羥亞胺的Semipinacol重排反應(yīng)與改進(jìn)探究_第1頁
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一:羥亞胺下游產(chǎn)品合成辦法的介紹:現(xiàn)在由干燥結(jié)晶的物理辦法提取轉(zhuǎn)向用化學(xué)法合成。前幾年,國內(nèi)羥亞胺下游注射液非法流失問題一度非常突出。究其因素,就是犯罪分子將羥亞胺下游注射液通過干燥結(jié)晶的簡樸辦法提取羥亞胺下游,隨著這類案件的增多,國家有關(guān)部門加大了羥亞胺下游注射液的管理力度,犯罪分子非法獲取羥亞胺下游注射液變得困難后,繼而轉(zhuǎn)向用化學(xué)法合成羥亞胺下游。近兩年,采用化學(xué)法制造羥亞胺下游犯罪活動頻繁發(fā)生,需要引發(fā)高度重視。現(xiàn)在,生產(chǎn)鄰氯苯基環(huán)戊酮的基本辦法有十多個,原料易獲得的制造辦法相對麻煩某些。例如以鄰氯苯甲酸,鄰氯苯甲酰氯,溴代環(huán)戊烷,環(huán)戊醇,環(huán)戊烷,環(huán)戊酮等等都能夠作為重要原料,但其中最簡樸的,也是現(xiàn)在比較常見的有兩種辦法的重要原料就是鄰氯苯甲酰氯,溴代環(huán)戊烷格式試劑法。技術(shù)含量并不高,原料很容易找到,化學(xué)合成只需要在實(shí)驗(yàn)室就能完畢,方便易行、易分散、易隱蔽,成本低廉而售價較高。利潤豐厚?!昂谐踔谢瘜W(xué)水平的人,如果擁有制做配方,在家就能夠生產(chǎn)成品?!睂τ谖幕潭炔桓叩母咧形幕?,初中文化,小學(xué)文化人員來說,這些技術(shù)也是容易學(xué)會的。生產(chǎn)出來的產(chǎn)品成色也挺好好,量也大。但現(xiàn)在鹽酸羥亞胺,鄰?fù)芸貒?yán)格,不容易買到。因此就要得我們自己生產(chǎn)了。從生產(chǎn)角度來講,氯胺酮技術(shù)相對簡樸,從鹽酸羥亞胺到氯胺酮只需要重排既能夠,反映加結(jié)晶一天就能夠出來。從鄰?fù)鲆膊凰闾y。氯胺酮的整個技術(shù)路線:涉及需要的設(shè)備,原料、配料比、反映時間、反映溫度、操作要點(diǎn)細(xì)節(jié)、注意事項等,內(nèi)容具體具體通俗易懂。兩種慣用的制作辦法:制造鄰氯苯基環(huán)戊酮的第一種辦法是:當(dāng)代工廠都以鄰氯苯甲酰氯作為重要原料,以無水三氯化鋁作為催化劑、環(huán)己烷與二氯乙烷作為溶劑、戊烷和苯作為基團(tuán)轉(zhuǎn)換劑,與環(huán)戊烯發(fā)生加成反映,然后經(jīng)蒸餾提純而得到鄰氯苯基環(huán)戊酮。背面就能夠再溴化胺化、中和,水解成鹽,再與苯甲酸乙酯C9H10O2擴(kuò)環(huán)從派分子,后得到氯胺酮。其優(yōu)點(diǎn)是工期短、收率高、含量均在90~96之間。但也有缺點(diǎn):1:其反映過程生成的大量有害氣體無法凈化和轉(zhuǎn)換、只能直接排放,2:反映過程還會產(chǎn)生大量廢水,對水體環(huán)境造成無法修復(fù)的污染侵害。制造鄰氯苯基環(huán)戊酮的另一種辦法是:以溴代環(huán)戊烷作為重要原料,通過溴代環(huán)戊烷,鎂粉,乙醚。合成格氏試劑環(huán)戊烷基溴化鎂,然后加入鄰氯苯晴后攪拌反映三天后,加入氯化銨水解反映,再加入試劑苯,高溫還原。得到鄰氯苯基環(huán)戊酮。但是格氏試劑合成,

原料溶劑規(guī)定十分嚴(yán)格,操作困難。格林尼亞試劑簡稱“格氏試劑”是含鹵化鎂的有機(jī)金屬化合物。當(dāng)與鄰氯苯腈反映時,腈基與格氏試劑反映,通過烯胺格氏反映,中間物用氯化銨水解。

