天然藥物治療糖尿病及其并發(fā)癥的研究進(jìn)展

天然藥物治療糖尿病及其并發(fā)癥的研究進(jìn)展

糖尿病是一種代謝性疾病，具有高度的血糖循環(huán)特點(diǎn)。其發(fā)病機(jī)制主要包括兩個(gè)主要環(huán)節(jié)：胰島細(xì)胞缺乏胰島素和周圍組織對(duì)胰島素的抵抗力（即周圍組織對(duì)胰島素沒有敏感）。糖尿病的人群發(fā)病率為1%~5%,它與癌癥、心血管疾病一起被視為世界三大疾病。由于其發(fā)病機(jī)制尚未被完全闡明,故目前仍缺乏根治性的藥物。近十多年來,研究者們?cè)噲D從各種途徑尋找治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物,尤其注重對(duì)天然藥物的開發(fā),并取得了一些進(jìn)展。本文就近年來應(yīng)用天然藥物治療糖尿病及其并發(fā)癥所取得的進(jìn)展作一綜述。1改善糖尿病患者的葡萄糖耐量大量臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明,數(shù)十種中藥或其有效成分(如葛根、桑葉、人參皂甙、茶多酚及黃連素等)均可顯著降低糖尿病患者和模型動(dòng)物的空腹血糖,并改善其葡萄糖耐量試驗(yàn)。1.1對(duì)大鼠胰島細(xì)胞胰島素活性的影響胰島素是胰島β細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)血糖的重要激素,生理狀態(tài)下它通過與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合,激活葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子,將葡萄糖運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)以進(jìn)行氧化代謝,維持正常的血糖水平。胰島素的分泌不足是糖尿病發(fā)病的一個(gè)重要機(jī)制。Jeppesen等發(fā)現(xiàn)甜菊苷可直接刺激正常小鼠胰島細(xì)胞和胰島β細(xì)胞株的體外胰島素分泌功能。這一作用依賴于高濃度的葡萄糖,但不依賴于細(xì)胞外的鈣離子。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),甜菊苷既不會(huì)影響細(xì)胞膜K+-ATP通道的活性,也不會(huì)改變細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平,表明甜菊苷是通過直接作用于胰島β細(xì)胞而促進(jìn)胰島素分泌的。葫蘆科屬植物絞股藍(lán)提取物環(huán)巴比妥苷能使體外大鼠胰島細(xì)胞釋放胰島素的能力增強(qiáng)。口服環(huán)巴比妥苷也可提高大鼠血漿胰島素的水平,從而改善大鼠的葡萄糖耐量試驗(yàn)。從桑葉中提取的蕎麥堿可以增強(qiáng)葡萄糖和三磷酸甘油醛誘導(dǎo)的大鼠胰島細(xì)胞胰島素的釋放,但不能改變亮氨酸誘導(dǎo)的大鼠胰島細(xì)胞胰島素的釋放,表明蕎麥堿在三磷酸甘油醛形成后可以影響胰島細(xì)胞胰島素的釋放。黃連素可以恢復(fù)由白介素1β抑制的體外培養(yǎng)小鼠胰腺細(xì)胞胰島素的分泌能力。1.2對(duì)胰島素細(xì)胞的誘導(dǎo)一定的胰島β細(xì)胞數(shù)量對(duì)于維持正常的胰島素和血糖水平尤為重要。部分糖尿病患者胰島β細(xì)胞受損,因此促進(jìn)β細(xì)胞的再生以及改善胰島的病理狀況,對(duì)于糖尿病的治療來說是一個(gè)很重要的途徑。臨床研究已證實(shí),苦瓜可以有效地降低血糖。灌服苦瓜汁可以明顯增加鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠胰島β細(xì)胞的數(shù)量,表明苦瓜治療糖尿病的機(jī)制與促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生或修復(fù)受損的β細(xì)胞相關(guān)。同樣在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),麻黃提取物麻黃堿可以增加β細(xì)胞的數(shù)量,并改善糖尿病小鼠的癥狀。Nagappa等發(fā)現(xiàn),欖仁樹果實(shí)提取物具有顯著的降血糖活性,并能增強(qiáng)β細(xì)胞的再生能力,還可通過調(diào)整血肌酐、尿素和堿性磷酸酶的水平以改善脂質(zhì)代謝。此外,Vasseur等制作四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型,并采用腹腔注射銀杏葉提取物(EGb761)200mg·kg-1·d-1,結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠β細(xì)胞胰島素分泌指標(biāo)、膜電位復(fù)位和峰頻率均有改善,表明EGb761具有保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用。1.3對(duì)糖尿病大鼠的作用過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisomeproliferator-activatedreceptor,PPAR)是一組在葡萄糖代謝和脂肪細(xì)胞分化中具有重要作用的核受體轉(zhuǎn)錄因子,其功能的變化可直接導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生。中藥及其有效成分可以作為PPARγ的配體并與其結(jié)合而改變其活性,從而發(fā)揮治療糖尿病的作用。