羥亞胺的Semipinacol重排反應(yīng)與改進(jìn)探究

一：羥亞胺下游產(chǎn)品合成辦法的介紹：現(xiàn)在由干燥結(jié)晶的物理辦法提取轉(zhuǎn)向用化學(xué)法合成。前幾年，國內(nèi)羥亞胺下游注射液非法流失問題一度非常突出。究其因素，就是犯罪分子將羥亞胺下游注射液通過干燥結(jié)晶的簡樸辦法提取羥亞胺下游，隨著這類案件的增多，國家有關(guān)部門加大了羥亞胺下游注射液的管理力度，犯罪分子非法獲取羥亞胺下游注射液變得困難后，繼而轉(zhuǎn)向用化學(xué)法合成羥亞胺下游。近兩年，采用化學(xué)法制造羥亞胺下游犯罪活動(dòng)頻繁發(fā)生，需要引發(fā)高度重視?，F(xiàn)在，生產(chǎn)鄰氯苯基環(huán)戊酮的基本辦法有十多個(gè)，原料易獲得的制造辦法相對麻煩某些。例如以鄰氯苯甲酸，鄰氯苯甲酰氯，溴代環(huán)戊烷，環(huán)戊醇，環(huán)戊烷，環(huán)戊酮等等都能夠作為重要原料，但其中最簡樸的，也是現(xiàn)在比較常見的有兩種辦法的重要原料就是鄰氯苯甲酰氯，溴代環(huán)戊烷格式試劑法。技術(shù)含量并不高，原料很容易找到，化學(xué)合成只需要在實(shí)驗(yàn)室就能完畢，方便易行、易分散、易隱蔽，成本低廉而售價(jià)較高。利潤豐厚。“含有初中化學(xué)水平的人，如果擁有制做配方，在家就能夠生產(chǎn)成品?！睂τ谖幕潭炔桓叩母咧形幕?，初中文化，小學(xué)文化人員來說，這些技術(shù)也是容易學(xué)會(huì)的。生產(chǎn)出來的產(chǎn)品成色也挺好好，量也大。但現(xiàn)在鹽酸羥亞胺，鄰?fù)芸貒?yán)格，不容易買到。因此就要得我們自己生產(chǎn)了。從生產(chǎn)角度來講，氯胺酮技術(shù)相對簡樸，從鹽酸羥亞胺到氯胺酮只需要重排既能夠，反映加結(jié)晶一天就能夠出來。從鄰?fù)鲆膊凰闾y。氯胺酮的整個(gè)技術(shù)路線：涉及需要的設(shè)備，原料、配料比、反映時(shí)間、反映溫度、操作要點(diǎn)細(xì)節(jié)、注意事項(xiàng)等，內(nèi)容具體具體通俗易懂。兩種慣用的制作辦法：制造鄰氯苯基環(huán)戊酮的第一種辦法是：當(dāng)代工廠都以鄰氯苯甲酰氯作為重要原料，以無水三氯化鋁作為催化劑、環(huán)己烷與二氯乙烷作為溶劑、戊烷和苯作為基團(tuán)轉(zhuǎn)換劑，與環(huán)戊烯發(fā)生加成反映，然后經(jīng)蒸餾提純而得到鄰氯苯基環(huán)戊酮。背面就能夠再溴化胺化、中和，水解成鹽，再與苯甲酸乙酯C9H10O2擴(kuò)環(huán)從派分子，后得到氯胺酮。其優(yōu)點(diǎn)是工期短、收率高、含量均在90~96之間。但也有缺點(diǎn)：1：其反映過程生成的大量有害氣體無法凈化和轉(zhuǎn)換、只能直接排放，2：反映過程還會(huì)產(chǎn)生大量廢水，對水體環(huán)境造成無法修復(fù)的污染侵害。制造鄰氯苯基環(huán)戊酮的另一種辦法是：以溴代環(huán)戊烷作為重要原料，通過溴代環(huán)戊烷，鎂粉，乙醚。合成格氏試劑環(huán)戊烷基溴化鎂，然后加入鄰氯苯晴后攪拌反映三天后，加入氯化銨水解反映，再加入試劑苯，高溫還原。得到鄰氯苯基環(huán)戊酮。但是格氏試劑合成,

原料溶劑規(guī)定十分嚴(yán)格,操作困難。格林尼亞試劑簡稱“格氏試劑”是含鹵化鎂的有機(jī)金屬化合物。當(dāng)與鄰氯苯腈反映時(shí),腈基與格氏試劑反映,通過烯胺格氏反映,中間物用氯化銨水解。

