狼瘡治療的解讀

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療優(yōu)化1.EULAR系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識一般治療無臟器受累者：抗瘧藥和/或糖皮質(zhì)激素治療無反應(yīng)或激素不能減量者：可考慮硫唑嘌呤，霉酚酸酯，MTX神經(jīng)精神性狼瘡加用免疫抑制劑抗磷脂綜合征小劑量阿司匹林有利于預(yù)防血栓形成和流產(chǎn)；雌二醇類藥物增加血栓的風(fēng)險(xiǎn)狼瘡腎激素和免疫抑制劑聯(lián)合可有效阻止終末期腎病進(jìn)展；6個(gè)月無效患者需考慮強(qiáng)化治療妊娠與狼瘡羥氯喹安全；潑尼松龍、硫唑嘌呤和小劑量阿司匹林無定論；避免使用霉酚酸酯、CTX和MTX重視伴發(fā)病動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、血脂異常、糖尿病、骨質(zhì)疏松AnnRheumDis2021;67:1952.狼瘡腎病治療的首個(gè)指南：ACR2021活動(dòng)性狼瘡腎病患者均要接受腎活檢，分型和判斷疾病活動(dòng)度均應(yīng)接受HCQ治療均應(yīng)接受ACEI或ARB的治療Bp應(yīng)控制在130/80一下，LDL>100mg/l應(yīng)使用他汀類藥物

III/IV型誘導(dǎo)：MMF(2-3g/d)和CTX療效相當(dāng)，+MP在沖擊3天隨后激素0.5-1.0mg/kg/d數(shù)周，漸減至平安有效劑量維持NIH或EULAR方案，CTX療效相當(dāng)維持期：MMF(1-2g/d)或AZA(<2mg/kg/d)ACR20213.狼瘡腎病治療的首個(gè)指南：ACR2021V型誘導(dǎo)：MMF(2-3g/d，6月)和激素0.5mg/kg/d，6月后漸減至平安有效劑量維持。有效MMF或AZA維持；無效者用CTX+MP治療孕婦：無活動(dòng)，無需治療；輕度活動(dòng)，HCQ(0.2-0,4/d)；明顯活動(dòng)，激素+HCQ，必要時(shí)加用AZA復(fù)發(fā)者可以使用RTX，或鈣調(diào)劑ACR20214.阻礙狼瘡治療體系形成的主要原因疾病的異質(zhì)性多種免疫抑制劑的聯(lián)合使用缺乏臨床試驗(yàn)堅(jiān)實(shí)可靠的研究終點(diǎn)但近十年狼瘡的治療體系在快速完善中…

主要文獻(xiàn)來自LN的研究AnnRheumDis2021;67:1955.強(qiáng)調(diào)序貫治療：誘導(dǎo)緩解---穩(wěn)固維持6.SLE的治療策略7.狼瘡的誘導(dǎo)緩解治療8.輕癥狼瘡的誘導(dǎo)緩解輕癥腎病〔II和局部III型LN〕III型：無新月體和纖維素樣壞死、慢性指數(shù)<3、腎功能無損傷、蛋白尿<2g/d輕中度血小板減少〔20-50×103/mm3)漿膜腔積液等AZA〔或其它免疫抑制劑〕聯(lián)合中大量皮質(zhì)激素ExpertRevClinPharmacol.

2021;4(4):437-4519.重癥狼瘡的誘導(dǎo)緩解增殖性腎病(III或IV型或III或IV型+V型〕新月體形成和纖維素樣壞死>25%腎小球、慢性指數(shù)>4或慢性指數(shù)>3但活動(dòng)指數(shù)>10、腎功能有損傷、蛋白尿>4g/d嚴(yán)重的血象改變〔如血小板減少<20×103/mm3)精神神經(jīng)狼瘡等NIH方案：靜脈CYC〔0.5-1g/m2/月〕聯(lián)合皮質(zhì)激素

Euro-Lupus方案：靜脈CYC500mg/2w聯(lián)合聯(lián)合

3天MP750mg/dExpertRevClinPharmacol.

