宮頸炎康栓治療宮頸高危型hpv感染及宮頸腐爛樣改變的臨床研究

宮頸炎康栓治療宮頸高危型hpv感染及宮頸腐爛樣改變的臨床研究

人類乳頭瘤病毒（pv）感染，尤其是高危率的hp感染，是宮頸和癌前疾病的重要因素。對高危型HPV感染患者,傳統(tǒng)的做法是在排除宮頸癌及癌前病變以后,定期隨訪。隨著醫(yī)藥學的發(fā)展,臨床治療策略也漸漸轉為積極。我們用宮頸炎康栓局部用藥治療高危型HPV感染患者,取得了滿意的療效?，F(xiàn)報道如下。1數(shù)據(jù)和方法1.1病例選擇及年齡分布選擇2011年11月至2012年11月西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院、第二附屬醫(yī)院、第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院、陜西省人民醫(yī)院四家醫(yī)院婦科門診確診生殖道高危型HPV病毒感染者,并同時行宮頸液基細胞學(TCT)及陰道鏡檢查排除宮頸癌前病變及宮頸癌的病例共205例。年齡25~50歲,平均37.68歲。隨機分為2組,治療組105例(其中3例中途退出研究,剩余治療組102例),對照組100例。1.2高危型hpv感染、臨床疑診(1)年齡25~50歲,有性生活的婦女。(2)經(jīng)臨床確診高危型HPV感染或臨床疑診為宮頸炎。(3)經(jīng)導流雜交分型試劑監(jiān)測高危型HPV病毒陽性。(4)宮頸細胞學監(jiān)測未見異常上皮細胞及癌細胞者。(5)自愿簽署知情同意書者。1.3乳期或意向妊娠的婦女(1)生殖道炎癥者(淋病、衣原體感染、滴蟲性陰道炎、假絲酵母菌陰道炎、細菌性陰道病)。(2)宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)或?qū)m頸癌者。(3)妊娠期、哺乳期或意向妊娠的婦女。(4)子宮全切患者。(5)非絕經(jīng)期婦女月經(jīng)不規(guī)律者(包括經(jīng)期>7d或月經(jīng)周期<25d或>35d者)。(6)免疫功能低下者。(7)實驗室檢查結果丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶≥正常上限1.5倍,肌酐超過正常上限。(8)性交不使用避孕套者。(9)糖尿病患者。(10)近3個月采用口服避孕藥避孕者。(11)合并心血管、腦血管、肝腎及造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病及精神病患者。(12)過敏體質(zhì)或?qū)m頸炎康栓藥物成分過敏者。1.4陰道鏡下活檢術確診患宮頸分泌物高危型HPV病毒感染者(潮州凱普生物化學有限公司),并同時行宮頸TCT檢查(廣州三瑞醫(yī)療器械有限公司)、陰道鏡檢查(深圳斯爾頓科技有限公司)、白帶常規(guī)檢查以排除宮頸CIN及宮頸癌患者,同時排除陰道炎癥(淋病、衣原體感染、滴蟲性陰道炎、假絲酵母菌陰道炎、細菌性陰道病),如陰道鏡檢查結果可疑者均行陰道鏡下宮頸活檢術并送病理檢查進一步排除宮頸CIN及宮頸癌。1.5保通/受試治療治療組:宮頸炎康栓(廣西康華藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn))1.2g/枚,陰道給藥,月經(jīng)干凈后用第1~2天開始使用,每次1枚,隔日晚1次放置陰道深處,連用20d(10枚),共用2個療程(連續(xù)用藥10次為1療程)。對照組:不用任何藥物觀察。治療組用藥2個月后,對照組觀察2個月后,第3個月月經(jīng)干凈后,分別復診行婦科檢查、白帶系列、宮頸分泌物HPV檢查、TCT、陰道鏡檢查(如陰道鏡檢查結果可疑者均行陰道鏡下宮頸活檢術并送病理檢查排除宮頸CIN及宮頸癌),以評估療效。若HPV高危型仍呈陽性,則在第4個月月經(jīng)干凈后再次復診。所有患者均按要求接受全程治療及追蹤觀察,并使用避孕套避孕。1.6評估綜合效果的基準治療組HPV高危型轉為陰性為治愈;未轉陰者為無效;對照組HPV高危型轉陰即為自愈,未轉陰者為未愈。1.7統(tǒng)計處理采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計學分析,計數(shù)資料比較χ2檢驗,當P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。2結果2.1pv轉陰率比較治療組105例中,有1例因嚴重用藥反應不能耐受退出研究;另有2例均因第一次復查陰道鏡及活檢提示CINⅡ,轉行宮頸LEEP術而退出研究。