格氏試劑水解后，用水終止反映，生成的產(chǎn)物是Mg(OH)Cl，而實(shí)驗(yàn)中普通用飽和氯化銨溶液終止反映，它是酸性的并且大大過量，因此終產(chǎn)物MgCl2。格式試劑對無水環(huán)境規(guī)定苛刻。活性很強(qiáng)，不容易停留在酮的這個(gè)環(huán)節(jié)上，容易進(jìn)一步反映成醇或者烷，不易制備。所需化學(xué)品有：鄰氯苯甲酸或鄰氯苯甲腈或鄰氯苯甲酰氯等原料和溴代環(huán)戊烷、溴、鎂、甲胺、乙醚、甲醇、異丙醇、硫酸、鹽酸、活性碳等化學(xué)品。鄰氯苯甲酸經(jīng)氯化后，與環(huán)戊烯加成得到鄰氯苯基環(huán)戊酮，固然如果自己有渠道，鄰氯苯基環(huán)戊酮最佳買現(xiàn)成的，鄰?fù)氖忻鎯r(jià)格每公斤300-500元左右。再經(jīng)溴化得到中間體1-溴環(huán)戊基-鄰氯苯甲酮，將1-溴環(huán)戊基-鄰氯苯甲酮溶解在甲胺溶液中，得到1-羥基環(huán)戊基-鄰氯苯基-N-甲亞胺，即鹽酸羥亞胺，然后將其溶解于十氫萘中，170-180度加熱重排，回流數(shù)小時(shí)，減壓蒸發(fā)十氫萘后，用稀鹽酸萃取剩余物，用活性炭脫色，用堿調(diào)成堿性，和氯胺酮堿（[6740-88-1]，溶點(diǎn)92-93℃），由戊烷-乙醚重結(jié)晶后再制成鹽酸氯胺酮。也能夠?qū)Ⅺ}酸羥亞胺溶入正十一烷，并加熱沸騰（190度195度）3-4小時(shí)發(fā)生重排反映，得到成品含量不低于90%。二：羥亞胺Semipinacol重排反映的介紹：含有特殊構(gòu)造的非Pinaco醇，在進(jìn)行某些有關(guān)化學(xué)轉(zhuǎn)化的過程中會(huì)發(fā)生Pinaco重排反映，得到酮類化合物，這類重排反映稱為Semipinacol重排。氯胺酮合成過程中環(huán)己酮部分的生成就是運(yùn)用了Semipinacol重排反映擴(kuò)換得到的。氯胺酮s-對映體有麻醉作用，R-對映體卻含有興奮和使心里失調(diào)作用。S-氯胺酮的麻醉鎮(zhèn)痛作用是R-氯胺酮的三分之一，但致幻作用比R型強(qiáng)?，F(xiàn)在，制造氯胺酮的這些原料沒有納入易制毒化學(xué)品管制，這給我們防備這類制毒犯罪活動(dòng)造成困難。因此，我們在工作中對使用這些化學(xué)品進(jìn)行生產(chǎn)的小工廠小作坊要高度警惕。重排擴(kuò)環(huán)反映是整個(gè)工藝中唯一不需要去明白的地方，至于其它環(huán)節(jié)工藝，需要搞明白。如果你連這個(gè)反映原理都沒搞懂，那就別費(fèi)腦細(xì)胞了。而重排擴(kuò)環(huán)反映，其中溶劑的比例真的不是最重要，核心是要能完全溶解掉你的胺鹽，收率最佳的比例就是能完全剛剛?cè)芙獾裟愕陌符}，這樣能量才干均勻傳遞給每個(gè)胺分子。而當(dāng)反映完畢，我們的成品是不溶于我們用的溶劑的，慣用的溶劑有苯甲酸乙酯和十氫萘，苯甲酸乙酯比較便宜，但就是擴(kuò)環(huán)的時(shí)候味道比較大，十氫化萘很貴，但是他跟水差不多，幾乎沒有味道，自己看著選擇溶劑，規(guī)定就是溶劑規(guī)定能溶解胺鹽使能量傳遞均勻且不溶解成品。重排擴(kuò)環(huán)反映，我本人推薦在油浴下加溫到剛好200度時(shí)，相對收率會(huì)較高。其實(shí)只要溫度已經(jīng)到了170度，反映就已經(jīng)激活得差不多了，由于這個(gè)時(shí)候，哪怕你立刻關(guān)掉熱源，撤去油浴裝置，反映也會(huì)繼續(xù)自行放熱，溫度能上到180度左右。最佳200度，提前關(guān)閉熱源以余熱提供能量能夠提高產(chǎn)率。之后等反映體系冷卻，我們想要的成品就全部析出來了。冷卻過程，攪拌加冷水浴或者吹吹空調(diào)是很有必要的。由于長時(shí)間降溫會(huì)讓我們析出的晶體長得比較大，它不僅容易包含副產(chǎn)物雜質(zhì)，還容易黏壁，后解決的時(shí)候變得復(fù)雜麻煩，同時(shí)要在結(jié)晶液里放活性炭。羥亞胺下游產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，即使是實(shí)驗(yàn)室工藝需要的設(shè)備從一開始合成鄰?fù)阶詈螽a(chǎn)品也是諸多的，那十幾道嚴(yán)格的工序說容易掌握也容易，說不容易也不容易的。