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ARB與胰島素抵抗中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科楊文英目錄代謝綜合征和胰島素抵抗ACEI/ARB抗糖尿病機(jī)制PPARr與安博維?根底研究總結(jié)代謝綜合征和胰島素抵抗
代謝綜合征WHO定義〔1999〕糖耐量或空腹血糖異常(IGT/IFG)或糖尿病胰島素抵抗〔由高胰島素葡萄糖鉗夾技術(shù)測(cè)定的葡萄糖利用率低于下位1/4位點(diǎn)〕還包括以下2個(gè)及以上表現(xiàn):高血壓≥149/90mmHg高甘油三酯≥1.7mmol,150mg/dL和/或低HDL-C男性:<0.9mmol/L,35mg/dL女性:<1.0mmol/L,39mg/dL中心性肥胖男性:腰/臀比>0.9女性:>0.85和/或BMI>30kg/m2微量白蛋白尿尿白蛋白排泄率≥20μg/min或白蛋白/肌酐比值≥30mg/g
代謝綜合征和胰島素抵抗
代謝綜合征NCEP-ATPIII定義〔2002〕符合以下3個(gè)或3個(gè)以上:中心性肥胖:男性腰圍>102cm,女性腰圍>88cm高甘油三酯:≥150mg/dL〔1.69mmol/L)低HDL-C:男性:<40mg/dL〔1.04mmol/L)女性:<50mg/dL(1.29mmol/L)空腹血糖:≥110mg/dL(6.1mmol/L)高血壓:≥130/85mmHg代謝綜合征和胰島素抵抗
中國(guó)成人代謝綜合征定義〔2004〕以下5項(xiàng)具備3項(xiàng):男性腰圍≥85cm女性腰圍≥80cm血壓:SBP≥130mmHg和/或DBP≥85mmHg血清甘油三酯:≥150mg/dL高密度脂蛋白膽固醇:<40mg/dL空腹血糖:≥110mg/dL代謝綜合征和胰島素抵抗
代謝綜合征肥胖胰島素抵抗血脂異常高血壓據(jù)統(tǒng)計(jì)全球工業(yè)化國(guó)家的患病率高達(dá)15-25%使心血管疾病死亡率增加2-3倍使開(kāi)展為II型糖尿病危險(xiǎn)性增加5-9倍ExpertOpin.Investig.Drugs200413(3):215-228代謝綜合征和胰島素抵抗
血管緊張素原白細(xì)胞介素6纖溶酶原激活物抑制劑-1游離脂肪酸瘦素腫瘤壞死因子a脂聯(lián)素胰島素敏感胰島素抵抗血管炎癥內(nèi)皮功能不良脂肪細(xì)胞抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)防止糖尿病HOPE(HeartOutcomesPreventionEvaluation):在心血管高危病人中,雷米普利組較撫慰劑組,新發(fā)糖尿病減少32%LIFE(LosartaninterventionforEndpointReductioninHypertension):在高血壓伴左室肥厚病人中,氯沙坦組較阿替洛爾組,新發(fā)糖尿病減少25%
CHARM(CandesartaninHeartFailure:AssessmentofReductioninMortalityandMorbidity):在心衰病人中,坎地沙坦組新發(fā)糖尿病減少40%
VALUE(ValsartanAntihypertensiveLong-TermUseEvaluation):
在高血壓病人中,纈沙坦組較氨氯地平組,新發(fā)糖尿病減少23%
血管緊張素II
胰島素信號(hào)↑胰島血流↑氧化應(yīng)激↑交感活性↑脂肪合成↑ACEIARB激活緩激肽一氧化氮途徑激活PPARγJofhypertens2004;22:1-9ACEI/ARB抗糖尿病機(jī)制根底研究:PPARg過(guò)氧化物酶增殖體活化受體
葡萄糖攝取逆轉(zhuǎn)代謝綜合征脂肪細(xì)胞炎癥因子
抗炎癥因子胰腺B細(xì)胞保護(hù)血管動(dòng)脈硬化血壓腎臟蛋白尿眼新血管形成核受體PPARs根底研究:PPARg沖動(dòng)劑被批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病高密度脂蛋白PioglitazoneActos?(Lilly/Takeda)Rosiglitazone(Avandia?-GSK)NOOHOSONOHSO脂肪酸甘油三酯胰島素敏感安博維〔厄貝沙坦〕:新型的AT1受體
阻斷劑安博維的分子結(jié)構(gòu):厄貝沙坦激活PPAR-g體外實(shí)驗(yàn)BensonSCetal.Hypertens2004;43:993-1002FoldActivationAP2CD36TelIrb