0.5%的桑葉和紅參水抽提物可顯著提高小鼠肝臟PPARα、脂蛋白脂酶(lipoproteinlipase,LPL)及脂肪PPARγmRNA的水平,同時(shí)降低血糖、胰島素和甘油三酯的水平。大豆異黃酮為PPARα和PPARγ的雙重激動(dòng)劑,可以改善Zucker大鼠的脂質(zhì)代謝紊亂并提高其葡萄糖耐受試驗(yàn),其效應(yīng)與新型降血糖藥噻唑烷二酮類的作用相似。另一種大豆提取物金雀異黃素(genistein)也具有結(jié)合PPARγ并激活PPARγ的功能。人參皂苷通過與PPARαDNA結(jié)合而增加肝載脂蛋白A-Ⅰ和C-ⅢmRNA的水平,從而調(diào)節(jié)小鼠的脂質(zhì)代謝紊亂。1.4黃酮醇抑制劑胰島素抵抗即靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性下降,機(jī)體需要更多的胰島素,才能維持正常的血糖濃度。胰島素抵抗是糖尿病發(fā)病的前奏,增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性不僅可以降低血糖,而且可以減輕β細(xì)胞的負(fù)荷,防止β細(xì)胞過量凋亡,阻止病情的惡化。Hou等研究發(fā)現(xiàn),高脂和鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的胰島素抵抗大鼠分別口服血竭300mg·kg-1·d-1或500mg·kg-1·d-1,能增加其胰島素敏感性,并改善大鼠的胰島素抵抗。有實(shí)驗(yàn)證實(shí),紫草素可以刺激3T3-L1脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收,但不能被胰島素受體的下游信號(hào)分子磷脂酰肌醇3激酶的抑制劑沃曼青霉素所抑制。體外研究表明,紫草素可以激活胰島素受體磷脂酰肌醇3激酶依賴的酪氨酸激酶的活性。有研究發(fā)現(xiàn),某些黃酮醇的抗高血糖和改善胰島素抵抗作用是通過激活胰島素受體,從而激活胞漿中的三磷酸肌醇激酶等多種酶以刺激糖原的合成,最終發(fā)揮擬胰島素的作用來實(shí)現(xiàn)的。Qin等按300mg/kg的劑量給動(dòng)物喂食肉桂提取物。結(jié)果顯示,喂食肉桂提取物組由胰島素刺激引起的骨骼肌胰島素受體-β和胰島素受體底物-1的酪氨酸磷酸化水平要比喂食生理鹽水對(duì)照組分別高18%和33%,提示肉桂提取物可以通過增加體內(nèi)葡萄糖的攝取,以及部分通過提高骨骼肌胰島素信號(hào)通路的水平來改善胰島素受體的功能。1.5對(duì)糖尿病大鼠肝臟糖激酶活性的影響脂肪與肌肉是機(jī)體攝取葡萄糖的重要場所。分布于骨骼肌、脂肪及心肌中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子4是在胰島素作用下葡萄糖通過細(xì)胞膜所必需的載體。研究證實(shí),多種治療糖尿病的中藥是通過促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取而發(fā)揮作用的。葛根素不僅能促進(jìn)3T3-L1脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取,也能增加鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠肌肉細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取能力,還能提高細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子4mRNA的水平。黃連素不僅能減少胰島素誘導(dǎo)的3T3-L1前體脂肪細(xì)胞甘油三酯的合成,抑制3T3-L1向脂肪細(xì)胞的分化,同時(shí)還能增加已分化脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收能力,這一作用與黃連素增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子4蛋白進(jìn)入胞漿膜有關(guān)。給鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠靜脈注射從穿心蓮中提取的穿心蓮內(nèi)酯3d后,發(fā)現(xiàn)其可顯著降低大鼠血清葡萄糖的水平,這一作用可能與其增加肌肉細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子4mRNA和蛋白的表達(dá)水平有關(guān)。給鏈脲佐菌素和腎上腺素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠腹腔注射從冬蟲夏草中提取的多糖成分(CS-F10),發(fā)現(xiàn)其可增加小鼠肝糖激酶的活性,并降低肝糖原的輸出和肝臟葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子2蛋白的表達(dá)。此外,肉桂提取物、人參皂甙及紫草提取物等均能促進(jìn)脂肪和肌肉細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取能力。1.6降低血糖和降糖的作用α-葡萄糖苷酶能催化α-1,4-糖苷鍵的水解,是小腸內(nèi)水解麥芽糖和蔗糖等寡糖的酶。抑制小腸上段α-葡萄糖苷酶的活性,可以阻斷碳水化合物分解成單個(gè)葡萄糖,減少腸道內(nèi)壁細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收,從而抑制進(jìn)食后出現(xiàn)的高血糖并降低空腹血糖的水平。Matsuda等研究發(fā)現(xiàn),齊墩果酸可以抑制糖耐受大鼠小腸上皮對(duì)糖的吸收及血清葡萄糖水平的增加。