抑郁癥患者褪黑素水平對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸功能的影響

抑郁癥患者褪黑素水平對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸功能的影響

脫黑素（mt）是一種由含有色胺的酒精原酸（如鐵線蓮）過(guò)程形成的內(nèi)源性活性物質(zhì)。MT具有廣泛的生理活性,與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等多種生理活動(dòng)及激素分泌、體溫調(diào)節(jié)、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)等聯(lián)系緊密。MT與抑郁癥的關(guān)系近年來(lái)受到了一定程度的重視,研究發(fā)現(xiàn),抑郁發(fā)作時(shí)MT分泌量、分泌節(jié)律位相及幅度均可出現(xiàn)異常。目前,對(duì)MT與抑郁癥關(guān)系的主要解釋認(rèn)為由于MT的生物合成和分泌主要受去甲腎上腺素的調(diào)節(jié),而且其生物合成的前體物質(zhì)是5-羥色胺,故MT的低下一定程度上反映的是中樞5-羥色胺、去甲腎上腺素功能的低下,后二者則是構(gòu)成抑郁癥病因?qū)W的主要神經(jīng)遞質(zhì)改變。早年Arendt即觀察到抑郁癥患者,常同時(shí)存在MT分泌降低和下丘腦一垂體一腎上腺軸(HPA)功能亢進(jìn),推測(cè)其可能是抑郁癥神經(jīng)內(nèi)分泌改變的一個(gè)重要特征。值得思考的是,MT降低與HPA軸亢進(jìn)同為抑郁癥的內(nèi)分泌機(jī)制異常,但二者是相互獨(dú)立的,還是相互聯(lián)系的?Arendt為此提出了“低MT綜合征”的概念,認(rèn)為低MT可能影響到抑郁癥患者的HPA軸功能水平,在一定程度上促發(fā)了抑郁的發(fā)生,但后期少有研究予以驗(yàn)證。最近有發(fā)現(xiàn)在糖尿病、急性應(yīng)激狀態(tài)下,MT對(duì)HPA軸可產(chǎn)生顯著的抑制性作用,但由于研究對(duì)象的不同,這些研究結(jié)果尚難直接引申用于抑郁癥患者以驗(yàn)證Arendt的假說(shuō)。鑒于上述原因,我們擬通過(guò)對(duì)抑郁癥患者M(jìn)T及HPA軸功能的同時(shí)觀察,以分析MT對(duì)抑郁癥患者HPA軸功能是否存在影響。1對(duì)象和方法1.1調(diào)查研究一般資料所有受試者均來(lái)自于2012年8月-2013年8月解放軍102醫(yī)院精神科住院患者。均符合以下標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18~60歲,性別不限;(2)符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM-IV)抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn);且既往無(wú)躁狂發(fā)作史;(3)17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)總分≥17分;(4)無(wú)免疫系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病史;(5)近1周內(nèi)未使用免疫抑制劑、抗精神病藥、抗抑郁藥;(6)無(wú)酒精和藥物濫用史;(7)近半年無(wú)重大應(yīng)激性生活事件;(8)女性處于非妊娠、非哺乳期。本研究經(jīng)所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn),所有入組者均對(duì)本研究知情同意。共入組86例,其中男性51例,女性35例;年齡18~57歲,平均(32±10)歲;首發(fā)抑郁癥33例,復(fù)發(fā)性抑郁癥53例;起病年齡18~49歲,平均(22±16)歲;總病程2~84月,中位數(shù)13月;本次病期2~9月,平均(3.3±2.9)月。既往未接受過(guò)藥物和/或電痙攣治療46例,接受過(guò)藥物和/或電痙攣治療40例。1.2該方法是橫向斷裂帶研究的設(shè)計(jì)1.2.1肘靜脈血清學(xué)檢測(cè)于晨8:00抽取血樣,患者需空腹12小時(shí)以上、且保證清醒狀態(tài)1h以上。抽取肘靜脈血3ml,二胺四乙酸抗凝后立即在3000r/min條件下離心20min、分離血清,分裝后存于-70℃低溫冰箱保存待測(cè)。血清MT測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法,試劑購(gòu)自美國(guó)RD公司,嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。