予包括CAPOX-B在內(nèi)的任何治療進(jìn)展的時(shí)間多變量模型中的重要因子：對(duì)誘導(dǎo)治療的反響，異時(shí)性/同時(shí)性轉(zhuǎn)移是/否進(jìn)展了原發(fā)灶的切除 維持治療組 觀看組

亞組 大事/N 大事/NHR(95%CI)

對(duì)誘導(dǎo)治療的反響

CR/PR 141/182 156/184 0.77(0.57–1.04)

SD 88/9683/951.03(0.69–1.53) 分組

異時(shí)性轉(zhuǎn)移 48/5972/88 1.06(0.65–1.73)

同時(shí)性轉(zhuǎn)移/原發(fā)灶未切 108/123 93/107 1.03(0.72–1.49)

同時(shí)性轉(zhuǎn)移/原發(fā)灶切除 73/96 74/84 0.50(0.33–0.77)總體結(jié)果 229/278 239/279 0.85(0.71–1.02)亞組分析在99%CI,總體在95%CI00.51.01.52.0Hazardratio維持治療組更優(yōu)觀看組更優(yōu)CR/PR的患者，維持治療獲益更多——CARIO3：OS的亞組分析Koopman,etal.ASCO2023.Abstract3503AIO0207:治療模式Arnold,etal.ASCO2023.Abstract3503FP*+Bev任何FP*+/-Bev+/-

OxBev無(wú)治療誘導(dǎo):24周維持再次誘導(dǎo)貝伐使用標(biāo)準(zhǔn)劑量(5mg/kgq2周

或

7.5mg/kgq3wksA組;7.5mg/kg3q3周

B組)R首次進(jìn)展二次進(jìn)展PFS1TFS分層幫助治療.CR/PRvs.SDECOGPS基線CEABev+FP*+奧沙利鉑療效為CR/PR/SDArnoldD,etal.2023ASCOAbstract3503.自維持治療開頭后的PFS1BvsA:HR=1.21;95%CI:0.95–1.56;log-rankp=0.13CvsA:HR=2.06;95%CI:1.60–2.66;log-rankp<0.001CvsB:HR=1.57;95%CI:1.24–1.99;log-rankp<0.001A：FP/貝伐珠單抗(n=141),事件數(shù)116B：貝伐珠單抗(n=153),事件數(shù)135C：無(wú)治療(n=153),事件數(shù)145中位PFS1所有患者:4.6月(自隨機(jī))00.20.40.60.81.0無(wú)事件率481216202428323638261014182226303403.64.86.2時(shí)間(月)ArnoldD,etal.2023ASCOAbstract3503.TFS：全組ArnoldD,etal.2023ASCOAbstract3503.時(shí)間(月)00.20.40.60.81.0無(wú)事件率4812162024283236382610141822263034Log-rank檢驗(yàn):p=0.099FP/貝伐珠單抗(n=141),115事件數(shù)：中位6.8個(gè)月貝伐珠單抗(n=153),129事件數(shù)：中位6.5個(gè)月無(wú)治療(n=153),138事件數(shù)：中位6.1個(gè)月中位TFS所有患者:6.5月(自隨機(jī))6.16.56.80Bevvs.FP/Bev:HR=0.98;95%CI:0.76-1.26;P=0.85無(wú)治療vs.FP/Bev:HR=1.22;95%CI:0.96-1.57;P=0.11Koopman,etal.ASCO2023.Abstract3504ArnoldD,etal.2023ASCOAbstract3503.CAIRO-31未經(jīng)治療的mCRC

(n=558)R貝伐珠單抗+FP+奧沙利鉑(4.5個(gè)月)貝伐珠單抗+FP貝伐珠單抗+FP+奧沙利鉑PD2PD1中位跟進(jìn)時(shí)間48個(gè)月未經(jīng)治療且不行切的mCRC