格氏試劑水解后,用水終止反映,生成的產(chǎn)物是Mg(OH)Cl,而實(shí)驗(yàn)中普通用飽和氯化銨溶液終止反映,它是酸性的并且大大過量,因此終產(chǎn)物MgCl2。格式試劑對無水環(huán)境規(guī)定苛刻?;钚院軓?qiáng),不容易停留在酮的這個環(huán)節(jié)上,容易進(jìn)一步反映成醇或者烷,不易制備。所需化學(xué)品有:鄰氯苯甲酸或鄰氯苯甲腈或鄰氯苯甲酰氯等原料和溴代環(huán)戊烷、溴、鎂、甲胺、乙醚、甲醇、異丙醇、硫酸、鹽酸、活性碳等化學(xué)品。鄰氯苯甲酸經(jīng)氯化后,與環(huán)戊烯加成得到鄰氯苯基環(huán)戊酮,固然如果自己有渠道,鄰氯苯基環(huán)戊酮最佳買現(xiàn)成的,鄰?fù)氖忻鎯r格每公斤300-500元左右。再經(jīng)溴化得到中間體1-溴環(huán)戊基-鄰氯苯甲酮,將1-溴環(huán)戊基-鄰氯苯甲酮溶解在甲胺溶液中,得到1-羥基環(huán)戊基-鄰氯苯基-N-甲亞胺,即鹽酸羥亞胺,然后將其溶解于十氫萘中,170-180度加熱重排,回流數(shù)小時,減壓蒸發(fā)十氫萘后,用稀鹽酸萃取剩余物,用活性炭脫色,用堿調(diào)成堿性,和氯胺酮堿([6740-88-1],溶點(diǎn)92-93℃),由戊烷-乙醚重結(jié)晶后再制成鹽酸氯胺酮。也能夠?qū)Ⅺ}酸羥亞胺溶入正十一烷,并加熱沸騰(190度195度)3-4小時發(fā)生重排反映,得到成品含量不低于90%。二:羥亞胺Semipinacol重排反映的介紹:含有特殊構(gòu)造的非Pinaco醇,在進(jìn)行某些有關(guān)化學(xué)轉(zhuǎn)化的過程中會發(fā)生Pinaco重排反映,得到酮類化合物,這類重排反映稱為Semipinacol重排。氯胺酮合成過程中環(huán)己酮部分的生成就是運(yùn)用了Semipinacol重排反映擴(kuò)換得到的。氯胺酮s-對映體有麻醉作用,R-對映體卻含有興奮和使心里失調(diào)作用。S-氯胺酮的麻醉鎮(zhèn)痛作用是R-氯胺酮的三分之一,但致幻作用比R型強(qiáng)?,F(xiàn)在,制造氯胺酮的這些原料沒有納入易制毒化學(xué)品管制,這給我們防備這類制毒犯罪活動造成困難。因此,我們在工作中對使用這些化學(xué)品進(jìn)行生產(chǎn)的小工廠小作坊要高度警惕。重排擴(kuò)環(huán)反映是整個工藝中唯一不需要去明白的地方,至于其它環(huán)節(jié)工藝,需要搞明白。如果你連這個反映原理都沒搞懂,那就別費(fèi)腦細(xì)胞了。而重排擴(kuò)環(huán)反映,其中溶劑的比例真的不是最重要,核心是要能完全溶解掉你的胺鹽,收率最佳的比例就是能完全剛剛?cè)芙獾裟愕陌符},這樣能量才干均勻傳遞給每個胺分子。而當(dāng)反映完畢,我們的成品是不溶于我們用的溶劑的,慣用的溶劑有苯甲酸乙酯和十氫萘,苯甲酸乙酯比較便宜,但就是擴(kuò)環(huán)的時候味道比較大,十氫化萘很貴,但是他跟水差不多,幾乎沒有味道,自己看著選擇溶劑,規(guī)定就是溶劑規(guī)定能溶解胺鹽使能量傳遞均勻且不溶解成品。重排擴(kuò)環(huán)反映,我本人推薦在油浴下加溫到剛好200度時,相對收率會較高。其實(shí)只要溫度已經(jīng)到了170度,反映就已經(jīng)激活得差不多了,由于這個時候,哪怕你立刻關(guān)掉熱源,撤去油浴裝置,反映也會繼續(xù)自行放熱,溫度能上到180度左右。最佳200度,提前關(guān)閉熱源以余熱提供能量能夠提高產(chǎn)率。之后等反映體系冷卻,我們想要的成品就全部析出來了。冷卻過程,攪拌加冷水浴或者吹吹空調(diào)是很有必要的。由于長時間降溫會讓我們析出的晶體長得比較大,它不僅容易包含副產(chǎn)物雜質(zhì),還容易黏壁,后解決的時候變得復(fù)雜麻煩,同時要在結(jié)晶液里放活性炭。