重要看你有一種什么樣的師傅指導(dǎo)。沒有一種合格的師傅，前期你會(huì)每天碰到問題，尚有那些設(shè)備、場地、生產(chǎn)過程中的排污、噪音、氣味這些如何去解決。這都是師傅一一指導(dǎo)的。合成羥亞胺下游產(chǎn)品最簡樸路線：最慣用的主原料是鹽酸羥亞胺，通過三四步就能夠得到羥亞胺下游產(chǎn)品晶體了。第一步就是擴(kuò)環(huán)，諸多人不懂這是一種什么樣的概念，和苯甲酸乙酯的比例，反映時(shí)間，溫度；脫色時(shí)活性炭的掌握，滴加氨水時(shí)母液溫度和最后停止?fàn)顟B(tài)的判斷；滴加鹽酸時(shí)PH值的把握；最容易出問題的就是結(jié)晶問題，有的母液濃度和溫度掌握不好不結(jié)晶，結(jié)晶率低的問題，結(jié)晶形狀不好看問題（據(jù)說是銀針狀形狀好賣），尚有就是成品吸食沒幻覺問題；涉及到的原料有鹽酸羥亞胺、苯甲酸乙酯、活性炭、氨水、無水乙醇、鹽酸。涉及到的設(shè)備有抽濾設(shè)備，攪拌設(shè)備，加熱設(shè)備，干燥等等設(shè)備。用羥亞胺到羥亞胺下游產(chǎn)品合成路線短，即使其中的細(xì)節(jié)的復(fù)雜性和過程的嚴(yán)格我還是非常清晰，真正做起來也不是那么難的。按我們過去做到這一步測定的純度好象在96%左右。三：羥亞胺的GC/MS分析與質(zhì)譜分析：運(yùn)用GC/MS鑒定羥亞胺，在120-180度階段，反映速率隨溫度上升而快速變快，轉(zhuǎn)化率也明顯上升。在180-220度階段，樣品氣化速率開始上升，在進(jìn)樣口滯留時(shí)間變短，而溫度仍能滿足反映規(guī)定，轉(zhuǎn)化率明顯上升。在220-300度階段，樣品氣化速率穩(wěn)定，溫度高于反映規(guī)定，兩者處在平衡狀態(tài)，轉(zhuǎn)化率保持穩(wěn)定。羥亞胺轉(zhuǎn)化為率隨進(jìn)樣口溫度的上升發(fā)生明顯變化，是由于加熱重排反映受到熱力學(xué)因素（加熱溫度）和動(dòng)力學(xué)因素（加熱時(shí)間）的綜合影響。而最佳溫度羥亞胺加熱到度即可充足轉(zhuǎn)化為氯胺酮。通過羥亞胺的質(zhì)譜聯(lián)用（GCMS）分析，并對羥亞胺進(jìn)行質(zhì)譜解析，得到羥亞胺的特性離子碎片是152，氯胺酮的特性離子碎片是180，羥亞胺和氯胺酮含有相似的分子量，羥亞胺是氯胺酮的同分異構(gòu)體，受熱發(fā)生重排反映即可轉(zhuǎn)化為氯胺酮，因此在工業(yè)合成流程中是氯胺酮的直接前體。自4月23起，羥亞胺被列為一類易制毒化學(xué)品嚴(yán)格管理，近年來，某些地下加工廠開始以鄰氯苯甲酰氯為原料先合成鄰氯苯基環(huán)戊酮再合成羥亞胺，進(jìn)而再加工成氯胺酮。同時(shí)尚有一點(diǎn)，在相似溫度下，低濃度的樣品的轉(zhuǎn)化率要高于高濃度樣品。從氯胺酮和羥亞胺的EI總離子圖和EI質(zhì)譜圖能夠看出，羥亞胺的出峰時(shí)間為11.144min，氯胺酮的出峰時(shí)間為11.891min，羥亞胺和氯胺酮在一級質(zhì)譜圖中含有相似的特性離子：238（M+1），209，180，152。通過EI/MS/MS二級質(zhì)譜分析，能夠發(fā)現(xiàn)氯胺酮和羥亞胺的離子峰度上有區(qū)別，分子斷裂模式基本一致。通過氣質(zhì)聯(lián)用（GC/MS）分析和質(zhì)譜解析，能夠?qū)⑺麄兗右苑直妗＿\(yùn)用GC/MS僅能確認(rèn)氯胺酮中與否有羥亞胺存在，而不能擬定其中與否含有氯胺酮，同理，GCMS及GC也不合用于羥亞胺的定量分析。運(yùn)用LC/MS進(jìn)行全掃描分析，獲得的提取離子色譜圖，羥亞胺的保存時(shí)間為2.19min，氯胺酮的保存時(shí)間為1.34min，兩者完全達(dá)成基線分離。