糖尿病的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

糖尿病的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

糖尿病已成為世界公共衛(wèi)生的一個(gè)問(wèn)題。據(jù)估計(jì)，目前世界上約有12.32億糖尿病患者，預(yù)計(jì)將在2025年達(dá)到3億人，其中大部分為2型糖尿病，約占所有糖尿病患者的90%95%。2型糖尿病又稱(chēng)非胰島素依賴型糖尿(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM),是因胰島素分泌相對(duì)不足或靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性降低,引起糖、蛋白質(zhì)、脂肪和繼發(fā)的水、電解質(zhì)代謝紊亂,以高血糖為主要標(biāo)志的內(nèi)分泌—代謝性疾病。近幾年,2型糖尿病的發(fā)病率不斷上升,在國(guó)外占總體糖尿病患者的90%以上,而在國(guó)內(nèi)則更高,加上眾多慢性并發(fā)癥(包括心腦血管病、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變、動(dòng)脈粥樣硬化加速等),使糖尿病成為一個(gè)威脅人類(lèi)健康的主要問(wèn)題。2型糖尿病并發(fā)癥對(duì)許多器官系統(tǒng)有直接損害,尤其是長(zhǎng)期并發(fā)癥,導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率升高,因此,預(yù)防2型糖尿病及延緩并發(fā)癥的發(fā)生是當(dāng)今預(yù)防醫(yī)學(xué)工作的重要課題,而2型糖尿病及其并發(fā)癥動(dòng)物模型的制備,對(duì)2型糖尿病并發(fā)癥的防治具有至關(guān)重要的作用。目前,建立2型糖尿病動(dòng)物模型的方法大致有轉(zhuǎn)基因性糖尿病動(dòng)物模型、自發(fā)性糖尿病動(dòng)物模型、飲食所致糖尿病動(dòng)物模型、化學(xué)藥物所致糖尿病動(dòng)物模型等,其中,采用高糖高脂飲食聯(lián)合鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)藥物損傷法能誘導(dǎo)出比較理想的2型糖尿病動(dòng)物模型,并適合糖尿病本身及其多種并發(fā)癥的研究。該造模機(jī)制是通過(guò)高脂飲食誘導(dǎo)胰島素抵抗,通過(guò)注射STZ引起β細(xì)胞受損,所以,高脂飼料喂養(yǎng)時(shí)間、STZ劑量、動(dòng)物重量、動(dòng)物性別、造模時(shí)的注射方式等,均能影響2型糖尿病及其并發(fā)癥模型制造的成功性和穩(wěn)定性。此種模型特征為中度高血糖、高血脂、高血壓、胰島素抵抗,以及相應(yīng)臟器的病理變化。根據(jù)糖尿病并發(fā)癥的分類(lèi),其模型大致可以分為2型糖尿病大血管病變模型和2型糖尿病微血管病變模型。12糖尿病大血管病變模型1.12大鼠心肌病模型建立王祥等采用雌性4周齡Wistar大鼠制備發(fā)病過(guò)程類(lèi)似人類(lèi)的大鼠2型糖尿病心肌病模型,結(jié)果表明,首次注射鏈脲佐菌素(STZ)20周后,實(shí)驗(yàn)組1,即高糖高脂飲食喂養(yǎng)4周造成胰島素抵抗后,STZ小劑量多次腹腔注射(15mg/kg,QW×4),比實(shí)驗(yàn)組2,即普通飼料喂養(yǎng)4周后,STZ1次大劑量腹腔注射(60mg/kg,一次注射),更能成功復(fù)制出伴有心肌肥厚的大鼠2型糖尿病心肌病模型。