結(jié)核病的流行與耐藥

結(jié)核病的流行與耐藥

淋巴結(jié)是由淋巴結(jié)分枝桿菌（（簡稱結(jié)核菌）引起的感染性疾病。感染的主要是粘液和粘膜。這是一種非常古老而迄今仍嚴(yán)重威脅人類健康的重要疾病。結(jié)核病曾奪去了數(shù)億人的生命。隨著抗結(jié)核藥物的廣泛應(yīng)用,結(jié)核病在20世紀(jì)70和80年代得到有效控制,因此結(jié)核病帶來的嚴(yán)重后果似乎逐漸被不少人遺忘了。然而,進(jìn)入20世紀(jì)90年代以來,隨著人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、艾滋病的流行,以及結(jié)核菌耐藥性的加重,人群免疫水平的下降,流動人口的增加,結(jié)核病的傳播在發(fā)展中國家依然嚴(yán)重,而發(fā)達(dá)國家的疫情在回升。結(jié)核病再次成為人類健康的重要殺手,而且可能成為阻礙社會和經(jīng)濟(jì)發(fā)展的社會問題。本文就結(jié)核病的國內(nèi)外流行現(xiàn)狀、控制目標(biāo)和耐藥情況作一綜述。1國內(nèi)外堅果流行1.1第二,經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū),現(xiàn)有指標(biāo)因地區(qū)而變的趨勢,主要有據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計,結(jié)核病發(fā)病率在2003年前后達(dá)到最高峰之后,曾一度在全球緩慢下降,2005年至2006年期間降低0.6%。2006年全球有920萬例新的結(jié)核病例(139/10萬),包括410萬例痰涂陽性新病例(占總數(shù)44%)和70萬例艾滋病毒陽性病例(占總數(shù)8%)。由于人口增長,估計數(shù)與2005年的910萬例相比有所增長。就絕對病例數(shù)而言,印度、中國、印度尼西亞、南非和尼日利亞依次排名為世界第一至第五位。非洲的人均發(fā)病率最高(每10萬人口363例)。在經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū),每10萬人中肺結(jié)核新發(fā)病例(發(fā)病率)在2004年達(dá)到頂峰,2005-2006年下降了0.7%。到2006年,人均結(jié)核病發(fā)病率在歐洲大致穩(wěn)定,并在WHO所有其它區(qū)域緩慢下降,東南亞從2005年至2006年期間下降0.5%,美洲從2005年至2006年期間下降3.2%。據(jù)WHO估計,如果這種全球趨勢得到維持,就能在2015年的目標(biāo)日期之前成功遏制和扭轉(zhuǎn)結(jié)核病發(fā)病率。據(jù)聯(lián)合國2008年公示的報告,人均患病率和死亡率的逐漸下降相對比結(jié)核病發(fā)病率的下降速度快。在全球,患病率在2005年至2006年期間下降2.8%,達(dá)到每10萬人口219例,2015年的目標(biāo)為每10萬人口147例。死亡率在2005年至2006年期間下降2.6%,達(dá)到每10萬人口25例。2015年的目標(biāo)為每10萬人口14例。這些估計數(shù)據(jù)和目標(biāo)包括艾滋病毒陽性病例。如果能夠維持過去5年中患病率和死亡率的趨勢,就可在東南亞、西太平洋和東地中海區(qū)域以及美洲實現(xiàn)控制結(jié)核的目標(biāo),即到2015年在1990年基線上使患病率和死亡率降低一半。但是,不太可能在全球?qū)崿F(xiàn)目標(biāo),因為非洲和歐洲離目標(biāo)尚遠(yuǎn)。例如,非洲2006年的死亡人數(shù)估計為每10萬人口83例,而該區(qū)域的目標(biāo)是10萬人口21例。95%的結(jié)核病患者和98%的死亡患者在發(fā)展中國家。在世界范圍內(nèi)非結(jié)核分支桿菌病發(fā)病率均明顯升高。日本非結(jié)核分支桿菌的患病率由1971年的0.82/10萬上升到1997年的3.52/10萬,是25年前的3.8倍。美國的研究表明,HIV陽性者是感染非結(jié)核分支桿菌病的高危人群,鳥胞內(nèi)分支桿菌感染所占比例高達(dá)95%以上。1.2肺結(jié)核病人臨床療效情況解放后,我國先后進(jìn)行了4次結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查工作,目前,我國的結(jié)核病疫情仍然很嚴(yán)重,各地不平衡,下降緩慢。據(jù)2000年全國結(jié)核病現(xiàn)流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示,我國結(jié)核病具有以下特點:1)結(jié)核病感染率高:目前全年齡組結(jié)核菌感染率為44.5%,全國約5.5億人受到了結(jié)核菌感染,結(jié)核菌感染率高于全球人口感染率,約占1/3。