1.2.2血清crh、acth和cor濃度檢測(cè)于晨8時(shí)抽取空腹靜脈血5ml,二胺四乙酸分離血清后保存于低溫冰箱備測(cè)。血清CRH、ACTH和COR濃度均采用放射免疫分析法檢測(cè),所用儀器為HH6003型放射免疫分析儀(京核海高技術(shù)有限公司),所用試劑均購(gòu)自于北京北方生物技術(shù)研究所,操作步驟按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。1.2.3量表評(píng)估統(tǒng)一由兩名固定的、經(jīng)一致性培訓(xùn)的[組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICC)>0.8]高年資精神科醫(yī)生評(píng)定17項(xiàng)-HAMD。1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有數(shù)據(jù)錄入微機(jī)后,采用SPSS16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。組間計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)后,采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較;計(jì)量資料之間的相關(guān)性分析,采用Pearson直線相關(guān)系數(shù)。2結(jié)果2.1患者mt水平分組見(jiàn)表1。以MT中位數(shù)(51.3ng/L)為切點(diǎn),將所有抑郁癥患者按MT水平分為MT高值組(>51.3ng/L,n=43)與MT低值組(<51.3ng/L,n=43)。MT高值組的CRH、ACTH、COR均顯著低于MT低值組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.2血清mt、crh、acth水平的相關(guān)性86例抑郁癥患者血清MT、CRH、ACTH、COR水平分別為(44±19)ng/L、(482±246)ng/L、(40±29)ng/L、(39±17)μg/L。相關(guān)分析顯示,血清MT水平與CRH、ACTH水平負(fù)相關(guān)(r=-0.414,-0.329;P<0.01,0.05),與COR則無(wú)顯著性相關(guān)(r=-0.286,P>0.05)。3mt主要影響抑郁癥患者h(yuǎn)pa軸功能抑郁癥是一種高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高自殺率,社會(huì)負(fù)擔(dān)最為沉重的精神疾病,神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制的異常在抑郁癥的病理機(jī)制中起著重要的作用,MT即是其中之一。研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥發(fā)作時(shí)MT分泌量顯著下降,而病情緩解的同時(shí)MT含量也有所上升;有認(rèn)為MT可能是一個(gè)重要的情緒調(diào)節(jié)因子,與抑郁情緒的產(chǎn)生有關(guān)。但是,對(duì)MT在抑郁癥中意義的認(rèn)識(shí)仍存在不足,表現(xiàn)為對(duì)MT及受體激動(dòng)劑在抑郁癥療效中的研究較多,而對(duì)MT與抑郁癥發(fā)生機(jī)制的關(guān)系則相對(duì)缺乏;即使有少量涉及MT在抑郁發(fā)生機(jī)制中作用的研究,主要也是圍繞MT與抑郁癥的先期癥狀(如睡眠障礙)等進(jìn)行分析,而未涉及抑郁癥的核心癥狀及抑郁癥的致病機(jī)制。HPA軸的功能異?？赡苁且钟舭Y的主要病理機(jī)制之一。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者存在HPA軸功能亢進(jìn),表現(xiàn)為CRH、ACTH的分泌增強(qiáng),COR水平的顯著增高,地塞米松抑制實(shí)驗(yàn)脫抑制陽(yáng)性率高于正常對(duì)照組。目前觀點(diǎn)認(rèn)為,這是由于抑郁癥患者存在糖皮質(zhì)激素受體功能的受損,導(dǎo)致由糖皮質(zhì)激素受體中介的HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)功能下降、HPA軸處于高活性狀態(tài)所致。抑郁癥患者HPA軸的功能與癥狀間還存在密切的狀態(tài)相關(guān)性,于抑郁發(fā)作期更為明顯,而抗抑郁治療后好轉(zhuǎn)。由于長(zhǎng)期的高皮質(zhì)醇狀態(tài)的存在,可對(duì)海馬等含有大量糖皮質(zhì)激素受體的腦功能區(qū)域產(chǎn)生持續(xù)性的、不可逆性的損害。