黃昶荃等通過(guò)采用6月齡Wistar大鼠進(jìn)行造模,結(jié)果顯示,高脂飼料喂養(yǎng)4周后,小劑量STZ(30mg/kg)腹腔注射誘導(dǎo)Wistar大鼠2型糖尿病模型,成模8周后,心臟即可發(fā)生心臟肥大、心肌細(xì)胞凋亡增多、心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)損傷性改變等大鼠2型糖尿病心肌病(diabeticcardiomyopathy,DC)的病理改變。董世芬等采用雄性Wistar大鼠進(jìn)行建立和評(píng)價(jià)2型DC大鼠的造模,結(jié)果表明,大鼠高糖高脂飲食誘導(dǎo),負(fù)荷小劑量STZ(30mg/kg)可建立類(lèi)似臨床癥狀的糖脂代謝紊亂和心臟功能異常的2型DC模型,其中,高糖高脂飲食在糖脂代謝紊亂和心臟功能損傷過(guò)程中具有重要作用。結(jié)合糖、脂代謝指標(biāo)和心臟功能指標(biāo)可以有效簡(jiǎn)便評(píng)價(jià)DC模型。謝夢(mèng)洲等采用雄性Wistar大鼠喂養(yǎng)高脂高熱量飼料并結(jié)合小劑量STZ(35mg/kg)腹腔注射的方法,制備2型糖尿病大鼠模型,再行地塞米松和腎上腺素腹腔注射制備2型糖尿病心血瘀證大鼠模型,經(jīng)過(guò)測(cè)定模型鼠的血脂、血液流變學(xué)和球結(jié)膜微循環(huán)等指標(biāo),結(jié)果表明,該方法得到的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ头?型糖尿病心血管并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)。1.22型糖尿病大鼠模型高鳳花等采用雄性Wistar大鼠高糖高脂飲食喂養(yǎng)后腹腔注射STZ(30mg/kg)建立2型糖尿病模型,1周后向海馬CA1區(qū)多次微量注射岡田酸(Okadaicacid,OA),結(jié)果表明,高糖高脂飲食加STZ及OA可建立2型糖尿病合并Alzheimer病的大鼠模型。齊麗麗等通過(guò)對(duì)雄性SD大鼠高脂高糖飼料喂養(yǎng)4周后,小劑量STZ(25mg/kg)1次性尾靜脈注射,制備成2型糖尿病大鼠模型,并經(jīng)線栓法,成功造成2型糖尿病大鼠局灶性腦缺血模型。楊紅英等通過(guò)飲食誘導(dǎo)糖尿病抵抗和STZ兩步法(腹腔注射STZ25mg/kg1次,4周后腹腔注射STZ40mg/kg)制作糖尿病模型,并采用改良的線栓法建立腦梗死模型,結(jié)果表明,在高脂膳食結(jié)合STZ注射復(fù)制出的類(lèi)似人類(lèi)2型糖尿病動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上,制成的腦梗死模型穩(wěn)定性和重復(fù)性較好。22型糖尿病微血管病變模型2.1.1高糖高脂飲食與小劑量鏈佐菌素法尿病腎病的臨床模型2.1.2高糖高脂飲食、小劑量鏈脲佐菌素聯(lián)合單側(cè)腎切除的三聯(lián)法田雪飛等通過(guò)采用雄性Wistar大鼠給予小劑量STZ(40mg/kg)腹腔注射,飼以高脂飼料,以及單側(cè)腎切除相結(jié)合的方法,制備出2型糖尿病腎病的動(dòng)物模型,該模型病理改變主要為腎小球系膜基質(zhì)呈彌漫性無(wú)細(xì)胞增生。王康等采用雄性Wistar大鼠,經(jīng)單側(cè)腎切除合并高糖高脂飲食加小劑量STZ(30mg/kg)腹腔注射可以造成與人類(lèi)2型糖尿病腎病中晚期病變類(lèi)似的大鼠模型,其模型腎臟病變明顯,腎小球系膜區(qū)顯著增寬,系膜基質(zhì)重度增生,基底膜顯著增厚,腎間質(zhì)呈重度纖維化表現(xiàn)等。