其余治療組102例均按要求接受全程治療及追蹤觀察。用藥后或觀察后兩次復診中,任意1次HPV高危型亞型變?yōu)殛幮砸暈橹斡蜃杂?。治療組102例中,HPV轉陰47例,總轉陰率45.1%;對照組自愈19例,總的轉陰率為19.0%,兩者間比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=16.831,P=0.00)。治療組第一次復診的轉陰率為34.3%,第二次復診的轉陰率為16.4%,兩者間比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.420,P=0.02)。對照組第一次復診的轉陰率為12.0%,第二次復診的轉陰率為8.0%,兩者間比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.843,P=0.469)。2.2總轉陰率見表2。治療組中年齡<35歲病例42例,其中HPV轉陰22例,總轉陰率52.4%;治療組≥35歲病例60例,HPV轉陰20例,總轉陰率40.0%,兩者間比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.141,P=0.318)。2.3第一次復診轉陰率見表3。據(jù)表3所示:治療組102例中HPV高危亞型感染率前5位是HPV16、52、31、58、39。HPV35只有1例,1例轉陰。第一次復診轉陰率前5位者分別為HPV18(71.5%),HPV31(68.5%),HPV39(63.7%),HPV56(50.0%),HPV16(48.3%)。復診2次后總轉陰率前5位者分別是HPV56(71.5%),HPV39(72.8%),HPV18(71.5%),HPV31(68.5%),HPV59(66.7%)。2.4陰藥中患者因因口因素致睪丸外觀變化見表4。所有205例患者中,宮頸光滑者45例。宮頸糜爛樣改變輕度(I度)62例,中度(Ⅱ度)58例,重度(Ⅲ度)30例,宮頸息肉7例。治療組102例中宮頸光滑者31例,宮頸糜爛樣改變輕度(I度)29例,中度(Ⅱ度)24例,重度(Ⅲ度)15例,宮頸息肉3例,宮頸糜爛樣改變共68例,其中37例用藥2個療程后第一次復查時,發(fā)現(xiàn)宮頸糜爛樣改變消失或者面積減少(其中11例宮頸輕度糜爛樣改變用藥后復查提示宮頸轉為光滑,26例糜爛樣改變比前縮小)?？傆行蕿?4.4%。對照組100例中宮頸光滑者14例,宮頸糜爛樣改變輕度(I度)33例,中度(Ⅱ度)34例,重度(Ⅲ度)15例,宮頸息肉4例,宮頸糜爛樣改變共82例,其中15例復查時發(fā)現(xiàn)宮頸糜爛樣改變消失或者面積減少(其中5例宮頸輕度糜爛樣改變復查提示宮頸轉為光滑,10例糜爛面比前縮小)。其余觀察前后宮頸外觀未見明顯變化。總有效率為18.3%。兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=21.412,P=0.00)。2.5隨訪和療效試驗我們在統(tǒng)計中意外發(fā)現(xiàn),有15例患者無相應臨床表現(xiàn)、白帶常規(guī)檢查提示支原體陽性。用宮頸炎康栓治療2個療程后,除1例第一次復查支原體仍陽性,第二次復查轉陰外,其余14例全部在第一次復查時轉陰。治療后第1個月的轉陰率99.3%,治療后2個月總轉陰率100.0%。2.6副作用治療組中只有1例用藥后自覺陰道劇烈灼痛伴局部紅腫,退出治療。3例有陰道輕微灼熱、刺痛等,停藥后迅速消失,其余患者并無特殊不適。3討論3.1pv感染情況HPV感染已被公認是宮頸癌發(fā)生的病因之一。目前已確定30多種HPV基因亞型與包括宮頸在內(nèi)的生殖系統(tǒng)疾病相關。其中高危型(HR-HPV)13種,包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、和68。中國癌癥基金會2008年4月27日在北京發(fā)布的一項最新流行病學研究顯示,我國城市婦女高危型HPV感染率為15.2%,農(nóng)村婦女高危型HPV感染率為14.6%。筆者曾研究發(fā)現(xiàn),西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院婦科門診就診患者中HPV感染率為37.2%,其中HPV高危型占HPV感染的68.4%。既往研究認為,從感染HPV到體內(nèi)啟動免疫機制將病毒排出體外約需9~16個月,自病毒排出體外至細胞恢復正常大約3~4個月。影響HPV感染轉歸的主要因素包括HPV亞型、感染持續(xù)時間,且與患者自身機體的免疫狀態(tài)、性行為、性伴侶行為、吸煙、口服避孕藥、營養(yǎng)狀況及分娩等密切相關。