ICH-Q1E指南指導原則-穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價課件

QQ1E穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價Q目錄2.XXXXXX1.前言&通則一、目的根據(jù)至少三批樣品的試驗，確定可應用于以后在相似環(huán)境條件下生產(chǎn)和包裝的所有批次的復驗期或貨架期及標簽上的貯存條件。闡述了如何及何時可以使用外推法，以獲得超越長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)覆蓋時間外的原料藥的復驗期和制劑的貨架期

。二、背景Q1E是對Q1A評價部分的補充。2.XXXXXX1.前言&通則三、范圍?

闡述了新分子實體及其相關制劑在注冊申請時應呈報的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價方法。?

推薦了擬貯藏在

“

室溫

”

或低于

“

室溫

”的原料藥或制劑建立復驗期及貨架期的方法。?

涵蓋了采用單因子或多因子研究設計

、

完全的或簡化的研究設計進行的穩(wěn)定性研究。2.XXXXXX1.前言&通則四、通則◆

正式的穩(wěn)定性研究設計和執(zhí)行應遵循

Q1A中的原則。◆

制劑出廠應盡可能含量接近標示量的100%?！?/p>

應對穩(wěn)定性資料進行系統(tǒng)報告和評價（物理、化學、生物和微生物試驗的結果以及有關劑型特性的試驗結果，例如：

固體口服制劑的溶出速率）并評估質(zhì)量平衡（破壞質(zhì)量平衡的因素，如降解機制、測定方法指示穩(wěn)定性的能力和分析方法本身的變異）?！?/p>

每個項目分別評估，再作全面評估，以確定復驗期或貨架期，所建立的復驗期或貨架期不能超過單個質(zhì)量指標預示的貨架期限。◆

符合零級動力學（含量、降解產(chǎn)物、防腐劑含量）可用統(tǒng)計分析（線性回歸、合并性試驗）?！?/p>

從正式穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)來確定關鍵質(zhì)控項目。2.XXXXXX2.數(shù)據(jù)申報要求◆

所有指標的數(shù)據(jù)都應以適當?shù)男问剑ㄈ绫砀?、圖、敘述）申報，同時應包括對這些數(shù)據(jù)的評價?！?/p>

所有時間點的可定量指標的值（如標示百分含量）應以實測值申報?！?/p>

如果進行統(tǒng)計分析，應對所使用的方法及所用模型的假設進行陳述并說明理由?！?/p>

申報資料中應包括對統(tǒng)計分析結果和

/

或長期試驗數(shù)據(jù)的圖表式總結。2.XXXXXX3.外推法◆

根據(jù)已知數(shù)據(jù)來推斷未來的數(shù)據(jù)的方法?！?/p>

申請超過長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋時間范圍的復驗期或貨架期

（在加速試驗條件下無明顯變化的情況下）

?！?/p>

應保證將來每一批在外推的貨架期內(nèi)符合規(guī)定?！?/p>

穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的外推是假定：在所獲得的長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋范圍外，

其變化模式相同。當判斷長期數(shù)據(jù)是否符合直線回歸或曲線回歸時，數(shù)據(jù)本身也可驗證所假設的變化模式的正確性，并可用統(tǒng)計方法對數(shù)據(jù)與假設的直線或曲線的擬合程度進行檢驗。◆

由外推法得到的復驗期或貨架期

，應及時采用后續(xù)得到的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不斷進行驗證。2.XXXXXX4.穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價一、對建立原料藥或制劑室溫貯藏復驗期或貨架期數(shù)據(jù)的評價對室溫貯藏的原料藥或制劑，

