eb病毒對鼻咽癌的致病作用機制

eb病毒對鼻咽癌的致病作用機制

癌癥（iu）是中國的常見疾病之一，發(fā)生在中國南部和東南亞。鼻咽癌與EB病毒關系密切,全國29個省市中廣東省居第一位。因此,對研究鼻咽癌的預防、發(fā)病率及死亡率等有重要的作用。1ebv與嘴唇EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)是1970年被發(fā)現(xiàn)的DNA病毒,皰疹病毒屬(人類皰疹病毒5型),雙鏈線狀DNA結構,17.5×104bp大小,分子量108;人群感染EB病毒的概率極高,達9O%~100%。EBV被國際癌癥研究機構(IARC)歸為Ⅰ類致癌物質,并且與鼻咽癌有直接聯(lián)系。EBV可與人類多種疾病相關,其中在鼻咽癌中研究的最多。EBV可以導致鼻咽上皮永生化,并使其進一步惡變。EBV感染是NPC發(fā)展的主要致癌物質,在NPC發(fā)展中是一個重要的危險因素,EBV感染鼻咽上皮細胞并且在細胞內復制EBV基因組DNA。2病毒抗原性EB病毒的抗原性可大致分為兩類:(1)病毒增殖感染相關抗原;(2)病毒潛伏感染時表達的抗原。2.1ebv衍生物產物的抗氧化病毒增殖感染相關抗原包括:(1)EBV早期抗原(EBVEarlyantigen,EA);(2)EBV殼抗原(EBViralcapsuidantigen,VCA;(3)EBV膜抗原(EBMembraneantigen,MA)。其中,EA出現(xiàn)是EBV活躍增殖的標志,而VCA和MA屬于EBV的結構抗原。2.2ebv游離體的抗氧化活性病毒潛伏感染時表達的抗原是:EBV核抗原(Epstein-Barrvirusnuclearantigen,EBNA),包括EBNA1,EBNA2,EBNA3和主導蛋白(leaderprotein,LP)。(1)EBNA1為細胞轉化所必須的抗原,也是EBV游離體DNA復制的必須蛋白,通過與EBVDNA直接作用而發(fā)揮作用;(2)EBNA2一般認為是B淋巴細胞轉化的必須蛋白,可反式調節(jié)潛伏膜蛋白1(1atentmembraneprotein1,LMP1)和c-myc,并且能刺激CD21和CD23的產生;(3)EBNA3包括EBNA3A、3B和3C。其中,EBNA3A與3B細胞轉化有關,EBNA3C可誘導CD21表達,可能參與EBV感染細胞的轉化過程;(4)主導蛋白(LP),已發(fā)現(xiàn)LP能激發(fā)B細胞永生化,能與EBNA2協(xié)同誘導周期素D2和推動細胞周期進程,通過與EBNA2酸性反式激活結構域相互作用,LP可大大增加EBNA2反式激活LMP1表達的作用。在鼻咽部癌前病變中也發(fā)現(xiàn)EB病毒單克隆游離體一起表達LMP1,表明這種病毒的作用是鼻咽癌的早期發(fā)病機制的癌基因。3ebv與腫瘤的關系在全世界范圍內,大部分人在兒童時期感染EBV,但少部分人在成年后才患有鼻咽癌;EBV致病機理尚不完全清楚。相關研究表明,感染EBV與發(fā)生鼻咽癌有關系。機體免疫系統(tǒng)對EBV感染的控制及逃避機體免疫應答的作用機制,是研究的重點。機體雖然有潛在抗病毒的免疫反應,卻有90%以上的人感染EBV并且持續(xù)存在。因此,這表明EBV可以在有免疫力的機體內通過相關的免疫逃避作用機制而長期潛伏。在機體內,EBV感染的調控作用主要是通過細胞免疫完成的;近幾年研究表明,EBV不僅能感染B淋巴細胞,還能感染T或NK細胞,并能產生大量的細胞因子。LMP1可能在腫瘤的生長過程中發(fā)揮作用,EBV、LMP1被認為是EBV的癌基因。LMP1的兩個信號功能區(qū)CTAR-1和CTAR-2,都能激活MMP9的啟動子并誘導其表達,其中任何一個末端突變都會降低MMP9的表達,如兩者都突變,則MMP9不表達。