根據(jù)保存時(shí)間，一級質(zhì)譜和二級質(zhì)譜能夠?qū)αu亞胺和氯胺酮進(jìn)行精確的定性和定量。在羥亞胺的合成反映過程中不會(huì)產(chǎn)生氯胺酮，但是在合成后的提純過程中，即在離心脫溶劑和烘烤干燥時(shí)局部過熱，致使部分羥亞胺轉(zhuǎn)化為氯胺酮。四：合成羥亞胺與下游產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)介紹：看到那么多朋友用自己的專業(yè)知識回答著制造du品人員的一種又一種問題，心里會(huì)生出某些悲哀來。我們這些人太善良了，即使那些人連一點(diǎn)化學(xué)常識也沒有，我們的回答他們也可能聽不懂，因此他們就重復(fù)的來問，可我們?nèi)匀荒托牡慕獯稹．?dāng)這些對化學(xué)知識如饑似渴地吸取著，并去制造du品，我們就有點(diǎn)助紂為虐，即使是犯罪，但從一種學(xué)者的角度來說我不想說什么，但如果他是用從我們這里得來的技術(shù)再去賣給別人，你可懂得我們心里的那種說不出的滋味。本人是一藥廠氯胺酮方面的專業(yè)技術(shù)人員，這方面的東西了如指掌，因此一看他們問的問題就能識別羊群里的狼。他們這些人都有一種普遍的特點(diǎn)，就是大部分沒有化學(xué)基礎(chǔ)知識，現(xiàn)學(xué)現(xiàn)用，經(jīng)常會(huì)提某些莫名其妙的問題。大概環(huán)節(jié)都已經(jīng)懂得，但細(xì)節(jié)上卻很難把握好，于是他們就自己探索，現(xiàn)在我就容易提出問題的某些地方做了某些總結(jié)，但愿對大家有協(xié)助。有機(jī)合成，先要在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行全部合成實(shí)驗(yàn)，一步步打通合成路線，用小量的反映物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，擬定合成的反映控制條件。擬定反映物和生成物的關(guān)系量。對中間體和反映物進(jìn)行檢測定性定量；中試是在小試成功的基礎(chǔ)上，增加合成反映物質(zhì)的量，由實(shí)驗(yàn)室合成向工業(yè)化合成規(guī)模邁進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步掌握有機(jī)合成的反映條件，合成發(fā)生的可能變化和反映控制條件變化，進(jìn)一步摸清全部合成路線的有關(guān)狀況和控制數(shù)據(jù)，合成反映與設(shè)施設(shè)備及控制儀器儀表的適應(yīng)狀況，各中間體和反映物的流程解決，安全處置等；放大是將完全清晰的全部合成路線，在掌握全部合成控制數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，按照工業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)定，在符合安全規(guī)定的中試生產(chǎn)線上，將合成路線的全部反映按工業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)定，將有機(jī)合成的投料量與反映物的生成量達(dá)成工業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)模和水平；工藝優(yōu)化是將完全放大合格的有機(jī)合成路線，從產(chǎn)出物與投入物比例最大化，合成路線可控，安全，副反映物少，產(chǎn)出物純度高、合成過程控制簡樸，合成能耗小等方面進(jìn)行改善和更新的過程。自從畢業(yè)后始終呆在鹽城的一種化工廠的實(shí)驗(yàn)室，重要負(fù)責(zé)氯胺酮生產(chǎn)過程中去測試多個(gè)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和工藝技術(shù)改善，一呆就是好幾個(gè)年頭。