評估應從加速條件下或在中間條件下出現(xiàn)任何明顯變化開始，至整個長期試驗結果的變化和趨勢

。

在某些情況下，

可超過長期試驗數(shù)據(jù)所覆蓋的時間范圍，外推復驗期或貨架期

。更多學習資QQ群：7202.XXXXXX4.穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價建立原料藥或制劑（除冷凍制劑外）復驗期或貨架期數(shù)據(jù)的評價決策樹列表和/或繪圖表示所有儲藏條件下的所有考察指標數(shù)據(jù)，并對每一指標分別進行評價加速試驗6個月以內(nèi)發(fā)生明顯變化？加速試驗數(shù)據(jù)顯示（1）隨時間幾乎沒有或沒有變化（2）幾乎沒有或沒有變異？加速試驗數(shù)據(jù)顯示（1）隨時間幾乎沒有或沒有變化（2）幾乎沒有或沒有變異？統(tǒng)計分析通常不需要Y=可至2X，但不能超過X+12個月；若冷藏，Y=可至1.5X，但不能超過X+6個月擬冷藏？加速試驗3個月以內(nèi)發(fā)生明顯變化？中間條件下產(chǎn)生明顯變化？不外推；可要求縮短復驗期或貨架期；若長期試驗數(shù)據(jù)顯示有變異，則進行統(tǒng)計分析不外推；可要求縮短復驗期或貨架期，提供包括偏離儲藏條件下的數(shù)據(jù)；若長期試驗數(shù)據(jù)顯示有變異，則進行統(tǒng)計分析（1）長期試驗數(shù)據(jù)能進行統(tǒng)計分析（2）進行了統(tǒng)計分析？若有相關的支持性數(shù)據(jù)支持，則Y=可至X+3個月若有統(tǒng)計分析和相關的支持性數(shù)據(jù)支持，則Y=可至1.5X，但不能超過X+6個月（1）長期試驗數(shù)據(jù)能進行統(tǒng)計分析（2）進行了統(tǒng)計分析？若有統(tǒng)計分析和相關的支持性數(shù)據(jù)支持，則Y=可至2X，但不能超過X+12個月；若冷藏，Y=可至1.5X，但不能超過X+6個月若有相關的支持性數(shù)據(jù)支持，則Y=可至1.5X，但不能超過X+6個月；若冷藏，Y=可至X+3個月是是是是否否否否有一項否或兩項都否兩項都是兩項都是有一項否或兩項都否兩項都是有一項否有一項否兩項都是Y=建議的再試驗期或貨架壽命X=長期試驗數(shù)據(jù)所覆蓋的時間2.XXXXXX4.穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價（1）在加速條件下沒有明顯變化當加速條件下未發(fā)生明顯變化時，可根據(jù)長期和加速試驗的數(shù)據(jù)來確定復驗期或貨架期

。A. 長期和加速試驗的數(shù)據(jù)顯示無變化或無變異性時不進行統(tǒng)計分析，可用外推法延長復驗期或貨架期（不超過數(shù)據(jù)覆蓋范圍外12個月）。B. 長期或加速試驗數(shù)據(jù)顯示有變化和變異性需進行統(tǒng)計分析。若差異發(fā)生在批次、因子或因子組合之間則采用最短貨架期；若差異發(fā)生在一個特定因素（如規(guī)格），則針對該因子不同水平設計不同的貨架期。2.XXXXXX4.穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價（2）在加速條件下產(chǎn)生明顯變化當加速條件下產(chǎn)生明顯變化時，復驗期和貨架期應根據(jù)中間條件和長期穩(wěn)定性試驗的結果來定。A.

中間條件下無明顯變化：可用外推法延長貨架期，外推的程度取決于長期試驗數(shù)據(jù)是否能進行統(tǒng)計分析，若不能，則不超過數(shù)據(jù)覆蓋范圍外3個月；若能，可外推到長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋時間的

1.5倍，但不得超過覆蓋時間外

6

個月。B. 中間條件下發(fā)生明顯變化：建議的復驗期或貨架期不應超過長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋的時間。另外，還可以建議比長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋時間更短的復驗期或貨架期。2.XXXXXX4.穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價二、對建立原料藥或制劑低于室溫貯藏復驗期或貨架期數(shù)據(jù)的評價（1）擬冷藏的原料藥或制劑A. 在加速試驗條件下未發(fā)生明顯變化，同貯存于室溫且在加速條件下沒有明顯變化的原理，外推超出長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)覆蓋范圍的復驗期或貨架期

。B. 在加速放置條件的第

3

到第

6

個月發(fā)生明顯變化，建議的復驗期或貨架期應依據(jù)長期試驗的數(shù)據(jù)來定，不宜外推。如果在加速放置條件試驗的前3個月發(fā)生明顯變化，還應討論說明在短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或處置過程中）時所產(chǎn)生的影響。