(n=840)貝伐珠單抗+FP貝伐珠單抗+FP+奧沙利鉑(6個(gè)月)R貝伐珠單抗+FP+奧沙利鉑AIOKRK02072貝伐珠單抗維持治療總結(jié)PD1PD2PFS1：6.2個(gè)月隨即后OS：23.8個(gè)月誘導(dǎo)：6個(gè)月誘導(dǎo)：4.5個(gè)月PFS1：8.5個(gè)月隨機(jī)后OS：21.6個(gè)月ML18147〔TML〕爭(zhēng)論設(shè)計(jì)(III期)爭(zhēng)論在歐洲與沙特的220個(gè)中心開展主要終點(diǎn)自隨機(jī)起的總生存(OS)次要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)最佳ORR安全性分層因素一線化療(以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)，以伊立替康為基礎(chǔ))一線PFS(≤9個(gè)月,>9個(gè)月)自末次貝伐珠單抗給藥時(shí)間(≤42天,>42天)自基線的ECOGPS(0/1,2)BEV+標(biāo)準(zhǔn)一線化療(以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)或以伊立替康為基礎(chǔ))(n=820)隨機(jī)1:1標(biāo)準(zhǔn)二線化療(以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)或以伊立替康為基礎(chǔ))直至PD貝伐珠單抗(2.5mg/kg/w)+

標(biāo)準(zhǔn)二線化療(以?shī)W沙利鉑或以伊立替康為基礎(chǔ))直至PDPD化療更換奧沙利鉑→伊立替康伊立替康→奧沙利鉑PDPDArnold,etal.ASCO2023.AbstractCRA3503OS:ITT人群a主要分析方法；b依據(jù)一線化療(以?shī)W沙利鉑為根底，以伊立替康為根底)，一線PFS(≤9個(gè)月,>9個(gè)月)，自末次貝伐珠單抗給藥時(shí)間(≤42天,>42天),基線ECOGPS(0,≥1)分層OS估計(jì)時(shí)間(月)1.00.80.60.40.20 0 6 12 18 24 30 36 42 48處危險(xiǎn)患者CT 410 293 162 51 24732 0BEV+CT 409 328

18864 291341

0化療(n=410)貝伐珠單抗+化療(n=409)9.8個(gè)月11.2個(gè)月未分層aHR:0.81(95%CI:0.69–0.94)p=0.0062(log-rank檢驗(yàn))中位隨訪:化療,9.6個(gè)月(范圍0–45.5);貝伐珠單抗+化療,11.1個(gè)月(范圍0.3–44.0)Arnold,etal.ASCO2023.AbstractCRA3503PFS：ITT人群PFS估量時(shí)間(月)1.00.80.60.40.20 0 6 12 18 24 30 36 42處危急患者CT 410 119 20 6 4 0 0 0BEV+CT409189 4512 5 2 2 0化療(n=410)貝伐珠單抗+化療(n=409)4.1mo5.7mo未分層aHR:0.68(95%CI:0.59–0.78)p<0.0001(log-rank檢驗(yàn))分層bHR:0.67(95%CI:0.58–0.78)p<0.0001(log-rank檢驗(yàn))a主要分析方法；b依據(jù)一線化療(以?shī)W沙利鉑為根底，以伊立替康為根底)，一線PFS(≤9個(gè)月,>9個(gè)月)，自末次貝伐珠單抗給藥時(shí)間(≤42天,>42天),基線ECOGPS(0,≥1)分層貝伐珠單抗擁有充分的維持跨線證據(jù)貝伐珠單抗+卡培他濱初始未治療的mCRC患者

貝伐珠單抗

+XELOX

(6周期)STOPandGO貝伐珠單抗單藥貝伐珠單抗

+XELOX

(6周期)MACRO貝伐珠單抗+厄洛替尼貝伐珠單抗+雙藥化療(6~12周期)DREAM貝伐+XELOXCAIRO3貝伐珠單抗+卡培他濱貝伐珠單抗

5-FU/LV或卡培他濱XELOX/FOLFOX+貝伐再次誘導(dǎo)直至二次進(jìn)展PD1AIO0207PD1貝伐珠單抗+FP+OX(24周)貝伐珠單抗+XELOX〔18周〕聯(lián)合卡培他濱維持聯(lián)合厄洛替尼維持貝伐單藥維持貝伐珠單抗

+雙藥化療A貝伐珠單抗

+雙藥化療BTMLBEBYP聯(lián)合化療跨線主要內(nèi)容抗血管生成治療藥物的作用機(jī)制抗血管生成藥物維持跨線的臨床證據(jù)EGFR抑