2)結(jié)核病患病率高:全國活動性肺結(jié)核患病率為367/10萬,涂陽肺結(jié)核患病率為122/10萬,菌陽肺結(jié)核患病率為160/10萬;估算全國現(xiàn)有活動性肺結(jié)核病人451萬,占全球的1/4,其中涂陽肺結(jié)核病人150萬,菌陽肺結(jié)核病人196萬。3)結(jié)核病耐藥率高:肺結(jié)核病人結(jié)核初始耐藥率為18.6%,繼發(fā)耐藥率為46.5%,耐多藥率為10.7%?？偰退幝蕿?7.8%,按照全國菌陽肺結(jié)核病人200萬計算,全國有耐藥病人55.6萬。4)結(jié)核病死亡率高:全國結(jié)核病死亡率為9.8/10萬,每年因結(jié)核病死亡13萬人,為各種其他傳染病和寄生蟲病死亡人數(shù)總和的2倍。5)非結(jié)核分支桿菌病發(fā)病率明顯升高:我國在1979年、1984/1985年、1990年和2000年已開展了4次全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查,1979年第一次流行病學(xué)調(diào)查在抗酸桿菌中非結(jié)核分支桿菌檢出率為4.3%,1984/1985年第二次流行病學(xué)調(diào)查為4.2%,1990年第三次流行病學(xué)調(diào)查為4.9%,2000年第四次流行病學(xué)調(diào)查則增至11.1%,非結(jié)核分支桿菌菌株比例明顯增加。據(jù)WHO估計,我國2006年肺結(jié)核病發(fā)病人數(shù)達(dá)131萬,其中涂陽肺結(jié)核60萬,位居世界第二位,為22個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一。結(jié)核病的疫情在經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)的中西部地區(qū)最高,比經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的東部沿海省份高出2倍;全國大約80%的結(jié)核病人來自于農(nóng)村,結(jié)核病是我國農(nóng)村因病致貧、因病返貧的主要疾病之一。此外,青壯年活動性和涂陽肺結(jié)核病人分別占患者總數(shù)的53%和62%,其結(jié)核病死亡人數(shù)占死亡總?cè)藬?shù)的48%;人口流動性大,致使活動性肺結(jié)核病人中外來人口占一半以上;中西部地區(qū)的結(jié)核患病率明顯高于東部。2控制預(yù)算和治理策略2.1治療冠心病時長對結(jié)構(gòu)調(diào)整的要求1993年4月23日,WHO宣布“全球結(jié)核病處于緊急狀態(tài)”。1998年,WHO再次發(fā)出“遏制結(jié)核病行動刻不容緩”的呼聲,號召全球緊急行動起來,加強(qiáng)對結(jié)核病的預(yù)防控制工作。WHO于1998年年底還將3月24日定為世界防治結(jié)核病日。2000年又召開22個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家的“結(jié)核病控制與可持續(xù)發(fā)展部長會議”,明確指出結(jié)核病對經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展的威脅,要求各國政府重視并作出承諾。WHO要求2005年全球結(jié)核病控制目標(biāo)為發(fā)現(xiàn)70%的“涂陽”結(jié)核病人,85%的病人得到WHO正式推薦的直接督導(dǎo)下短程化療(DOTS)。在2006年,WHO提出了新的控制結(jié)核戰(zhàn)略,戰(zhàn)略的核心是DOTS。在有關(guān)發(fā)展目標(biāo)的框架內(nèi)確定了全球結(jié)核控制目標(biāo),即到2015年使患病率和死亡率與1990年相比降低一半。到2050年,作為公共衛(wèi)生問題的結(jié)核病將被消除(每100萬人口中僅1人)。2.2肺結(jié)核病人發(fā)現(xiàn)率下降,致病性下降根據(jù)國務(wù)院辦公廳2001年10月13日下發(fā)的《全國結(jié)核病防治規(guī)劃(2001-2010年)》,我國2006-2010年的目標(biāo)是全國發(fā)現(xiàn)、治療傳染性肺結(jié)核病人200萬;涂陽肺結(jié)核患病率和結(jié)核病死亡率在1990年的基礎(chǔ)上各下降一半。我國結(jié)核病控制工作采取WHO推薦的現(xiàn)代結(jié)核病防治策略(即DOTS策略)。