銅綠假單胞菌耐藥與抗菌藥物用量的相關(guān)性分析

銅綠假單胞菌耐藥與抗菌藥物用量的相關(guān)性分析

銅綠假單胞菌是引起醫(yī)院感染的良性循環(huán)菌。它廣泛存在于皮膚、呼吸道、胃腸道等部位。這是老年人和患有輕度疾病的患者的常見抗病性。近年來隨著廣譜抗菌藥物和介入治療的廣泛應(yīng)用,銅綠假單胞菌在內(nèi)科系統(tǒng)的分離率逐年上升,耐藥趨勢也日趨嚴(yán)重。本文回顧性分析了2002—2010年我院銅綠假單胞菌的藥性變遷和耐藥率和常用抗菌藥物用量之間的關(guān)系,為臨床合理使用抗菌藥物提供依據(jù)。1材料和方法1.1統(tǒng)計學(xué)處理抗菌藥物的消耗數(shù)據(jù)來自山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院2002—2010年的藥庫支出,按抗生素的化學(xué)名分別統(tǒng)計其規(guī)格、單價、限定日劑量(DDD)值(成人每日的平均用藥量)、然后分類匯總。所統(tǒng)計抗菌藥物有:喹諾酮類藥(環(huán)丙沙星、左氧氟沙星)、三代頭孢菌素(頭孢他啶、頭孢哌酮)、加酶抑制劑(哌拉西林/三唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦)、碳?xì)涿瓜╊?亞胺培南、美羅培南)。1.2菌株來源、藥物敏感試驗方法銅綠假單胞菌來源于2002—2010年山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)科系統(tǒng)住院患者的分離的非重復(fù)菌株,包括心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、消化內(nèi)科、風(fēng)濕免疫科、呼吸科、血液內(nèi)科、內(nèi)分泌科、腎內(nèi)科等。標(biāo)本來源包括呼吸道標(biāo)本、分泌物、血液、尿液等。按“全國臨床檢驗操作規(guī)程”(第三版)預(yù)處理后進行分離培養(yǎng)。根據(jù)分離菌的形態(tài),染色性,生化特征等選擇適合的VITEK2鑒定試條,用VITEK2COMPACT微生物鑒定儀進行細(xì)菌鑒定?？咕幬锏拿舾性囼炗肒-B紙片擴散法,按美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(CLSI)制定的標(biāo)準(zhǔn),進行藥敏試驗判讀結(jié)果。藥敏紙片購自美國Oxoid公司,M-H瓊脂為法國生物梅里埃公司。質(zhì)控菌株為銅綠假單胞ATCC298531.3藥物ddds的計算及研究方法采用世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的限定日劑量(defineddailydose,DDD)法分析各種抗菌藥的DDDs,即用藥頻度數(shù)。DDD值為成人每日的平均用藥量。各種藥物的DDD值據(jù)《中國藥典》2005年版二部及《新編藥物學(xué)》16版中成人常用日劑量(1-2),DDDs=某抗菌藥年消耗量(m)/藥的DDD值,本研究抗菌藥物的使用頻度用DDDs/100bed-days表示。使用斯皮爾曼相關(guān)性(Spearmancorrelation)統(tǒng)計學(xué)方法研究抗菌藥物使用與其耐藥性間的關(guān)系。使用ANOVA(方差分析)中的LSD(最小顯著差異法)分析不同標(biāo)本中分離出的銅綠假單胞菌對常用抗菌藥物耐藥率之間的差異。所有原始數(shù)據(jù)用WHO細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)提供WHONET5.4軟件和SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行分析。2結(jié)果2.12不同部位感染銅綠假單胞菌的耐藥率比較表1~2銅綠假單胞菌在內(nèi)科患者中主要從肺部感染患者中分離出來,占55.2%;其次為傷口感染患者,占22.3%;排在第3位的是無菌體液(包括血、膽汁、胸水等)占10.2%;第4位為尿路感染患者,占8.8%?