羥亞胺下游產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝,即使是實(shí)驗(yàn)室工藝需要的設(shè)備從一開始合成鄰?fù)阶詈螽a(chǎn)品也是諸多的,那十幾道嚴(yán)格的工序說容易掌握也容易,說不容易也不容易的。重要看你有一種什么樣的師傅指導(dǎo)。沒有一種合格的師傅,前期你會每天碰到問題,尚有那些設(shè)備、場地、生產(chǎn)過程中的排污、噪音、氣味這些如何去解決。這都是師傅一一指導(dǎo)的。合成羥亞胺下游產(chǎn)品最簡樸路線:最慣用的主原料是鹽酸羥亞胺,通過三四步就能夠得到羥亞胺下游產(chǎn)品晶體了。第一步就是擴(kuò)環(huán),諸多人不懂這是一種什么樣的概念,和苯甲酸乙酯的比例,反映時間,溫度;脫色時活性炭的掌握,滴加氨水時母液溫度和最后停止?fàn)顟B(tài)的判斷;滴加鹽酸時PH值的把握;最容易出問題的就是結(jié)晶問題,有的母液濃度和溫度掌握不好不結(jié)晶,結(jié)晶率低的問題,結(jié)晶形狀不好看問題(據(jù)說是銀針狀形狀好賣),尚有就是成品吸食沒幻覺問題;涉及到的原料有鹽酸羥亞胺、苯甲酸乙酯、活性炭、氨水、無水乙醇、鹽酸。涉及到的設(shè)備有抽濾設(shè)備,攪拌設(shè)備,加熱設(shè)備,干燥等等設(shè)備。用羥亞胺到羥亞胺下游產(chǎn)品合成路線短,即使其中的細(xì)節(jié)的復(fù)雜性和過程的嚴(yán)格我還是非常清晰,真正做起來也不是那么難的。按我們過去做到這一步測定的純度好象在96%左右。三:羥亞胺的GC/MS分析與質(zhì)譜分析:運(yùn)用GC/MS鑒定羥亞胺,在120-180度階段,反映速率隨溫度上升而快速變快,轉(zhuǎn)化率也明顯上升。在180-220度階段,樣品氣化速率開始上升,在進(jìn)樣口滯留時間變短,而溫度仍能滿足反映規(guī)定,轉(zhuǎn)化率明顯上升。在220-300度階段,樣品氣化速率穩(wěn)定,溫度高于反映規(guī)定,兩者處在平衡狀態(tài),轉(zhuǎn)化率保持穩(wěn)定。羥亞胺轉(zhuǎn)化為率隨進(jìn)樣口溫度的上升發(fā)生明顯變化,是由于加熱重排反映受到熱力學(xué)因素(加熱溫度)和動力學(xué)因素(加熱時間)的綜合影響。而最佳溫度羥亞胺加熱到度即可充足轉(zhuǎn)化為氯胺酮。通過羥亞胺的質(zhì)譜聯(lián)用(GCMS)分析,并對羥亞胺進(jìn)行質(zhì)譜解析,得到羥亞胺的特性離子碎片是152,氯胺酮的特性離子碎片是180,羥亞胺和氯胺酮含有相似的分子量,羥亞胺是氯胺酮的同分異構(gòu)體,受熱發(fā)生重排反映即可轉(zhuǎn)化為氯胺酮,因此在工業(yè)合成流程中是氯胺酮的直接前體。自4月23起,羥亞胺被列為一類易制毒化學(xué)品嚴(yán)格管理,近年來,某些地下加工廠開始以鄰氯苯甲酰氯為原料先合成鄰氯苯基環(huán)戊酮再合成羥亞胺,進(jìn)而再加工成氯胺酮。同時尚有一點(diǎn),在相似溫度下,低濃度的樣品的轉(zhuǎn)化率要高于高濃度樣品。從氯胺酮和羥亞胺的EI總離子圖和EI質(zhì)譜圖能夠看出,羥亞胺的出峰時間為11.144min,氯胺酮的出峰時間為11.891min,羥亞胺和氯胺酮在一級質(zhì)譜圖中含有相似的特性離子:238(M+1),209,180,152。通過EI/MS/MS二級質(zhì)譜分析,能夠發(fā)現(xiàn)氯胺酮和羥亞胺的離子峰度上有區(qū)別,分子斷裂模式基本一致。通過氣質(zhì)聯(lián)用(GC/MS)分析和質(zhì)譜解析,能夠?qū)⑺麄兗右苑直?。運(yùn)用GC/MS僅能確認(rèn)氯胺酮中與否有羥亞胺存在,而不能擬定其中與否含有氯胺酮,同理,GCMS及GC也不合用于羥亞胺的定量分析。運(yùn)用LC/MS進(jìn)行全掃描分析,獲得的提取離子色譜圖,羥亞胺的保存時間為2.19min,氯胺酮的保存時間為1.34min,兩者完全達(dá)成基線分離。