自1991年至2007年16年間,全國推行DOTS策略的地區(qū)從1991年的5%增加到2007年的100%;同期,新涂陽肺結(jié)核病人的發(fā)現(xiàn)率從1991年的5%上升到2007年的79%;治愈率自1994年以后一直保持在85%以上的水平。3給藥菌3.1耐藥結(jié)核病產(chǎn)生耐藥為結(jié)核菌的重要生物學(xué)特性,與治療成敗關(guān)系極大。根據(jù)結(jié)核菌耐藥性的獲得方式可分為天然耐藥和獲得性耐藥。從流行病學(xué)角度可分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥。按耐藥的種類分為耐單藥和耐多藥。常見的耐藥結(jié)核的定義如下:1)原發(fā)性耐藥:是指無結(jié)核病史,未接受過抗結(jié)核治療的患者首次感染耐藥結(jié)核菌而發(fā)生的耐多藥結(jié)核病,較多發(fā)生在HIV感染的病人中。2)獲得性耐藥:是指感染敏感株的結(jié)核病人在抗結(jié)核治療中由于接受不適當(dāng)治療,治療時間至少在1個月以上而出現(xiàn)耐藥性。較多發(fā)生于空洞性結(jié)核和雙肺結(jié)核病人中。3)耐多藥結(jié)核病(multiple-drugresistancetuberculosis,MDR-TB):是指結(jié)核桿菌至少同時耐異煙肼和利福平,即可定為耐多藥結(jié)核病。4)泛耐藥結(jié)核(extensivelydrug-resistanttuberculosis,XDR-TB)是指除耐多藥結(jié)核之外對任何氟喹諾酮類藥物以及三種二線注射藥物(硫酸卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中至少一種具耐藥性的結(jié)核。泛耐藥結(jié)核的這一定義于2006年10月得到WHO泛耐藥結(jié)核全球?qū)ｎ}小組的同意。3.2基因突變因素結(jié)核菌形成耐藥的機(jī)制大致可分為:1)屏障機(jī)制,即細(xì)胞外膜通透性的改變,干擾藥物的運輸過程;2)藥物降解或滅活;3)細(xì)胞內(nèi)藥物靶位改變(如靶位修飾或靶位擴(kuò)增),從而使藥物失活或代謝途徑改變。基因突變是結(jié)核分枝桿菌耐藥的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)異煙肼耐藥與katG、inhA、kasA、ahpC基因突變有關(guān),利福平耐藥與ropB基因突變有關(guān),乙胺丁醇耐藥與embCAB基因突變有關(guān),鏈霉素耐藥與rpsL和rrs基因突變有關(guān),喹喏酮類藥物耐藥與gyrA、gyrB和lfrA基因突變有關(guān)。3.3我國目前的冠心病流行病學(xué)全球有5000萬人已感染上耐單藥的結(jié)核菌,約2/3的結(jié)核病患者處于發(fā)生耐多藥的危險之中。1994-1997年WHO和國際防癆肺病協(xié)會對全球35個國家進(jìn)行耐藥檢測,發(fā)現(xiàn)所有被檢測國家都存在對抗結(jié)核藥物的耐藥,可見耐藥問題遍布全球。我國作為發(fā)展中的大國,也是結(jié)核病疫情嚴(yán)重且高耐藥的國家,被WHO列為“特別引起警示的國家和地區(qū)”之一。20世紀(jì)90年代以前,新發(fā)結(jié)核病中耐藥結(jié)核病<5%,1989-1990年我國第三次全國結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查資料顯示:初始耐藥率28.1%,獲得性耐藥率41.1%,耐異煙肼和利福平的初始耐藥率為0.5%,獲得性耐藥達(dá)0.8%。2000年我國第四次全國結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查資料顯示:初始耐藥率18.6%,獲得性耐藥率達(dá)46.5%,其中耐異煙肼和利福平的初始耐藥率達(dá)到7.6%,獲得性耐藥率達(dá)17.1%?？梢钥闯?與1989-1990年我國第三次全國結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查情況相比,耐多藥和獲得性耐藥率都大幅度提高。根據(jù)《全球結(jié)核耐藥性控制》報告分析:WHO估計每年將近有50萬例耐多藥結(jié)核新增病例,約占每年900萬各類結(jié)核病新發(fā)病例的5%。發(fā)病率最高的地區(qū)是阿塞拜疆首都巴庫,該地區(qū)近1/4(22.3%)的新增結(jié)核病例屬于耐多藥結(jié)核。在摩爾多瓦,耐多藥結(jié)核在新增結(jié)核病例中的比例占19.4%,烏克蘭的頓涅茨克為16%,俄羅斯聯(lián)邦的托木斯克州則為15%,烏茲別克斯坦的塔什干為14.8%。這些比例超過了WHO于2004年公布的報告中的最高耐藥水平。2005年美國結(jié)核新發(fā)病人數(shù)最低,發(fā)病率為4.8人/10萬,從2004年到2005年,