順式阿曲庫銨的藥理作用及臨床應用進展

順式阿曲庫銨的藥理作用及臨床應用進展

現代理想的肌肉松弛藥物具有有效速度快、恢復快、易控制、滴注、無組釋放、血液動力學、支架痙攣、積聚、肌肉痙攣和低成本等特點。在國外,順式阿曲庫銨(cis-atracurium,51W89,ninbex)因為無組胺釋放及代謝無器官依賴性等顯著優(yōu)勢,逐漸取代阿曲庫銨,成為麻醉中時效非去極化肌松藥(non-depolarizingmusclerelaxants,NDMR)主流之一。目前,在中國也已安全用于臨床,包括老年、小兒、肝腎功能障礙、嚴重心血管疾病以及ICU患者?，F就順式阿曲庫銨在麻醉誘導期應用的研究及進展做一綜述。1順式阿曲庫銨肌松藥代學順式阿曲庫銨是芐異喹啉類N2膽堿受體阻斷藥,屬于阿曲庫銨10種同分異構體中的一種,為1R順式-1’R-順式異構體,約占阿曲庫銨混合物總量的15%,化學名稱為(1R,1’R,2R,2’R)-2,2’(3,11-二氧代-4,10-二氧十三烷亞甲基)二(1,2,3,4-四氫-6,7-二甲基-2-甲基-1-藜蘆基芐異喹啉)二苯磺酸鹽。其肌松強度為阿曲庫銨的3～4倍。代謝方式:①Hofmann效應:77%～80%是通過該途徑降解(降解產物主要為N-甲四氫罌粟堿,laudanosine,勞丹堿),代謝不依賴機體器官功能的狀態(tài),主要發(fā)生在血漿和組織,只受內環(huán)境pH值、體溫影響;②15%以原型經腎臟排出;③5%經血漿非特異性酯酶水解(水解產物為單季銨鹽乙醇代謝物),所以其代謝受肝腎功能影響較小,代謝產物不具有神經肌肉傳導阻滯作用。健康成人手術患者給予0.1～0.2mg/kg順式阿曲庫銨時,清除率(CL)為4.7～5.7ml/(min·kg),穩(wěn)態(tài)分布容積(VDSS)121～161ml/kg,清除半衰期(t1＼2)22～29min。但臨床使用過程中要考慮到不同麻醉方法對順式阿曲庫銨肌松藥代學的影響。不同年齡患者順式阿曲庫銨的藥代動力學差異小,僅表現為表觀分布、穩(wěn)態(tài)分布引起肌松起效時間的變化;清除半衰期(22～29min),幾乎不受年齡影響;肌松恢復指數不受給藥總量、給藥方式的影響;臨床使用無明顯藥理毒性。在對維庫溴銨、阿曲庫銨、羅庫溴銨的研究中發(fā)現女性比男性更敏感肌松藥。而對于順式阿曲庫銨,有研究報道性別對其沒影響,目前暫時沒有更多相關報道證實或反對這一結論,所以性別對順式阿曲庫銨的影響需進一步研究。動物實驗證實,64倍ED95劑量的順式阿曲庫銨沒有引起動物血漿組胺濃度升高及相應的心血管反應。臨床研究顯示,順式阿曲庫銨在麻醉誘導過程中無劑量依賴性組胺釋放作用,輕微血流動力學改變,這是順式阿曲庫銨區(qū)別于阿曲庫銨的最大優(yōu)點(等效劑量時,順式阿曲庫銨的降解產物勞丹堿僅為阿曲庫銨的l/10,組胺釋放少,不良反應少)。SchmidtJ等在研究大劑量順式阿曲庫銨縮短喉肌起效時間時,發(fā)現順式阿曲庫銨會引起皮膚潮紅或皮疹、心動過緩、低血壓、支氣管痙攣、過敏等不良反應;國外有散在致敏病例報道,所以電解質紊亂、低體溫、神經肌肉接頭疾病患者慎用,對芐異喹啉類藥物過敏者禁用。2順式阿曲庫銨的起效時間全麻誘導過程中非常注重保護性反射減弱與獲得滿意氣管插管條件之間的這段時間,患者容易發(fā)生缺氧、誤吸、循環(huán)紊亂等并發(fā)癥,縮短這段危險時間,主要取決于肌松藥的起效時間。與羅庫溴銨相比,順式阿曲庫銨起效略慢(2～3倍ED95劑量的羅庫溴銨60～90s可提供良好的氣管插管條件,是第一個在60s提供優(yōu)良氣管插管條件的非去極化肌松藥;3～4倍ED95劑量的順式阿曲庫銨2～4min可提供優(yōu)良氣管插管條件),恢復時間略長(羅庫溴銨臨床作用時間23～75min,順式阿曲庫銨臨床作用時間40～75min)是其不足之處;但順式阿曲庫銨起效時間、恢復時間與劑量相關,如果運用得當,可彌補起效慢的不足。根據順式阿曲庫銨的藥理特性,推薦0.15mg/kg(3ED95)作為氣管插管靜脈單次給藥劑量,2～4min達到優(yōu)或良的氣管插管條件。