根據(jù)保存時間,一級質(zhì)譜和二級質(zhì)譜能夠?qū)αu亞胺和氯胺酮進(jìn)行精確的定性和定量。在羥亞胺的合成反映過程中不會產(chǎn)生氯胺酮,但是在合成后的提純過程中,即在離心脫溶劑和烘烤干燥時局部過熱,致使部分羥亞胺轉(zhuǎn)化為氯胺酮。四:合成羥亞胺與下游產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)介紹:看到那么多朋友用自己的專業(yè)知識回答著制造du品人員的一種又一種問題,心里會生出某些悲哀來。我們這些人太善良了,即使那些人連一點(diǎn)化學(xué)常識也沒有,我們的回答他們也可能聽不懂,因此他們就重復(fù)的來問,可我們?nèi)匀荒托牡慕獯稹.?dāng)這些對化學(xué)知識如饑似渴地吸取著,并去制造du品,我們就有點(diǎn)助紂為虐,即使是犯罪,但從一種學(xué)者的角度來說我不想說什么,但如果他是用從我們這里得來的技術(shù)再去賣給別人,你可懂得我們心里的那種說不出的滋味。本人是一藥廠氯胺酮方面的專業(yè)技術(shù)人員,這方面的東西了如指掌,因此一看他們問的問題就能識別羊群里的狼。他們這些人都有一種普遍的特點(diǎn),就是大部分沒有化學(xué)基礎(chǔ)知識,現(xiàn)學(xué)現(xiàn)用,經(jīng)常會提某些莫名其妙的問題。大概環(huán)節(jié)都已經(jīng)懂得,但細(xì)節(jié)上卻很難把握好,于是他們就自己探索,現(xiàn)在我就容易提出問題的某些地方做了某些總結(jié),但愿對大家有協(xié)助。有機(jī)合成,先要在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行全部合成實(shí)驗(yàn),一步步打通合成路線,用小量的反映物進(jìn)行實(shí)驗(yàn),擬定合成的反映控制條件。擬定反映物和生成物的關(guān)系量。對中間體和反映物進(jìn)行檢測定性定量;中試是在小試成功的基礎(chǔ)上,增加合成反映物質(zhì)的量,由實(shí)驗(yàn)室合成向工業(yè)化合成規(guī)模邁進(jìn)行的實(shí)驗(yàn),進(jìn)一步掌握有機(jī)合成的反映條件,合成發(fā)生的可能變化和反映控制條件變化,進(jìn)一步摸清全部合成路線的有關(guān)狀況和控制數(shù)據(jù),合成反映與設(shè)施設(shè)備及控制儀器儀表的適應(yīng)狀況,各中間體和反映物的流程解決,安全處置等;放大是將完全清晰的全部合成路線,在掌握全部合成控制數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上,按照工業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)定,在符合安全規(guī)定的中試生產(chǎn)線上,將合成路線的全部反映按工業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)定,將有機(jī)合成的投料量與反映物的生成量達(dá)成工業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)模和水平;工藝優(yōu)化是將完全放大合格的有機(jī)合成路線,從產(chǎn)出物與投入物比例最大化,合成路線可控,安全,副反映物少,產(chǎn)出物純度高、合成過程控制簡樸,合成能耗小等方面進(jìn)行改善和更新的過程。自從畢業(yè)后始終呆在鹽城的一種化工廠的實(shí)驗(yàn)室,重要負(fù)責(zé)氯胺酮生產(chǎn)過程中去測試多個實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和工藝技術(shù)改善,一呆就是好幾個年頭。