；颊吒腥俱~綠假單胞菌的部位不同對常用抗菌藥物的耐藥率也不同,肺部感染的銅綠假單胞菌耐藥率總體高于其他部位感染該菌的耐藥率。使用LSD統(tǒng)計結(jié)果顯示,肺部感染患者對常用抗菌藥物的耐藥率與其它3個部位比較P值均小于0.05,有統(tǒng)計學(xué)差異。而其它3個部位感染銅綠假單胞菌對常用抗菌藥物的耐藥率之間無顯著性差異,P>0.05。2.22左氧氟沙星+環(huán)丙沙星表3從統(tǒng)計結(jié)果來看氨基糖苷類抗菌藥物在2008年以前基本無靜脈給藥,近幾年有所增加。喹諾酮類抗菌藥物從2002—2010年使用頻率基本為下降趨勢。其中環(huán)丙沙星在2004年使用率最高達241.6,2004年至2010年呈逐年下降趨勢;左氧氟沙星使用率均高于環(huán)丙沙星,在2006年和2009年達到使用高峰。加酶抑制劑2006年使用頻率最高,達到657.80,之后幾年有所下降。三代頭孢菌素的使用頻率從2002—2008年在逐漸增高,2008年DDDs達到3465.7,最近兩年有所下降,2010年DDDS降至2122.11。其中頭孢他啶的使用頻率在2005年達到高峰415.75,頭孢哌酮使用在2004年達高峰116.65,2007年均降至最低點,之后有所回升。碳?xì)涿瓜╊惪咕幬锸褂妙l率在逐年增高。2.32銅綠假單胞菌耐藥情況由表4可知,2002-2010年所監(jiān)測抗菌藥物的耐藥率除氨基糖苷類外,均呈上升趨勢。喹諾酮類藥在2004年使用頻度是所監(jiān)測9年中最高,其耐藥率也達到所監(jiān)測年度最高值,其中銅綠假單胞菌對左氧氟沙星的耐藥率高于環(huán)丙沙星。加酶抑制劑頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/三唑巴坦的耐藥率在9年間增幅均大于50%。三代頭孢菌素頭孢他啶在這幾年間耐藥率較穩(wěn)定,均低于30%;頭孢哌酮耐藥率從2002年的31.8%,增加到2010年的50%。碳?xì)涿瓜╊惪咕幬锏氖褂妙l率從2002年的1.09,增加到2010年的65.05(表1),而其耐藥率也逐年增加,銅綠假單胞菌對亞胺培南的耐藥率從2002年14.1%增長到2010年39%,美羅培南從2005年18.2%增長到2010年的38.1%。2.4代頭孢菌素和加酶抑制劑的耐藥率由表5可知喹諾酮類藥(環(huán)丙沙星、左氧氟沙星)的使用和碳?xì)涿瓜╊愃幬?亞胺培南、美羅培南)的使用與銅綠假單胞菌對其耐藥率的增加有統(tǒng)計學(xué)意義,P≤0.05。三代頭孢菌素和加酶抑制劑的使用與銅綠假單胞菌對其耐藥性變化未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)性,無統(tǒng)計學(xué)意義。由表5可知9年間抗菌藥物的總使用量與銅綠假單胞菌對其耐藥率之間相關(guān)性。2.54耐藥率與藥物的相互作用圖1~4中圖1為喹諾酮類藥(環(huán)丙沙星、左氧氟沙星)用量與耐藥率關(guān)系;圖2為三代頭孢菌素(頭孢他啶、頭孢哌酮)用量與耐藥率關(guān)系;圖3為加酶抑制劑(頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦)用量與耐藥率關(guān)系;圖4為碳?xì)涿瓜╊?亞胺培南、美羅培南)用量與耐藥率關(guān)系。3抗菌藥物使用情況銅綠假單胞菌是醫(yī)院的條件致病菌,引起的院內(nèi)感染日趨嚴(yán)重,尤其多重耐藥的銅綠假單胞菌給臨床治療帶來極大的困難,增加了患者的發(fā)病率、病死率和住院天數(shù)的延長,因此對銅綠假單胞菌耐藥性變遷的監(jiān)測也越發(fā)重要,也是臨床治療重要的參考依據(jù)。本研究對我院內(nèi)科系統(tǒng)包括8個臨床科室近9年間分離的銅綠假單胞菌進行回顧性的研究。研究顯示在感染銅綠假單胞菌的患者中,以肺部感染率最高,與CHINET2009年監(jiān)測數(shù)據(jù)報道相似,其次為傷口感染患者、血流和無菌體液感染和尿路感染患者及其他。內(nèi)科系統(tǒng)的住院以老年人為主,因其伴隨各種慢性基礎(chǔ)疾病,身體抵抗力差,院內(nèi)感染發(fā)病率高,尤以呼吸道感染為首。