MelloniC等的研究結果顯示3ED95順式阿曲庫阿銨的起效時間為(5.5±3.9)min。在AdamusM等的研究中,3ED95順式阿曲庫阿銨的起效時間為(220±46)s,這些差異可能與ED95值、被研究患者的種群、聯合用藥不同等因素有關。由于0.1～0.4mg/kg(2～8)ED95順式阿曲庫銨無組胺釋放,無蓄積,對血液動力學的影響輕微,提示可通過調控誘導劑量和誘導方式縮短起效時間,其方式有四種:加大單次用藥劑量、預注法、限時法、聯合用藥。2.1順阿曲庫銨肌松臨床作用時間在全麻誘導期增大肌松藥劑量可以適當縮短起效時間,但會延長時效,增加不良反應。所以國內許多專家認為,置入喉罩的常規(guī)劑量是(1～2)ED95非去極化肌松藥(需保留自主呼吸的患者可以不用肌松藥)。氣管內插管使用(2～3)ED95非去極化肌松藥,但是順阿曲庫銨可將劑量增加到(4～6)ED95。順阿曲庫銨起效時間為劑量依賴型,當插管劑量0.1mg/kg(2ED95)時,起效時間為5min;0.2mg/kg(4ED95)時起效時間為2.7min;0.4mg/kg(8ED95)時起效時間為2min。順阿曲庫銨肌松臨床作用時間也呈劑量正相關,每增加2倍初始劑量,作用時間延長約25min,即可預測性好。神經肌肉阻滯一旦進行了自然恢復,其恢復時間與初始劑量無關,成人25%～75%肌松恢復時間約為13min,5%～95%肌松恢復時間30min,無蓄積作用,恢復的可控性好。這一點與阿曲庫按相似,而與維庫溴銨不同(后者受肝腎功能制約)。提示臨床上可根據患者條件和手術時間,選擇不同的誘導劑量,滿足麻醉肌松需要。但由于順式阿曲庫銨是通過與運動終板上膽堿能受體結合,競爭拮抗乙酰膽堿的作用而發(fā)揮肌松效果,受體有飽和性的特點,提示該藥可能具有“封頂效應”。上官王寧等通過對15～50個月患兒的藥效學研究發(fā)現,4ED95劑量誘導與3ED95劑量誘導的起效時間差異無統(tǒng)計學意義,提示順式阿曲庫銨可能存在“封頂效應”。2.2順式阿曲庫銨的合成國內多數專家認為,預注法是先靜脈注射1/10插管劑量的非去極化肌松藥,2～4min后,可以使再靜脈注射9/10插管劑量該肌松藥的起效時間顯著縮短。目前預注法的機制處于研究中,有報道預注劑量的肌松藥預先占領70%左右的N受體,而不產生明顯的臨床肌松效應,當預注量達到峰效應時,插管劑量的肌松藥使受體的占領率迅速達到90%～92%,從而使肌松藥起效明顯加快。李軼聰、MakPH、ElbraieS等采用臨床隨機雙盲分組實驗顯示:預注0.015mg/kg順式阿曲庫銨,3～6min后,給予0.135mg/kg插管劑量的順式阿曲庫銨的起效時間較單次注射0.15mg/kg順式阿曲庫銨明顯加快,患者獲得優(yōu)秀的插管條件。杭燕南等也報道了預注法和單次法對順式阿曲庫銨起效時間和恢復時相的影響,發(fā)現預先給予的藥量愈大,起效時間愈短,兩種注藥方式對順式阿曲庫銨恢復時相的影響沒有統(tǒng)計學意義。MakPH預注羅庫溴銨0.09mg/kg,6min后給予0.135mg/kg順式阿曲庫銨的起效時間和插管條件較單次注射0.15mg/kg順式阿曲庫銨無顯著差異。預注小劑量順式阿曲庫銨后使用琥珀膽堿(SCC)麻醉誘導時,會對琥珀酰膽堿的肌松藥效產生拮抗作用,琥珀酰膽堿的劑量需增加70%,預注間隔時間為3min;誘導過程中琥珀膽堿的肌震顫可以基本消除,芬太尼等的胸壁肌僵可以預防,患者術后肌痛減輕。目前國內有羅庫溴銨與維庫溴銨的報道,其他非去極化肌松藥預注順式阿曲庫銨報道甚少。2.3麻醉誘導的持續(xù)時間限時法是利用肌松藥發(fā)揮作用之前的潛伏期,將插管劑量肌松藥在麻醉誘導之前一次給予,兼顧了氣管插管時的肌松條件及麻醉深度,給肌松藥后到麻醉誘導之間的時間稱之為限時間期。應用限時法時,麻醉誘導前已出現肌力減弱征象,因此存在著麻醉誘導時乏力、憋氣、誤吸及由此而產生的恐懼感等不良反應,故一定要加強監(jiān)測,并給于吸氧等處理,減小風險。目前國內外運用順阿曲庫銨限時法做麻醉誘導的研究報道甚少,諸多學者認為限時法不應作為全麻誘導的常規(guī)方式。