可用一批原料或制劑進行短于

3

個月的加速試驗，進一步支持這一討論。2.XXXXXX4.穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價（2）擬冷凍貯藏的原料藥或制劑A. 復驗期或貨架期應根據(jù)長期試驗數(shù)據(jù)來定。B. 在缺乏適宜的加速試驗條件的情況下，可取一批樣品在較高的溫度（如

5

℃±

3

℃或

25

℃±

2

℃）

下、在一個適當?shù)臅r間周期內(nèi)進行試驗，以說明短期偏離標簽上的貯存條件（如運輸途中或處置過程中）

所產(chǎn)生的影響。（3）需在低于

-

20

℃貯存的原料藥或制劑復驗期或貨架期應根據(jù)長期試驗數(shù)據(jù)來定，并個案評估。2.XXXXXX5.一般的統(tǒng)計方法◆

申報資料中應采用適當?shù)慕y(tǒng)計方法來對長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行分析

，以建立一個高可信度的復驗期或貨架期，以確保將來在相似條件下生產(chǎn)、包裝和貯藏的所有批次的樣品的特性在此期間內(nèi)能符合質(zhì)量標準的要求?！?/p>

一旦采用一種統(tǒng)計分析方法評價隨時間變化或變異的長期試驗數(shù)據(jù)，則應采用相同的統(tǒng)計方法，去分析承諾批次的數(shù)據(jù)，以驗證或延長已批準的復驗期或貨架期。2.XXXXXX5.一般的統(tǒng)計方法附錄B

穩(wěn)定性數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計方法舉例B.1單批的數(shù)據(jù)分析通常假設某一定量指標和時間的關系是呈線性的

。下圖所示為某一制劑的含量測定數(shù)據(jù)回歸曲線，其認可標準上下限分別為標示量的

95%

和

105%

，有

12

個月的長期試驗數(shù)據(jù)

，建議的貨架期為24個月。在本例中，因為事先不知道含量隨時間是增高或降低（例如，包裝在半滲透的容器中的水性制劑），可以使用平均值的雙側

95%

置信限。在

30

個月時，

回歸線的低側

95%

置信限與認可標準下限相交，而高側置信限在以后亦未與認可標準上限相交。因此，按本指導原則，根據(jù)含量測定數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析結果，可支持貨架壽命設為

24

個月。2.XXXXXX5.一般的統(tǒng)計方法當分析的某一指標數(shù)據(jù)僅有認可標準的上限或下限，推薦使用平均值的相應單側的

95%

置信限。右圖所示為某一制劑的降解產(chǎn)物回歸曲線，有12個月的長期試驗數(shù)據(jù)

，建議的貨架期為

24

個月，降解產(chǎn)物認可標準為不超過

1.4%

。平均值的高側95%

置信限在

31

個月處與認可標準相交。

因此，按本指導原則，根據(jù)降解產(chǎn)物數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析結果，可支持貨架期設為

24

個月。使用以上方法，可預計在復驗期和貨架期的終點，定量指標(如含量、降解產(chǎn)物)的平均值在95%

的置信水平上，符合認可標準。

上述方法可用于估算單一批次及若干不同批次的復驗期或貨架期，

也可用于估算多個批次按后續(xù)B.2-B.5描述的合適的統(tǒng)計檢驗合并后的復驗期或貨架期。2.XXXXXX5.一般的統(tǒng)計方法B.2單因子、完全設計研究的數(shù)據(jù)分析對原料藥和/或單一規(guī)格、單一容量和/或裝量的制劑，通常根據(jù)至少三個批次的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)來確定復驗期或貨架期。在分析這些單因素、僅與批次有關、完全設計研究的數(shù)據(jù)時，可考慮用兩種統(tǒng)計方法：?

方法一：目的是確定從所有批次中得到的數(shù)據(jù)是否支持建議的復驗期或貨架期。?