從仙人掌Opuntiasp.種子中提取的果膠,可以通過延緩腸道對(duì)糖和脂質(zhì)的吸收,從而控制餐后血糖的升高。另外,Al-Habori等發(fā)現(xiàn),葫蘆巴通過作用于家兔胃腸道刷狀緣邊界的膜囊小泡以減少腸內(nèi)鈉依賴的糖吸收。近年來,Miyahara等通過對(duì)大鼠進(jìn)行試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)桑葉及桑葉水提醇沉物可以有效地抑制或延緩淀粉和麥芽糖水解為葡萄糖,并抑制α-葡萄糖苷酶的活性,從而達(dá)到降血糖的作用。2視網(wǎng)膜病變糖尿病并發(fā)癥主要包括大血管病變(如動(dòng)脈粥樣硬化)與微血管病變(如腎病變、視網(wǎng)膜病變等)。天然藥物及其活性成分可以通過降低血脂、改善血液流變性、清除氧自由基、抑制醛糖還原酶的活性、抑制蛋白質(zhì)非酶糖基化及改善血管舒張功能等途徑對(duì)糖尿病并發(fā)癥起一定的防治及延緩其發(fā)生、發(fā)展的作用。2.1鏈哌佐菌素和生使用物心血管疾病是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,其原因主要為脂質(zhì)代謝紊亂。有研究發(fā)現(xiàn),從冬蟲夏草中提取的多糖成分CS-F30經(jīng)口服或腹腔給藥,可以降低鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性糖尿病小鼠的血糖,同時(shí)還可降低血清甘油三酯和膽固醇的水平。Park等從刺楸皮中分離出7種長春藤皂苷、皂苷元和酚苷成分,將這7種化合物用于鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠后發(fā)現(xiàn),只有刺楸皂苷A具有抗糖尿病的活性,且該化合物具有明顯的減輕膽固醇血癥和降低血脂的活性。Akhani等給鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠連續(xù)6周灌胃生姜汁,結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠空腹血糖有明顯的下降,血清胰島素水平亦顯著升高,同時(shí)血清膽固醇、甘油三酯和血壓都有所降低,提示生姜汁可能通過阻斷5-羥色胺受體而起到抗糖尿病的作用。Ahmed等報(bào)道,苦瓜提取物能在10周之內(nèi)使鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠血甘油三酯、膽固醇、磷脂及高密度脂蛋白等各項(xiàng)指標(biāo)的水平恢復(fù)正常,提示苦瓜對(duì)該模型小鼠具有降低血脂的作用。此外,Yang等發(fā)現(xiàn),從水芹中提取的抗糖尿病活性成分水芹黃酮,除了能顯著降低四氧嘧啶所致的糖尿病小鼠血糖之外,還能明顯降低其血清甘油三酯的水平。2.2葉木苷對(duì)糖尿病患者白蛋白權(quán)利及血管因子消化的影響糖尿病患者的血管病變非常廣泛,微血管病變的特征為毛細(xì)血管基膜增厚,并伴有微循環(huán)異常,是導(dǎo)致糖尿病患者殘廢和死亡的常見嚴(yán)重并發(fā)癥。Valensi等通過檢測用锝標(biāo)記白蛋白的滯留時(shí)間及所測得的參數(shù),以考察毛細(xì)血管的通透性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)香葉木苷能夠改善糖尿病患者毛細(xì)血管對(duì)白蛋白的通透性。Lacombe等應(yīng)用蕓香科柑橘的提取物Daflon治療10例糖尿病視網(wǎng)膜病變患者,所有患者均在應(yīng)用胰島素的基礎(chǔ)上服用Daflon30d。結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療后患者的血液流變性較治療前有明顯改善,紅細(xì)胞凝聚性降低而解聚能力增強(qiáng)。2.3茶多酚的用量對(duì)糖尿病并發(fā)癥的影響糖尿病患者常伴有體內(nèi)過氧化脂質(zhì)水平的明顯升高,而清除氧自由基的超氧化物歧化酶活性則下降。自由基增多可加重糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。茶多酚是綠茶提取物,含有多種兒茶素成分,能抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、螯合一價(jià)金屬離子,并激活細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶系統(tǒng),對(duì)糖尿病治療有良好的輔助效果。從洋蔥或茶葉中提取的槲皮素,可以對(duì)抗過氧化氫誘導(dǎo)的2型糖尿病患者淋巴細(xì)胞的氧化損傷。2.4金雀異黃素能防止葡萄糖誘導(dǎo)的低密度酯氧化修飾糖尿病的血管并發(fā)癥是導(dǎo)致糖尿病患者殘廢和死亡的主要原因。金雀異黃素是從大豆中提取的一種黃酮類化合物,研究表明其具有抵抗葡萄糖介導(dǎo)的低密度脂蛋白氧化修飾所引起的動(dòng)脈粥樣硬化的作用;同時(shí),金雀異黃素還能抑制由葡萄糖介導(dǎo)的低密度脂蛋白氧化修飾時(shí)增加患者血管內(nèi)皮細(xì)胞組織因子的作用。Huang等將銀杏葉提取物(EGb761)作用于2型糖尿病患者3個(gè)月,結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病患者紅細(xì)胞丙二醛的血凝度明顯下降、紅細(xì)胞的重結(jié)合能力增強(qiáng),且視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的血流速度明顯加快。3優(yōu)化天然藥物,提取天然化合物單體,并將其作酰氯化試劑快速