2.4順式阿曲庫銨增效作用多數人士認為在丙泊酚誘導時麻黃素能縮短順阿曲庫銨起效時間。七氟烷可增強順式阿曲庫銨抑制神經肌肉接頭功能的效應,但這種增效作用有明顯的時間依賴性和劑量依賴性;隨著七氟烷劑量的增加和作用時間的延長,增效愈明顯。臨床中運用七氟烷和順式阿曲庫銨誘導的報道甚少。3不同群體的應用3.1順式阿曲庫銨用量對新生兒的影響兒童(2～12歲)以阿片類藥誘導為背景,插管劑量0.1mg/kg時,5～10s靜脈注射,2min內可插管,自然恢復至25%時間為28min,25%～75%肌松恢復時間約為10min,5%～95%肌松恢復時間約為25min。國內外有專家通過對不同年齡患兒的藥效學研究發(fā)現3ED95(嬰兒ED950.043mg/kg、兒童ED950.047mg/kg)誘導劑量應用于嬰、幼兒和兒童均是安全有效的,其起效和插管條件均較2ED95優(yōu),且嬰兒較年長兒起效更快,臨床阻滯時間長,恢復指數與劑量大小、年齡段無關,與DeRuiteJ、KenaanCA等研究結果一致,他們發(fā)現嬰兒組的成串刺激(TOF)無反應期、阻滯維持時間、體內作用時間明顯長于年長組,但其恢復指數和年長組(2～12歲)無顯著差異。提示順式阿曲庫銨劑量越大,起效時間越短;小兒年齡對起效時間有影響,對恢復指數無影響。與成人相比,小兒相對較高的心輸出量和較短的循環(huán)時間使得順式阿曲庫銨起效快;另一方面,由于小兒的分布容積大于成人,按相同的公斤體重給藥時順式阿曲庫銨藥物濃度可能相對較低,清除加快,肌松恢復快。3.2麻醉誘導與阿曲庫銨系統(tǒng)比較順式阿曲庫銨在老年患者中,一方面生物相平衡時間延長(轉達速率常數降低約16%),導致效應室(神經肌肉接頭)的血漿藥物峰值濃度降低,致起效時間延長,藥效時間延長;另一方面,順式阿曲庫銨的外周室分布容積增大,導致藥物作用時效縮短,最終結果是:順式阿曲庫銨在麻醉誘導時,肌肉松弛效應在老年患者和非老年患者之間差異不顯著。成人(包括老年患者)氣管插管靜脈單次給藥推薦劑量0.15mg/kg,起效時間2～4min,完全阻滯的起效時間為7.5min,恢復指數10～15min,臨床作用時間40～75min,靜脈持續(xù)輸注速率0.1～0.15mg/(kg·h)。3.3順式阿曲庫銨的藥物清除率及藥效學參數肝腎功能障礙患者麻醉誘導用藥目前首選順式阿曲庫銨。對腎移植手術麻醉的肌松效應與安全性的研究表明,順式阿曲庫銨的藥物清除率輕度下降約13%,藥效學各項參數在腎衰竭患者與腎功能正常患者之間無明顯差異,可以安全地用于腎移植手術的麻醉誘導和維持。肝病患者順式阿曲庫銨的起效延遲,表觀分布容積增加21%,清除率增加16%,但自發(fā)恢復時間不變。肝腎功能障礙晚期,有嚴重內環(huán)境紊亂會影響Hoffmann消除,可表現為起效時間稍快或稍慢。3.4微血流動力學改變順式阿曲庫銨無劑量依賴性組胺釋放作用,無明顯的迷走神經抑制作用,對植物神經節(jié)和心臟毒蕈堿樣受體均無作用,輕微血流動力學改變,具有維庫溴銨對心血管影響小的優(yōu)點。有人曾對接受冠狀動脈搭橋手術(CABG)的嚴重心臟病患者(紐約心臟病協(xié)會Ⅰ～Ⅲ級)用≤4ED95劑量快速(5～10秒)誘導,也未發(fā)現有臨床意義的心血管作用,所以麻醉誘導過程中,心血管疾病患者無需調整用藥劑量。在兒童心臟病手術中使用順式阿曲庫銨全麻誘導的報道尚少。3.5長期用藥時肌松輸注時2009年中華醫(yī)學會麻醉分會肌肉松弛藥合理應用專家共識:ICU患者應先給予鎮(zhèn)靜藥和鎮(zhèn)痛藥,調整呼吸機通氣模式和參數,若仍有自主呼吸與機械通氣對抗時才考慮給予肌松藥。應用肌松藥主張小劑量間斷靜脈注射,加藥量之前一定要確定有肌張力恢復的確切證據后方可給藥。不宜在開始用藥時采用持續(xù)靜脈輸注。當鎮(zhèn)靜藥和鎮(zhèn)痛藥劑量不足或肺順應性明顯降低時,肌松藥用量比麻醉手術時大;長期用藥可產生耐藥性,并可引起嚴重肌肉病變。ICU患者氣管插管時使用順式阿曲庫銨:首次靜脈注射劑量0.1～