方法二：即合并檢驗，目的是確定從不同批次中得到的數(shù)據(jù)是否能合并，用于全面評估一個共同的復驗期或貨架期。2.XXXXXX5.一般的統(tǒng)計方法B.2.1

評價是否所有批次均支持建議的復驗期或貨架期本方法的目的是評估從所有批次中評估得到的復驗期或貨架期是否比建議的更長。首先采用在

B.1

節(jié)中描述的方法得到各個批次的截矩、各個斜率和從全部批次計算得平均方差，估算各個批次的復驗期或貨架期，若:a) 估算的每批的復驗期或貨架期比建議的長，則建議的復驗期或貨架期是合適的，沒有必要進行合并性檢驗或對最簡化模型的識別

。b) 一個或多個估算的復驗期或貨架期比建議的短，應進行合并性檢驗

，以確定能否合并這些批次以評估一個比較長的復驗期或貨架期

。c) 所有批次的回歸線有一個共同的斜率，并且根據(jù)共同斜率和各個截距評估的復驗期或貨架期均比建議的復驗期或貨架期長，一般沒有必要繼續(xù)檢驗截距的可合并性。2.XXXXXX5.一般的統(tǒng)計方法B.2.2

批的合并檢驗B.2.2.1

協(xié)方差分析先進行預統(tǒng)計分析來確定不同批次的回歸線是否有共同的斜率和共同的零時間截距。如把時間看成協(xié)變量，可使用協(xié)方差分析

（

ANCOVA

）

確定各批次回歸線的斜率和截距的差異。A.如果檢驗拒絕斜率相同的假設(即：不同批次間斜率有顯著性差異)，不宜將這些批次數(shù)據(jù)進行合并。按

B.1

節(jié)中所述的方法求得各批次截距、各個斜率及從全部批次計算得到的平均方差，來估算在穩(wěn)定性研究中各單個批次的復驗期或貨架期

。所有批次中最短的估測值應被選作全部批次的復驗期或貨架期。2.XXXXXX5.一般的統(tǒng)計方法B.如果檢驗拒絕截距相同的假設，但不能拒絕斜率相同的假設(即不同批號間截距有顯著差異，而斜率沒有顯著差異),可合并這些數(shù)據(jù)

,建立共同的斜率。按

B.1

節(jié)中所述的方法用共同斜率、各自的截距來評估在穩(wěn)定性研究中各個批次的復驗期或貨架期。所有批次中最短的估測值應被選作全部批次的復驗期或貨架期。C.如果在0.25的顯著性水平不能拒絕斜率和截距相同的假設(即不同批次間斜率和截距均無顯著性差異),則所有批次的數(shù)據(jù)可以合并，按照

B.1

節(jié)方法估測復驗期或貨架期。從合并的數(shù)據(jù)中估測的貨架期通常比從各個批次中估測的貨架期長，因為當批次合并時，數(shù)據(jù)量增多，平均值置信限的寬度就變窄。合并檢驗應按一定順序進行，如斜率檢驗在截距檢驗之前進行?？蛇x擇最簡化的模型（如不同斜率，相同斜率和不同截距，或相同的斜率和相同截距）來評估復驗期或貨架期。2.XXXXXX5.一般的統(tǒng)計方法B.2.2.2

其他方法除上述方法以外的其他統(tǒng)計方法

，也可用于估測復驗期或貨架期

。例如，如果事先能確定不同批次間“

斜率

”或“

平均復驗期或貨架期

”的可接受差異，可用適當方法評估斜率或評估平均復驗期或貨架期的相似性以確定數(shù)據(jù)是否可以合并。但是，應預先制定、評估和論證這一方法，必要時與管理當局討論。如可能，可使用模擬研究來證明所選替代方法的統(tǒng)計性質(zhì)是合適的。2.XXXXXX5.一般的統(tǒng)計方法B.3多因子、完全設計研究的數(shù)據(jù)分析在多因子完全設計研究中，在不同的因子的組合中，制劑的穩(wěn)定性會有一定程度的差異。在分析這些數(shù)據(jù)時，可考慮兩種方法。?

方法一：目的是確定從所有不同因子組合得到的數(shù)據(jù)是否支持建議的貨架期。?

方法二：即合并檢驗，目的是確定從不同因子組合得到的數(shù)據(jù)是否能合并，用于全面評估一個共同的貨架期。2.XXXXXX5.一般的統(tǒng)計方法B.3.1

評價是否所有因子組合都支持建議的貨架期本方法的目的是評價從所有因子組合中得到的貨架期是否都比建議的貨架期長。建立一個包括所有因子和因子組合的統(tǒng)計模型，估測每一因子和因子組合的每一水平的貨架期。若：a) 所有由最初模型估測的貨架期都比建議的貨架期長，則不必再建立模型，該建議的貨架期一般是可行的。b) 一個或多個估測的貨架期短于建議的貨架期，可使用在B.3.2.2.1中所述的方法建立模型。一般在評價數(shù)據(jù)是否能支持建議的貨架期前，不必確定最后的模型。c) 在建立模型的每一階段都能估測貨架期