2021;4(4):437-45110.誘導(dǎo)緩解的成功明顯改善狼瘡的近期存活1年存活率 95%以上5年存活率 90%10年存活率 80%以上>10年存活率 65%1950年：4年存活率50%11.狼瘡腎炎近期隨機(jī)對照研究(RCTs)MMF

vs

CYCAZA

vs

CYCTacrolimus

vs

CYCMMF+Tacrolimus

vs

CYCMMF

vs

tacrolimusMMF+rituximab

vs

MMF+placeboExpertRevClinPharmacol.

2021;4(4):437-451對經(jīng)典LN的誘導(dǎo)緩解方案形成挑戰(zhàn)12.LN誘導(dǎo)緩解失敗的相對危險(xiǎn)性〔MMF與CTX相比〕Forestplot結(jié)果：MMF在誘導(dǎo)LN緩解方面較CTX更有效P=0.004MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-7513.ExpertRevClinPharmacol.

2021;4(4):437-45114.治療流程(III/IV型或III/IV

+V)誘導(dǎo)緩解華人首選：MMF2g/d次選:Tac、NIH、Euro-lupusGoodresponse(complete/goodpartial)Suboptimalresponseornoresponse(refractory)MaintenancetherapyMMF1-2g/dAZA2g/d3rdchoice:CSA2-3mg/dForatleast36monthsConsiderre-BxRescuetherapySteroidpulsesMMF3g/dMMF2g/d+Tac4mg/dOralCYC2mg/kg/dIVpulseCYCRituximabEpratuzumabBelimumabMokCC.NatureClinPractNephrol[review]202115.膜性腎病的治療建議LMN(活檢證實(shí))

V+III/V+IV輕微：ACEI/ARB±pred中重度：ACEI/ARB+Pred+AZA嚴(yán)重/難治性：ACEI/ARB+Pred+MMF/CSA/Tac/CYC/MMF+Tac/

實(shí)驗(yàn)性治療如：sirolimus,infliximab,rituximabTreatasproliferativeLNMokCC.NatureClinPractNephrol[review]2021

PureV16.V型LN的誘導(dǎo)緩解MMFTacLEFAZAACEI/ARB17.治療狼瘡腎炎的其它本卷須知:控制血壓

(

120/80mmHg)早用ACEI/ARB治療高血脂:LDL<2.6充分使用HCQ18.狼瘡的穩(wěn)固維持治療19..CTX組腎臟保護(hù)最好，但是兩組長期隨訪最終的死亡率沒有差異.陳盛等，中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2000,4(1),2710年15年18年84生存率％767022.TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,700-706重癥狼瘡病程15年是重要拐點(diǎn)23.SLE的治療策略24.維持期治療決定了狼瘡患者的遠(yuǎn)期存活維持期治療的方案？？25.

狼瘡前期的維持治療輕癥狼瘡的維持治療中重癥狼瘡的維持治療26.上下度ANA抗-dsDNA、抗-Sm、抗-ribosomalP蛋白非特異病癥：發(fā)熱、乏力、肌痛、關(guān)節(jié)痛等狼瘡前期〔pre-lupus):Sarzi-PuttiniP,Organspecificautoantibodies:theirroleasmarkersandpredictorsofdiseases.Autoimmunity,2021.高度預(yù)測將來狼瘡的發(fā)生，如何防治？羥基氯喹27.８１５可疑SLE病人的資料；２６４例進(jìn)行回憶分析；１３０例符合ＳＬＥ的診斷。２６例在ＳＬＥ診斷前服用ＨＣＱ。JBHarley28.皮質(zhì)激素有相同效果，NSAIDs無類似的效應(yīng)使用HCQ推遲狼瘡的發(fā)病時(shí)間29.使用HCQ降低自身抗體的產(chǎn)生30.狼瘡前期的維持治療

輕癥狼瘡的維持治療中重癥狼瘡的維持治療31.羥基氯喹降低狼瘡的復(fù)發(fā)率根底用藥，終身使用

32.三類種族人群中的SLE評估HCQ是否可以降低SLE患者出現(xiàn)系統(tǒng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)33.HCQ降低SLE患者出現(xiàn)系統(tǒng)損害的風(fēng)險(xiǎn)