由于氯胺酮既不是廣普藥又不是新藥，覺得搞這個(gè)產(chǎn)品沒多大出息，我曾經(jīng)花了精力發(fā)表了一篇有關(guān)氯胺酮工業(yè)生產(chǎn)廢品再運(yùn)用的論文，居然沒人感愛好，一點(diǎn)成就感也找不到。但是為了生活，只得繼續(xù)在這里混日子了。但是日積月累的感覺工作枯燥單調(diào)沒有動(dòng)力，讓原本熱愛合成的我有了愛好疲勞，總想去涉足那些新藥?？深I(lǐng)導(dǎo)說我搞氯胺酮這個(gè)產(chǎn)品時(shí)間長經(jīng)驗(yàn)豐富不讓我換，真是郁悶。搞藥品合成的人都懂得，化學(xué)合成不是攪拌混凝土，把原料按照一定的比例簡樸混合攪拌就行了，每個(gè)廠家的原料性狀都不同，比方說熔點(diǎn)、PH值、純度、雜質(zhì)類型都會(huì)有所不同，而這些數(shù)據(jù)的不同直接的影響著工藝流程中某些數(shù)據(jù)的不同。即使有再成熟先進(jìn)的工藝，都要針對這些數(shù)據(jù)的不同做出調(diào)節(jié)和改善，才干確保反映過程中的每一步的精確性，最后做出合格的產(chǎn)品，否則只能做出粗糙的成品。一種工藝針對不同廠家的原料來說沒有絕對的比例，沒有絕對的反映時(shí)間和溫度，這些都要靠理論和計(jì)算重新去調(diào)節(jié)和設(shè)定才行。如果一種工藝數(shù)據(jù)想直接套用的話，除非針對某一家的原料，并且規(guī)定這家的原料的每一批次的性狀都相稱靠近和穩(wěn)定才行，也就是說工藝?yán)锬承?shù)據(jù)都是針對某一批次原料量身定做的。否則在第一步就會(huì)有差別倒最后一步就差遠(yuǎn)了，這就是所謂的差之毫厘失之千里了，終端產(chǎn)品受影響的不僅僅是出率、純度、和質(zhì)量，甚至完全得出另外一種物質(zhì)。固然，除了主原料，配方中其它參加的輔料的關(guān)系也不容無視，否則有可能出現(xiàn)問題卻找不著因素！我的諸多客戶剛開始經(jīng)常就是由于這種因素，但是有我這樣一種師傅指導(dǎo)，我還會(huì)是很順利的幫客戶解決問題，最后成功做出合成的產(chǎn)品。五：羥亞胺Semipinacol重排反映的最新改善：羥亞胺下游產(chǎn)品(Ⅰ,Ketamine),其化學(xué)名為2-鄰氯苯基-2-甲胺基環(huán)己酮,是一種新型分離麻醉劑,臨床上慣用其鹽酸鹽,原北京大學(xué)制藥廠曾在1972年研制投產(chǎn)。近來,我們對合成工藝中的重排反映作了改善。原辦法是將1-羥基環(huán)戊基鄰氯苯基酮的N-甲基亞胺鹽酸鹽(II·HCI),在苯甲酸乙酯溶劑中,加熱重排得I·HCI粗產(chǎn)物,為便于比較收率,均精制成I,測得mp90～93℃,收率65％。經(jīng)甲胺胺化水解后來，分出液體后來，多出的液體甲胺讓其蒸發(fā)得到胺酮。此時(shí)燒瓶中留下一層粘稠的油狀物有機(jī)物，將殘留物溶解于戊烷和乙醚的混合溶液中，其中戊烷體積：乙醚體積為1:3，然后充足攪拌2個(gè)小時(shí)。之后再通入氯化氫氣體或者加入濃鹽酸成鹽，等不再有固體物出現(xiàn)時(shí)，停止，然后在室溫下讓其揮發(fā)，就得到得1

-羥基環(huán)戊（鄰氯苯基）酮N一甲基亞胺鹽酸鹽的粗品。此時(shí)做出來的產(chǎn)品絕大部分是糨糊狀的。很粘，不能干燥。加熱會(huì)使糨糊物變成糊狀，沒那么粘但就是不成粉未，因素是雜質(zhì)太多。然后將粗產(chǎn)品用乙醚溶解了制成乙醚的飽和溶液，滴加戊烷到渾濁，再降溫冷卻低溫后直到晶體析出，

每個(gè)人的體系都不同，具體的比例要自己探索，我是這樣做的，先按1:1然后到1:5，再到1:10，再到技術(shù)qq，看結(jié)晶的效果，然后自己調(diào)節(jié)，有可能在減少，也有可能在升高，我的最佳比例是1:14，用