肺部感染銅綠假單胞菌的患者,大多患有腦血管疾病、昏迷、長期臥床、吸氧、吸痰的高?；颊?由于其咳嗽反射降低,痰液淤積,呼吸道纖毛功能減退,防御功能減弱,使口腔常住菌下移,而消化道細(xì)菌逆向移行,導(dǎo)致發(fā)生內(nèi)源性下呼吸道感染的機會增多。同時本研究結(jié)果顯示肺部感染的銅綠假單胞菌對我院臨床常用抗菌藥物耐藥率總體高于其他部位感染該菌的耐藥率。統(tǒng)計結(jié)果也顯示肺部感染銅綠假單胞菌的患者對常用抗菌藥物的耐藥率與其它3個部位有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。提示臨床醫(yī)生對于肺部感染銅綠假單胞菌的患者在選擇抗菌藥物治療時應(yīng)參照本地區(qū)耐藥監(jiān)測結(jié)果,我院阿米卡星、頭孢他啶、環(huán)丙沙星和美羅培南對肺部感染的銅綠假單胞菌耐藥率低于35%,可經(jīng)驗作為臨床醫(yī)生控制肺部感染銅綠假單胞菌患者的用藥。臨床上治療感染銅綠假單胞菌的患者較困難,主要原因是銅綠假單胞菌易產(chǎn)生耐藥和多重耐藥。其機制較復(fù)雜:形成生物被膜;外膜通透性降低;泵出機制的作用;外膜微孔蛋白缺乏或喪失以及產(chǎn)生染色體介導(dǎo)與質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶等因素的協(xié)同作用。本研究發(fā)現(xiàn),我院銅綠假單胞菌總體的耐藥率處于較高的水平。對抗菌藥物耐藥率最低的為阿米卡星,2010年耐藥率為6.3%。9年間銅綠假單胞菌對頭孢他啶的耐藥率均保持在30%以下,其次為環(huán)丙沙星。這3種藥物可作為我院臨床醫(yī)生經(jīng)驗治療感染銅綠假單胞菌患者的經(jīng)驗用藥。通過監(jiān)測我們發(fā)現(xiàn)對于碳?xì)涿瓜╊惪咕幬?美羅培南對銅綠假單胞菌的耐藥性在這9年間均低于亞胺培南;酶抑制劑頭孢哌酮/舒巴坦近兩年要比哌拉西林/三唑巴坦對其敏感性高。細(xì)菌的耐藥性問題是目前存在的一個臨床和社會經(jīng)濟性問題。而大劑量、長期應(yīng)用或濫用抗菌藥物,是導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性增高的主要因素。Falaga等人在其對銅綠假單胞菌耐藥性研究的綜述中也認(rèn)為,抗菌藥物的使用是造成其多重耐藥的主要危險因素。此次研究,我們分析了我院內(nèi)科系統(tǒng)銅綠假單胞菌的耐藥率與不同抗菌藥物用量之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)三代頭孢菌素的使用對頭孢哌酮和頭孢他啶對銅綠假單胞菌的耐藥率呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。究其原因我院從2002-2010年三代頭孢菌素的使用量在逐年增長,而由于我國近年來三代頭孢菌素的品種較多,臨床可選擇的范圍較大。我院頭孢他啶2007年使用量為2006年的1.12%,驟然下降;頭孢哌酮使用量是從2005年開始逐年下降。這兩種藥物使用量的變化使其對銅綠假單胞菌耐藥率選擇壓力降低。三代頭孢菌素使用量增加,但我院銅綠假單胞菌對頭孢他啶和頭孢哌酮的耐藥率9年間變動不大。其余抗菌藥物使用對其耐藥率的增加均呈正相關(guān)。發(fā)現(xiàn)左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、美羅培南和亞胺培南用量與銅綠假單胞菌對其的耐藥率呈正相關(guān),且有統(tǒng)計學(xué)意義,P≤0.05。同時有研究表明喹諾酮類抗菌藥物可誘導(dǎo)PA產(chǎn)生主動外排和使其外膜通透性降低,不僅可誘導(dǎo)PA對喹諾酮類藥物耐藥,還可導(dǎo)致其對其它類抗菌藥物如β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類耐藥。因此,病原菌耐藥性的發(fā)展受多種因素的影響,藥物本身的藥動學(xué)、藥效學(xué)和病原菌對其的耐藥機制等對藥物對病原菌的耐藥性無疑是起決定性作用的,但某種藥或某類藥的使用頻度、臨床用藥管理模式等也