宋恩峰等為探討三聯(lián)法制造2型糖尿病腎病大鼠模型的可行性,對(duì)SD大鼠進(jìn)行7種不同的處理方法,結(jié)果顯示,三聯(lián)法組血糖、血胰島素、血脂、血肌酐、尿蛋白、腎臟肥大指數(shù)均明顯高于其他組,大鼠腎臟病理形態(tài)變化最明顯,表現(xiàn)為腎小球基底膜明顯增厚,系膜區(qū)增寬,細(xì)胞外基質(zhì)增多等。2.1.3理想的2型糖尿病腎損害大鼠模型林瓊等對(duì)原有高糖高脂飲食+STZ造模方法進(jìn)行優(yōu)化,采用4周齡的雄性SD大鼠給予高糖高脂飼料+5%葡萄糖飲水喂養(yǎng)+STZ(30mg/kg),結(jié)果表明此種方法可建立理想的2型糖尿病腎損害大鼠模型,該模型具有人類(lèi)2型糖尿病腎損害的主要表型特征和相似的發(fā)病過(guò)程,且造模時(shí)間相對(duì)縮短。戴厚永等通過(guò)應(yīng)用自發(fā)性高血壓大鼠(hypertensionrat,SHR)建立具有胰島素抵抗和早期腎臟損害特征的2型糖尿病,結(jié)果顯示,聯(lián)合高糖高脂飼料及小劑量STZ(35mg/kg)腹腔注射SHR大鼠,可成功制備2型糖尿病早期腎臟損害特征的動(dòng)物模型,該模型病理改變?yōu)槟I臟肥大,腎小球系膜基質(zhì)增多,毛細(xì)血管壁基底膜增厚,足細(xì)胞空泡變性,足突消失,部分融合等。2.22型糖尿病視網(wǎng)膜病變模型董宇等在研究金屬鋅對(duì)2型糖尿病大鼠視網(wǎng)膜病變的防治作用過(guò)程中,采用高糖高脂聯(lián)合腹腔注射STZ(40mg/kg),以誘發(fā)伴有視網(wǎng)膜毛細(xì)血管基底膜增厚、內(nèi)皮細(xì)胞腫脹變形、核形態(tài)不規(guī)則等病理改變的2型糖尿病視網(wǎng)膜病變模型。石靜麗等通過(guò)建立及評(píng)價(jià)2型糖尿病大鼠視網(wǎng)膜病變模型,采用SD大鼠給以高脂飼料喂養(yǎng)3個(gè)月后腹腔注射STZ(45mg/kg)1次進(jìn)行造模,并進(jìn)行羥苯磺酸鈣藥物干預(yù),結(jié)果顯示,本實(shí)驗(yàn)2型糖尿病大鼠視網(wǎng)膜病變模型與人類(lèi)2型糖尿病視網(wǎng)膜病變有很多共性,且能被羥苯磺酸鈣所干預(yù),可作為研究2型糖尿病視網(wǎng)膜病變及其防治藥物的動(dòng)物模型。2.32周?chē)窠?jīng)病變劉立新等采用高糖高脂飼料聯(lián)合亞致病劑量的STZ(30mg/kg)腹腔注射,誘發(fā)Wistar大鼠2型糖尿病模型,其模型具有典型的周?chē)窠?jīng)病變特點(diǎn),包括坐骨神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳到速度降低、動(dòng)作電位的波幅降低,以及腓腸神經(jīng)有髓神經(jīng)纖維數(shù)量、有髓神經(jīng)纖維總截面積和纖維密度減少等。黨江坤等通過(guò)對(duì)2型糖尿病神經(jīng)病理痛大鼠模型的研究,采用SD大鼠給以高脂高糖飼料喂養(yǎng)加腹腔注射STZ(35mg/kg)進(jìn)行造模,結(jié)果顯示,此方法建立的2型糖尿病神經(jīng)病理性痛大鼠模型具有血糖升高、胰島素抵抗、胰島素敏感性下降、出現(xiàn)肥胖、痛閾明顯下降等特點(diǎn)。3糖尿病并發(fā)癥動(dòng)物模型的制備技術(shù)近年來(lái),2型糖尿病模型的研究得到了充分的發(fā)展,對(duì)其并發(fā)癥模型也有了一定的研究,這些模型的造模機(jī)理也有了相應(yīng)的闡述,但是,現(xiàn)階段糖尿病動(dòng)物模型的研