FesslerBJ，eta1．ArthritisRheum，2005；52(5)：1473-1480.1.000.750.500.250.000246810未出現(xiàn)系統(tǒng)損傷的SLE患者比例P=0.014時(shí)間（年）未出現(xiàn)系統(tǒng)損傷的患者比例接受HCQ治療（n=291）未接受HCQ治療（n=227）34.Propensityscore五等分值HCQ服用未服重輕0.00~0.2019(39.6)29(60.4)0.21~0.4043(87.8)6(12.2)0.41~0.6046(95.8)2(4.2)0.61~0.8043(86.0)7(14.0)0.81~1.0049(100.0)0輕中重型SLE用HCQ的情況

LUMINA

Cohort35.早期、長期使用HCQ的其它益處降低感染、動(dòng)脈硬化和腫瘤的發(fā)生率36.根據(jù)病情需要短期使用激素或/和免疫抑制劑37.狼瘡前期的維持治療輕癥狼瘡的維持治療中重癥狼瘡的維持治療38.維持期治療是狼瘡治療的重要環(huán)節(jié)療程至少在5年以上HCQ為根底用藥39.狼瘡腎病1年有效：80%復(fù)發(fā)：35%ESRD〔10年〕：10%10年存活：88%.重癥狼瘡的維持治療方案HCQ遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠MMF、AZA、MTX、LEF、CyA？平安、有效、經(jīng)濟(jì).CTX不適合長期維持治療生殖抑制育齡期女性的生理及社會訴求腫瘤肝損等.CTX治療后發(fā)生持續(xù)停經(jīng)的比例short-CY：CYC

(0.5to1.0g/m2)/月，7次long-CY：CYC(0.5to1.0g/m2)/1-3個(gè)月，15-24次short-CY組，停止CY后，3名患者在1年內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)AnnInternMed1993;119:366-9.Belimumab(Anti-BAFF)抗體完整的人單克隆抗體(IgG1λ)Anti-BAFF對可溶性人BAFF具有高親和力和特異性–不與細(xì)胞膜外表的BAFF結(jié)合抑制可溶性BAFF的生物活性近50年FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療狼瘡的新藥.降低疾病活動(dòng)度減少復(fù)發(fā)相對平安AnnRheumDis2021;70(Suppl3):124EFFICACYOFBELIMUMABINPATIENTSWITHSYSTEMICLUPUSERYTHEMATOSUS.價(jià)格？.

AZA：較為理想可延長LN患者存活時(shí)間在LN維持期，可到達(dá)與CTX相似的效果白種人不良反響發(fā)生率低但國內(nèi)報(bào)道嚴(yán)重不良反響常見骨髓抑制肝損傷對不良反響的發(fā)生，目前尚沒有預(yù)防手段.比較MMF和AZA對狼瘡腎病的維持治療ASPREVALUPUSMANAGEMENTSTUDY(ALMS):MAINTENANCERESULTSANALYSISBYRACIALSUBGROUPAnnRheumDis2021;70(Suppl3):125治療失敗的比例〔%〕.副作用：白人間無明顯區(qū)別亞裔間，MMF明顯較AZA平安嚴(yán)重白細(xì)胞減少：白人0，亞裔16%.免疫抑制劑的種族差異MMF在黃種人療效更好，黑人療效最差A(yù)ZA在黃種人似乎更容易出現(xiàn)骨髓抑制CTX在白種人應(yīng)用時(shí)出血性膀胱炎、腫瘤報(bào)道較多，黃種人少見.狼瘡腎炎的維持治療：什么藥物最好?Miamistudy(2004)Moronietal.(2006)MAINTAINstudy(2021)AsprevaLupusManagementStudy(ALMS)–maintenancephase(2021)Contrerasetal.NEJM2004;Moronietal.CJASN2006Houssiauetal.AnnRheumDis2021;Wolfyetal.Vancouvermeeting2021.CYCvsMMFvsAZAContrerasetal.NEJM2004N=59MainlyHispanics&Africans78%classIVdisease64%nephroticIVpulseCYCfor4-7pulses(0.5-1g/m2)

MMF0.5-3g/day

AZA(1-3mg/kg/day)QuarterlypulseCYCMiamistudy(2004).CompositeoutcomeofdeathandESRDRenalflareMMF=AZA

均好于靜脈CYCCYCvsMMFvsAZAContrerasetal.NEJM2004.