，如果在任一階段所估測到的貨架期都比建議的貨架期長，就不必進一步考慮簡化

(reduce)

模型。與

B.3.2.2.1

中所述方法比較，該方法能簡化復雜的多因子穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)分析。2.XXXXXX5.一般的統(tǒng)計方法B.3.2

合并性檢驗除非合并性檢驗統(tǒng)計結果認為可以合并，因子的不同組合所得到的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不能合并。B.3.2.1

僅對批次因子的合并性檢驗如果分別考慮每一個因子組合，對穩(wěn)定性數(shù)據(jù)只做批次的合并性檢驗，對每個非批次因子組合的貨架期，可分別用

B.2

所述方法估測。例如：對一個有兩種規(guī)格、4

種包裝容器的制劑，由2×4(規(guī)格

-包裝)

可知，要分析8套數(shù)據(jù)，因此分別相應有8個貨架期。如果需要設置共同的有效期，所有因子組合中估測的最短貨架期就是該制劑的貨架期。但本法沒有充分利用來自所有因子組合的數(shù)據(jù)，因此，得到的貨架期比

B.3.

2.2

方法的短。2.XXXXXX5.一般的統(tǒng)計方法B.3.2.2

所有因子和因子組合的合并性檢驗如果對所有因子和因子組合的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行合并性檢驗，而且結果表明數(shù)據(jù)可以合并，通?？梢缘玫奖雀饕蜃咏M合單獨估算更長的貨架期。因為當批次、規(guī)格、容器大小或裝量等因子合并后，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)增多，平均值的置信限寬度變窄，所以貨架期更長。B.3.2.2.1

協(xié)方差分析協(xié)方差分析可用于測定不同因子和因子組合的回歸線的斜率和截矩的差異。本方法的目的是確定多種因子組合所得到的數(shù)據(jù)是否能合并用于估測單一的貨架期。采用特定的、有專屬性的合并性檢驗，以確定不同因子之間和因子組合之間是否有統(tǒng)計學上的顯著性差異。合并檢驗應按一定順序進行，如斜率檢驗在截矩檢驗之前，相互影響檢驗在主要影響檢驗之前。當所有余留的因子都被證明具有統(tǒng)計學上顯著性時，可將所得到的最簡化模型用于估測貨架期。2.XXXXXX5.一般的統(tǒng)計方法所有檢驗都應當在適當?shù)娘@著性水平進行。建議

0.25

的顯著性水平用于批次相關因子，0.05

的顯著性水平用于非批次相關因子。如果合并檢驗證明不同因子組合的數(shù)據(jù)可以合并，可按

B.1

所述，用合并的數(shù)據(jù)來估測貨架期

。如果合并檢驗證明，某些因子或因子組合所得到的數(shù)據(jù)不能合并，可用以下兩種方法之一：（

1

）可分別估測模型中各余留因子及每個因子組合的每個水平的貨架期

。（

2

）可根據(jù)模型中所有余留因子及因子組合所有水平中最短的貨架期來估測單一的貨架期

。2.XXXXXX5.一般的統(tǒng)計方法B.3.2.2.2

其他方法可用其他統(tǒng)計方法來替代上述方法。例如，評價斜率或平均貨架期相似性的方法可用于確定數(shù)據(jù)是否能合并，但這一方法要事先制定、論證和評價，必要時與管理當局討論。如可能，可以使用模擬研究，證明替代方法的統(tǒng)計性質(zhì)是合適的。2.XXXXXX5.一般的統(tǒng)計方法B.4

括號法設計研究的數(shù)據(jù)分析B.3所述的統(tǒng)計方法可用于括號法設計所獲得的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的分析。例如：3

種規(guī)格（S1、S2、和S3）和3種包裝（P1、P2、和P3）的制劑，按照括號法設計進行研究，只試驗兩個極端的包裝（

P1

和

P3

），從規(guī)格-包裝3

×

2種組合將得到6套數(shù)據(jù)，可根據(jù)

B.3.2.1

對這六種組合的數(shù)據(jù)分別分析并估測貨架期；或者根據(jù)B.3.2.2，在估測貨架期前進行合并