由于氯胺酮既不是廣普藥又不是新藥,覺得搞這個產(chǎn)品沒多大出息,我曾經(jīng)花了精力發(fā)表了一篇有關(guān)氯胺酮工業(yè)生產(chǎn)廢品再運(yùn)用的論文,居然沒人感愛好,一點(diǎn)成就感也找不到。但是為了生活,只得繼續(xù)在這里混日子了。但是日積月累的感覺工作枯燥單調(diào)沒有動力,讓原本熱愛合成的我有了愛好疲勞,總想去涉足那些新藥??深I(lǐng)導(dǎo)說我搞氯胺酮這個產(chǎn)品時間長經(jīng)驗(yàn)豐富不讓我換,真是郁悶。搞藥品合成的人都懂得,化學(xué)合成不是攪拌混凝土,把原料按照一定的比例簡樸混合攪拌就行了,每個廠家的原料性狀都不同,比方說熔點(diǎn)、PH值、純度、雜質(zhì)類型都會有所不同,而這些數(shù)據(jù)的不同直接的影響著工藝流程中某些數(shù)據(jù)的不同。即使有再成熟先進(jìn)的工藝,都要針對這些數(shù)據(jù)的不同做出調(diào)節(jié)和改善,才干確保反映過程中的每一步的精確性,最后做出合格的產(chǎn)品,否則只能做出粗糙的成品。一種工藝針對不同廠家的原料來說沒有絕對的比例,沒有絕對的反映時間和溫度,這些都要靠理論和計算重新去調(diào)節(jié)和設(shè)定才行。如果一種工藝數(shù)據(jù)想直接套用的話,除非針對某一家的原料,并且規(guī)定這家的原料的每一批次的性狀都相稱靠近和穩(wěn)定才行,也就是說工藝?yán)锬承?shù)據(jù)都是針對某一批次原料量身定做的。否則在第一步就會有差別倒最后一步就差遠(yuǎn)了,這就是所謂的差之毫厘失之千里了,終端產(chǎn)品受影響的不僅僅是出率、純度、和質(zhì)量,甚至完全得出另外一種物質(zhì)。固然,除了主原料,配方中其它參加的輔料的關(guān)系也不容無視,否則有可能出現(xiàn)問題卻找不著因素!我的諸多客戶剛開始經(jīng)常就是由于這種因素,但是有我這樣一種師傅指導(dǎo),我還會是很順利的幫客戶解決問題,最后成功做出合成的產(chǎn)品。五:羥亞胺Semipinacol重排反映的最新改善:羥亞胺下游產(chǎn)品(Ⅰ,Ketamine),其化學(xué)名為2-鄰氯苯基-2-甲胺基環(huán)己酮,是一種新型分離麻醉劑,臨床上慣用其鹽酸鹽,原北京大學(xué)制藥廠曾在1972年研制投產(chǎn)。近來,我們對合成工藝中的重排反映作了改善。原辦法是將1-羥基環(huán)戊基鄰氯苯基酮的N-甲基亞胺鹽酸鹽(II·HCI),在苯甲酸乙酯溶劑中,加熱重排得I·HCI粗產(chǎn)物,為便于比較收率,均精制成I,測得mp90~93℃,收率65%。經(jīng)甲胺胺化水解后來,分出液體后來,多出的液體甲胺讓其蒸發(fā)得到胺酮。此時燒瓶中留下一層粘稠的油狀物有機(jī)物,將殘留物溶解于戊烷和乙醚的混合溶液中,其中戊烷體積:乙醚體積為1:3,然后充足攪拌2個小時。之后再通入氯化氫氣體或者加入濃鹽酸成鹽,等不再有固體物出現(xiàn)時,停止,然后在室溫下讓其揮發(fā),就得到得1

-羥基環(huán)戊(鄰氯苯基)酮N一甲基亞胺鹽酸鹽的粗品。此時做出來的產(chǎn)品絕大部分是糨糊狀的。很粘,不能干燥。加熱會使糨糊物變成糊狀,沒那么粘但就是不成粉未,因素是雜質(zhì)太多。然后將粗產(chǎn)品用乙醚溶解了制成乙醚的飽和溶液,滴加戊烷到渾濁,再降溫冷卻低溫后直到晶體析出,

每個人的體系都不同,具體的比例要自己探索,我是這樣做的,先按1:1然后到1:5,再到1:10,再到技術(shù)qq,看結(jié)晶的效果,然后自己調(diào)節(jié),有可能在減少,也有可能在升高,我的最佳比例是1:14,用

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