在被EBV編碼的基因中,潛伏膜蛋白1(LMP1)表達在大多數(shù)鼻咽癌組織和發(fā)揮致腫瘤性通過吸引多種細胞信號通路在配位獨立的方式。LMP1基因是EBV永生化基因中唯一能夠轉化體外培養(yǎng)人和嚙齒類動物細胞的癌基因,在裸鼠體內,癌基因可以使癌細胞獲得成瘤的能力,即致瘤性。鼻咽癌患者血清中EB病毒DNA分子水平與腫瘤的分期和臨床進展有明顯相關性。血漿EB病毒DNA(EBVDNA)量化可能是一個有用的預后指標。近年來,較多文獻報道NPC患者血漿中可檢測到EBVDNA,血漿EBVDNA水平對NPC的診斷、轉移、復發(fā)和預后的判斷均有一定意義。4肺癌組織學類型世界衛(wèi)生組織把鼻咽癌分成3種類型:Ⅰ型為鱗狀細胞癌,Ⅱ型為非角化癌,Ⅲ型為未分化癌,后兩者均可歸為未分化癌。其中,鱗狀細胞癌最典型,并且常常伴結締組織反應性增生,而不伴有淋巴基質。非角化癌通常伴有淋巴細胞、組織細胞嗜酸性細胞核其他反應細胞的成分,因而也被稱為淋巴上皮癌或淋巴上皮瘤。鼻咽癌組織學的類型不同,瘤細胞與間質比例也不同;在所有鼻咽癌患者中,未分化癌占大多數(shù)。5ebv與肺癌鼻咽癌是我國常見的惡性腫瘤,在我國南方地區(qū)發(fā)病率很高,男性的發(fā)病率大約是女性發(fā)病率的2~3倍。早期鼻咽癌患者相對晚期鼻咽癌患者總生存期延長,Ⅰ期和Ⅱ期鼻咽癌患者的5年生存率可高達95%,而Ⅲ期和Ⅳ期鼻咽癌患者的5年生存率只有54.5%,這說明早期診斷鼻咽癌可以在很大程度上提高患者的生存率?；瘜W致癌物質可以增強EBV的激活,同時可導致鼻咽癌患者的基因表達發(fā)生改變并且發(fā)生腫瘤。EBV感染、化學致癌物質和兩者相互作用,在鼻咽癌的發(fā)展中可能起到了重要的作用。雖然EB病毒(EBV)感染與鼻咽癌密切相關已經很多年,但是,EBV的發(fā)病機理在這種惡性腫瘤中扮演的確切角色仍然不清楚?，F(xiàn)在認為有3個最主要的因素參與鼻咽癌的發(fā)生過程:(1)遺傳因素,如不正常的人類白細胞抗原(humanleucocyteantigen,HLA)基因;(2)病毒因素,如EB病毒早期和反復感染;(3)環(huán)境因素,如咸魚飲食,吸入大量煙塵等,在NPC患者的環(huán)境因素中消費腌制食品,尤其是中國咸魚,一直伴隨始終與風險增加。體外實驗表明,香煙煙霧提取物促進EBV復制,吸煙不僅可以增加個人鼻咽癌(NPC)的患病率而且可以在健康男性的血清中參與EBV的激活。幾乎世界各地所有鼻咽癌患者的癌組織中,均可檢出EB病毒的DNA(EBVDNA)和EB病毒特異性抗體。HAN等證實了EBVDNA檢測在血漿或血清具有較高的敏感性和特異性的診斷鼻咽癌,特別是在中國人群患癌癥的風險很高。Chai等研究表明,血漿EBVDNA預處理是對于早期階段和轉移性鼻咽癌的一個潛在生物標志物。研究表明EB病毒在鼻咽癌發(fā)生、發(fā)展中有重要作用,已成為探索鼻咽癌病因及防治的重要因素。最初,人們認為EB病毒在外周血中,主要存在于單核細胞中,且病毒在細胞內復制,因此,可以直接檢測到EBVDNA。NPC病人治療前后和正常人血漿EBVDNA水平與對應的外周血白細胞EBVDNA水平兩者之間均無相關性,提示是血漿EBVDNA腫瘤細胞,而不是外周血白細胞。事實上,在攜帶EBV的正常人群中,EBV大多存在于周圍血中,呈現(xiàn)潛伏感染狀態(tài)。雖然導致NPC的病因學還不是很清楚,但是人們通過各種血清學試驗早就認識到EBV病毒與鼻咽癌之間存在著密切的關系。血漿EBVDNA水平越高,可能TNM分期越傾向于晚期,而且淋巴結轉移較廣泛。大量資料顯示,血漿EBV-DNA不僅可以作為鼻咽癌篩查及早期診斷指標,而且血漿EBV-DNA檢測對于NPC患者的分期、預后判斷、監(jiān)測治療后復發(fā)和遠處轉移都具有重要臨床意義。6ebv的診斷意義大量研究表明,EB病毒與鼻咽