CanValOlmEproLosExpTelIrbCanValOlmEproLosExp01234012345AP2,CD36是兩個(gè)PPARr的表達(dá)基因,能夠表達(dá)對(duì)PPARr激活程度厄貝沙坦激活PPAR-g體外實(shí)驗(yàn)%ofMix-treatedcellsaP2-mRNAExpressionmmol/L0.11000.11000.11000.11000.1100PioglitazoneEprosartanLosartanIrbesartanTelmisartan0100200300400500600SchuppMetal.Circ;109:2052-2057實(shí)驗(yàn)結(jié)果ARB顯示了對(duì)PPARr有激活作用厄貝沙坦〔安博維〕和替米沙坦顯示了很強(qiáng)的PPARr的激活作用小劑量的厄貝沙坦就能顯示出很強(qiáng)的PPARr的激活作用;而氯沙坦在只有在大劑量才顯示對(duì)PPARr有一定的激活作用厄貝沙坦〔安博維〕在體外實(shí)驗(yàn)中顯示了很強(qiáng)的PPARr激活作用,根本與TZD類相同厄貝沙坦改善糖尿病病人代謝參數(shù)
0201030Changefrombaseline(mg/dL)血糖(基線149.8mg/dL)甘油三酯(基線202.3mg/dL)BramlagePetal.CurrMedResOpin2004;20:1625-163116600個(gè)伴有高血壓糖尿病病人,用厄貝沙坦治療3個(gè)月25.5mg/dL22.8mg/dL厄貝沙坦改善糖尿病病人代謝參數(shù)
01020Changefrombaseline(mg/dL)膽固醇(基線232mg/dL)
LDL(基線147mg/dL)BramlagePetal.CurrMedResOpin2004;20:1625-163116600個(gè)伴有高血壓糖尿病病人,用厄貝沙坦治療3個(gè)月12.1mg/dL厄貝沙坦改善代謝綜合征病人的
炎癥因子resultsoftheIrbesartanandLipoicAcidinEndothelialDysfunction(ISLAND)study.Circulation2005;111:343-348.厄貝沙坦150mg(n=14)抗氧化脂肪酸300mg/dL〔n=15)厄+抗〔n=15)撫慰劑〔n=15)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì):59個(gè)代謝綜合征病人隨機(jī)分成四組治療4個(gè)星期〔n=59〕厄貝沙坦降低IL-6濃度resultsoftheIrbesartanandLipoicAcidinEndothelialDysfunction(ISLAND)study.Circulation2005;111:343-348.59個(gè)病人隨機(jī)分成四組治療4個(gè)星期*p<0.01**p<0.001厄貝沙坦減少PAI-1濃度59個(gè)病人隨機(jī)分成四組治療4個(gè)星期resultsoftheIrbesartanandLipoicAcidinEndothelialDysfunction(ISLAND)study.Circulation2005;111:343-348.*p<0.01**p<0.001實(shí)驗(yàn)結(jié)論和撫慰劑相比:厄貝沙坦,抗氧化脂肪酸,厄+抗三組治療4星期后分別降低IL-6水平25%,15%,40%〔P<0.001)厄貝沙坦,抗氧化脂肪酸,厄+抗三組治療4星期后分別降低PAI-1水平19%,14%,27%〔P<0.001)厄貝沙坦能夠很好降低代謝綜合征各種危險(xiǎn)因素中的炎癥因子。厄貝沙坦改善胰島素抵抗、降低血糖和胰島素水平resultsoftheIrbesartanandLipoicAcidinEndothelialDysfunction(ISLAND)study.Circulation2005;111:343-348.厄貝沙坦激活阻滯PPARg路徑血管緊張素路徑胰島素抵抗細(xì)胞炎癥細(xì)胞增殖脂代謝異常高血壓氧化應(yīng)激動(dòng)脈粥樣硬化Jofhypertension2004;22:1-9總結(jié)厄貝沙坦是雙重ARB/PPARg調(diào)節(jié)劑在根底/臨床研究中,厄貝沙坦顯示了較其他ARB優(yōu)勢(shì)的抗代謝作用 提示厄貝沙坦具有預(yù)防和治療代謝綜合征、2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化癥作用Metabolicchanges,diabetesandatherogenesis
Poss
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