抑瘤治療中自噬的作用及意義

抑瘤治療中自噬的作用及意義

目前，對(duì)人類自蝕過程的研究較多，與beclin1及其編碼蛋白和檢測(cè)自蝕體相關(guān)的微管3。正常情況下細(xì)胞自噬保持在較低水平,當(dāng)出現(xiàn)饑餓、應(yīng)激、細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)過多受損細(xì)胞器或代謝廢物時(shí)可快速上調(diào)。某些抗腫瘤藥物如吉非替尼和厄洛替尼等,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的自噬作用與臨床耐藥性有一定相關(guān)性。生理狀態(tài)下,細(xì)胞的基本自噬水平是由mTORC1(雷帕霉素的哺乳動(dòng)物細(xì)胞靶點(diǎn)復(fù)合物1)來(lái)調(diào)節(jié)維持的。自噬受2種進(jìn)化中形成的營(yíng)養(yǎng)感受器調(diào)節(jié):TOR激酶(氨基酸、腺嘌呤核苷三磷酸和激素的感受器)和真核起始因子2a激酶Gcn2及其下游靶位Gcn4。在營(yíng)養(yǎng)充分時(shí)通過TOR激酶調(diào)節(jié),關(guān)閉自噬信號(hào)。在饑餓時(shí)通過真核起始因子2a激酶Gcn2及其下游靶位Gcn4的調(diào)節(jié),啟動(dòng)自噬信號(hào)。雷帕霉素是TOR受體拮抗劑,可上調(diào)自噬。本文就自噬與鼻咽癌細(xì)胞的關(guān)系、及鼻咽癌治療反應(yīng)與調(diào)節(jié)自噬間的關(guān)系綜述如下。1細(xì)胞死亡和自噬自噬主要降解長(zhǎng)壽命蛋白和細(xì)胞器,是細(xì)胞內(nèi)降解細(xì)胞器的唯一途徑,與泛素-蛋白酶體途徑降解細(xì)胞成分不同。正常細(xì)胞通過自噬作用可清除細(xì)胞內(nèi)過多不必要的蛋白質(zhì)及受損或衰老的細(xì)胞器成分,以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,維持細(xì)胞穩(wěn)定生長(zhǎng)。當(dāng)自噬調(diào)控通路發(fā)生異常改變時(shí),可導(dǎo)致細(xì)胞功能改變,甚至誘導(dǎo)細(xì)胞死亡,稱為自噬性細(xì)胞死亡。自噬性細(xì)胞死亡是并列于凋亡的另一種程序性細(xì)胞死亡方式,但自噬并不是必定導(dǎo)致細(xì)胞走向死亡,更多情況下是細(xì)胞的一種自我保護(hù)機(jī)制。原則上,腫瘤細(xì)胞通過自噬作用可能產(chǎn)生3種效應(yīng):(1)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞趨于死亡;(2)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞趨于存活;(3)自噬只是一種生理現(xiàn)象,對(duì)細(xì)胞存亡無(wú)明顯影響。在不同細(xì)胞種類中,3種情況均可發(fā)生。Mizushima等用表達(dá)GFP-LC3的轉(zhuǎn)基因小鼠在熒光顯微鏡下觀察不同細(xì)胞對(duì)饑餓的自噬反應(yīng),發(fā)現(xiàn)自噬活性及其調(diào)節(jié)存在器官差異,但多數(shù)細(xì)胞自噬活性維持在較低水平,且在營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)細(xì)胞自噬活性升高。Lum等發(fā)現(xiàn),當(dāng)培養(yǎng)基中缺乏生長(zhǎng)因子致細(xì)胞不能利用外界營(yíng)養(yǎng)時(shí),細(xì)胞可通過自噬提供生存所需能量,若此時(shí)抑制自噬則細(xì)胞死亡;培養(yǎng)基中加入生長(zhǎng)因子后,細(xì)胞恢復(fù)原來(lái)體積大小并重新分裂繁殖。Kuma等研究結(jié)果表明,新生小鼠在出生后進(jìn)食前這段時(shí)間通過自噬降解蛋白質(zhì)所得氨基酸提供能量。但自噬又可在某些環(huán)境刺激壓力下轉(zhuǎn)換為促進(jìn)細(xì)胞死亡。自噬的不同作用結(jié)果不僅依賴于細(xì)胞種類及不同刺激物,還取決于疾病進(jìn)展的不同階段、細(xì)胞周圍環(huán)境變化和不同治療干預(yù)措施。2其他自噬相關(guān)基因atg目前,以酵母為研究模型已鑒定出30余種自噬相關(guān)基因atg,由其編碼的自噬相關(guān)蛋白調(diào)控著自噬過程,但其參與自噬過程的調(diào)控機(jī)制至今尚未完全闡明。2.1雷瓦蘇葉酸的a-e-tras激酶抑制劑TOR激酶是氨基酸、腺嘌呤核苷三磷酸和激素的感受器,對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)有重要調(diào)控作用,可抑制自噬發(fā)生,是自噬的負(fù)調(diào)控分子,并發(fā)揮“門衛(wèi)”作用。在營(yíng)養(yǎng)豐富條件下,TOR磷酸化atg13,使atg13與atg1的親和力下降,atg1激酶活性降低,抑制自噬;在饑餓條件下,TOR活性被抑制,atg13去磷酸化并與atg1激酶緊密結(jié)合,導(dǎo)致atg1激酶激活,后者啟動(dòng)自噬發(fā)生。