國內(nèi)外研究顯示HPV自然轉陰率不盡相同?？婏w等在5-氨基酮戊酸光動力治療宮頸高危型HPV感染的研究中發(fā)現(xiàn),對照組35例,第3、9個月后轉陰病例分別為22.9%和14.3%。王華等在疣毒凈膠囊治療宮頸高危型HPV感染臨床觀察的研究中發(fā)現(xiàn),對照組32例,觀察3個月有40.6%轉陰。Jaeman對224例高危型HPV-DNA陽性但是細胞學檢查無異常的朝鮮女性進行隨訪研究,6個月后68.3%出現(xiàn)HPV-DNA轉陰。50%婦女清除HPV(平均清除率)的時間大約為7.5個月。本次研究中對照組2個月后高危型HPV自然轉陰率為19.0%,低于以上研究,可能與本次研究觀察時間較短有關。3.2預防睪丸不健康宮頸炎康栓含有苦參、枯礬、苦杏仁、冰片中藥成分?，F(xiàn)代藥理學研究證明:宮頸炎康栓對綠膿桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、乙型鏈球菌、霉菌以及陰道滴蟲有著很好的殺滅作用,具有祛腐生肌、清熱燥濕的作用,并能很好的改善宮頸糜爛樣改變,促使其重新生長出新鮮健康的鱗狀上皮。廣西藥理學教授林軍等藥效學試驗顯示:宮頸炎康栓有良好的祛腐生肌及治療宮頸炎作用,且動物實驗表明按其臨床擬用劑量、途徑使用是安全的。廣東省中醫(yī)院司徒義教授對493例患者臨床研究發(fā)現(xiàn)宮頸炎康栓治療宮頸炎的總有效率為80.4%。復旦大學附屬婦產(chǎn)醫(yī)院徐愛娣教授對60例宮頸炎患者進行臨床研究,意外發(fā)現(xiàn)5例HPV高?；颊?經(jīng)宮頸炎康栓治療后轉陰。3.3歲以下的女性女性解壓藥,是否符合相關人群感染的轉陰率,也是一個重要的問題清除女性生殖道HPV持續(xù)感染,阻斷CIN的形成,是有效降低宮頸癌發(fā)病率的關鍵,但目前阻斷HPV感染仍無特效的治療方法。本研究結果顯示,純中藥制劑的宮頸炎康栓對HPV高危型感染的轉陰率為45.1%,明顯高于對照組。提示:宮頸炎康栓陰道給藥治療,能有效地清除高危型HPV病毒。值得臨床推廣應用。我們的研究還表明:<35歲人群HPV高危感染的轉陰率(52.4%),與≥35歲人群HPV高危型感染的轉陰率(40.0%)相比,前者較高,但無統(tǒng)計學意義。35歲以下的年輕女性,部分婦女尚未結婚或性生活剛剛開始,總的HPV感染率偏低,其中高危型HPV感染率也相應少,且大部分為呈現(xiàn)一過性感染,治療效果顯著。隨著年齡的增長,性生活逐漸活躍,流產(chǎn)、生育次數(shù)增多,分娩、流產(chǎn)時的機械性刺激或損傷等原因?qū)е驴偟腍PV感染率增加,其中高危型HPV感染可成持續(xù)感染階段,治療效果漸差?？紤]因樣本數(shù)較小,這一數(shù)據(jù)只能作為參考,應擴大樣本進一步隨訪總結。目前對于應用宮頸炎康栓后高危型HPV轉陰亞型分布情況國內(nèi)外還沒有相關報道,我們的研究對這一領域的深入研究提供了重要信息。值得注意的是,治療組在用藥后第1次復診時67例患者仍未轉陰,其中白帶常規(guī)檢查示:7例異常(分別為霉菌性陰道炎5例,滴蟲性陰道炎1例,支原體感染1例),第2次復診時24例患者仍未轉陰,其中白帶常規(guī)檢查示3例為霉菌性陰道炎,提示陰道炎癥合并高危HPV感染時,因為陰道局部清潔度下降,白細胞、巨噬細胞增多,會影響局部藥物吸收,降低藥物療效。所以,我們認為,應用宮頸炎康栓治療HPV感染的同時,建議注意性生活衛(wèi)生,用避孕套避孕,且提高自身免疫力,避免生殖道炎癥的發(fā)生,保證藥物療效。3.4宮頸炎康栓治療頸炎5周后患者中睪丸組織結構的變化本研究表明:治療組62例有不同程度的白帶增多、白帶血絲、白帶異味、外陰瘙癢、性交出血、不規(guī)則陰道出血等臨床癥狀,治療2個療程后,其中72.6%患者自覺用藥后癥狀較前減輕甚至消失。證明宮頸炎康栓對減輕生殖道炎癥作用效果明顯。本研究治療組102例中宮頸糜爛樣改變者68例,應用宮頸炎康栓治療2個療程后,有效率為54.4%,明顯高于對照組。說明宮頸炎康栓能有效地改善宮頸糜爛樣改變,不僅減輕患者癥狀,且不同程度上逆轉宮頸組織結構,取得較為滿意的療效。與國內(nèi)一些報道相一致。3.5純中藥制劑的新生兒免疫療法目前認為,支原體屬于陰道正常菌群之一,正常情況下陰道內(nèi)環(huán)境平衡,支原體并不致病。當陰道內(nèi)環(huán)境被打破時,成為條件致病菌,導致生殖道炎癥發(fā)生。我們臨床上治療生殖道支原體感染常用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療。在本次