在糖皮質(zhì)激素的作用下海馬的谷氨酸活性增強(qiáng)而產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用,促使海馬神經(jīng)細(xì)胞的凋亡;同時(shí)還對(duì)腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子有一定的抑制作用,影響海馬神經(jīng)可塑性的形成,最終造成海馬的萎縮,而海馬作為邊緣系統(tǒng)前腦皮質(zhì),與下丘腦、杏仁核、腦干有著極其復(fù)雜的相互聯(lián)系,是目前公認(rèn)的與情緒、認(rèn)知密切相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū),也是抑郁癥神經(jīng)環(huán)路受損的焦點(diǎn)部位?？梢哉J(rèn)為,在目前的抑郁癥發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)中,HPA軸功能異常占據(jù)了主導(dǎo)地位,這也是本研究對(duì)MT與HPA軸功能關(guān)系進(jìn)行研究的主要依據(jù)與研究意義所在。無(wú)論是MT,還是HPA軸所控制的激素均呈晝夜節(jié)律性,但二者的分泌時(shí)恰好相反,這一現(xiàn)象使人們推測(cè)褪黑素與HPA軸之間可能存在一定的聯(lián)系。但由于MT的血清含量在不同個(gè)體間變異度較大,故本研究采用中位數(shù)對(duì)抑郁癥患者M(jìn)T水平分組后進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn),MT水平較高組的抑郁癥患者,其反映HPA軸功能的3項(xiàng)主要測(cè)定指標(biāo)均顯著高于較低組。目前雖較少有類似研究可供比對(duì),但有動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn),褪黑素可降低糖尿病大鼠HPA軸功能,使其CRH、ACTH、COR水平顯著下降;類似的結(jié)果在缺血性腦損傷動(dòng)物模型中也得到了重復(fù),Khot等發(fā)現(xiàn),MT水平對(duì)處于腦器質(zhì)性損傷后大鼠的HPA軸功能具有穩(wěn)定的保護(hù)性作用,可顯著降低其HPA軸的應(yīng)激水平,上述二項(xiàng)研究均支持本結(jié)果。相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)在抑郁癥患者中,血清MT水平與血清ACTH、COR顯著負(fù)相關(guān),與MT分組比較的結(jié)果相互印證,均提示MT可能對(duì)抑郁癥患者的HPA軸功能有一定的抑制性作用?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),MT受體存在MR1、MR2、MR33種亞型,它們均屬G蛋白偶聯(lián)受體超家族。在哺乳動(dòng)物的下丘腦,MT受體主要分布在光信號(hào)-視網(wǎng)膜-下丘腦視交叉上核、正中隆起和下丘腦前區(qū)等區(qū)域。MT在下丘腦與受體結(jié)合后,通過(guò)對(duì)百日咳毒素敏感的抑制性G蛋白通路,抑制CAMP的形成,增加磷酸肌醇的合成;MT也可與其他第二信使系統(tǒng)相偶聯(lián),可通過(guò)增加cGMP水平而發(fā)揮作用。通過(guò)上述細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的改變,均可引起下丘腦CRH分泌節(jié)律的改變,影響其對(duì)皮質(zhì)醇的應(yīng)答反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn),在倉(cāng)鼠下丘腦埋制MT可明顯CRH的釋放,而切除松果體、減少M(fèi)T分泌則可導(dǎo)致大鼠皮質(zhì)醇水平的顯著增高,故有觀點(diǎn)認(rèn)為MT濃度降低可以作為HPA軸異常的標(biāo)志之一,本研究結(jié)果在一定程度上支持這種看法。本研究中MT低值組患者的COR水平雖相對(duì)較高,但我們發(fā)現(xiàn)患者血清MT與COR水平雖有負(fù)相關(guān)的趨勢(shì),但無(wú)顯著性,考慮可能與下丘腦是MT發(fā)揮對(duì)HPA軸調(diào)節(jié)功能的主要靶器官有關(guān)。由于外周COR水平的影響因素較多,且抑郁癥患者普遍存在COR受體數(shù)量的不足及受體功能的下調(diào),故同樣水平的COR不能產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)也即存在皮質(zhì)醇抵抗。就此而言,抑郁癥患者