雷帕霉素是mTOR的一個(gè)重要抑制劑。在真菌和哺乳動(dòng)物細(xì)胞中抑制TOR活性,有助于Atg13去磷酸化和Atg1活化,誘導(dǎo)自噬。2.2檢抗劑用量對(duì)自噬體膜的制備PI3K/Akt通路也是自噬調(diào)控的途徑之一。該通路具有促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)作用,人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)此通路有蛋白發(fā)生突變。PI3Ks家族分為3型,各自用獨(dú)特方式調(diào)控自噬途徑,Ⅰ型PI3K和其下游的信號(hào)轉(zhuǎn)換為PKB/Akt和TOR抑制自噬的發(fā)生,而PTEN通過負(fù)調(diào)節(jié)Ⅰ型PI3K活性來(lái)誘導(dǎo)自噬。ClassⅢPI3K可磷酸化磷脂酰肌醇,生成3-磷酸磷脂酰肌醇用于自噬體膜形成。Ⅲ型PI3K及其產(chǎn)物磷脂酰肌醇與Beclin1自噬信號(hào)通路有關(guān)。Tassa等在GCl肌管中發(fā)現(xiàn)氨基酸缺乏時(shí),可通過調(diào)節(jié)Ⅲ型PI3K與BecIin1自噬復(fù)合體刺激蛋白質(zhì)水解,從而調(diào)節(jié)自噬活性。2.3基因家族與自噬調(diào)節(jié)Bcl-2和caspase家族不僅是與細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因家族,也參與自噬調(diào)節(jié)。Bcl-2可與Beclin1相互作用抑制自噬形成。激素在自噬調(diào)控中也起重要作用,如胰島素可抑制自噬,胰高血糖素可促進(jìn)自噬。3抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)有研究結(jié)果顯示,Beeclinl蛋白在腫瘤組織中存在突變?nèi)笔?。腫瘤生長(zhǎng)后期,自噬可為腫瘤細(xì)胞提供能量及清除對(duì)腫瘤細(xì)胞有害物質(zhì)以維持其生存;而抑制自噬后,腫瘤細(xì)胞由于缺乏能量及營(yíng)養(yǎng)支持,生長(zhǎng)受抑制。傳統(tǒng)手術(shù)、放療及化療后腫瘤組織血管大量破壞而造成營(yíng)養(yǎng)缺乏,自噬是腫瘤細(xì)胞賴以生存的主要方式。此時(shí)若使用自噬抑制劑如3-甲基腺嘌啉抑制鼻咽癌細(xì)胞,可有效增加鼻咽癌細(xì)胞對(duì)代謝應(yīng)激的敏感性,抑制腫瘤活性及增殖能力,從而誘導(dǎo)其死亡。研究結(jié)果證實(shí),采用巴佛洛霉素AⅠ抑制自噬可減慢結(jié)腸癌細(xì)胞從G1期到S期過渡,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,提示自噬抑制劑可用于結(jié)腸癌治療。4誘導(dǎo)細(xì)胞死亡自噬在腫瘤生長(zhǎng)過程中起雙重作用。自噬作為腫瘤保護(hù)機(jī)制,抑制自噬可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡;作為腫瘤抑制機(jī)制,自噬是除凋亡和壞死外的一種清除轉(zhuǎn)化細(xì)胞的死亡方式,是第2種程序性細(xì)胞死亡形式,可誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。某些藥物通過自噬作用抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),有些藥物可在腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)自噬,如維生素D復(fù)合物、三菇系化合物、三苯氧胺、替莫哇胺及雷帕霉素等化療藥物和放療均可誘導(dǎo)惡性細(xì)胞自噬性死亡;但有些藥物不誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,而是通過自噬抑制腫瘤生長(zhǎng)和活性,如替莫哇胺在惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)自噬而非凋亡。SYUIQ-5(白葉藤堿衍生物)及ApoGZ(棉酚衍生物)均通過誘導(dǎo)鼻咽癌細(xì)胞自噬而使細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡,提示自噬誘導(dǎo)劑有可能成為鼻咽癌治療的一種有效藥物。5apolz參與了射線損傷的細(xì)胞增殖檢測(cè)放療是治療鼻咽癌的首選方法,但可影響腫瘤細(xì)胞微環(huán)境、血管形成,導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路改變和代謝異常等。自噬作為細(xì)胞代謝的重要過程和細(xì)胞修復(fù)方法之一,在射線損傷的組織病理過程中起重要作用。如ApoGZ可促使Bcl-2與Beclinl解離,游離出的Beclinl活化下游自噬信號(hào)通路,產(chǎn)生鼻咽癌放療增敏。因此,在臨床上將自噬誘導(dǎo)劑作為一