HPV疫苗應(yīng)用現(xiàn)狀

HPV疫苗應(yīng)用現(xiàn)狀宮頸癌仍然時發(fā)展中國家常見的女性惡性腫瘤HR-HPV持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生的必要條件HPV疫苗的問世是繼篩查之后宮頸癌預(yù)防的劃時代意義的事件人乳頭瘤病毒（HPV）JPathol1999;189:

12-19JClinPath2002;55:

244-265DNA病毒，根據(jù)致癌性，可將160多種HPV型別可分為四個組Group

1 Carcinogenicto

humansGroup2AProbablycarcinogenictohumansGroup

2B PossiblyCarcinogenicto

humansGroup

3Group

4Not

classifiableProbablynot

carcinogenic已確認高危型別達14種之多HPV16HPV18HPV流行病學(xué)特征普通人群HPV感染在普通人群中非常普遍總的感染率1.4-25.6%（不同國家間）1.6%-14.2%（亞洲地區(qū)）持續(xù)感染率1年

30%2年

10%具有年齡、地域、型別、疾病的特異性Lancet

2005;366(9490):991-8JNatlCancerInst

2011;103(5):368-83HPV流行病學(xué)特征年齡特異性的HPV感染率（世界范圍）LancetInfectDis

2007;7(7):453-9HPV流行病學(xué)特征型別特異的HPV感染率LancetInfectDis

2007;7(7):453-9世界范圍感染率最高的5大高危型別HPV流行病學(xué)特征型別特異的HPV感染率LancetInfectDis

2007;7(7):453-9地區(qū)差異：北美HPV-16感染占首位HPV流行病學(xué)特征LancetInfectDis

2007;7(7):453-9型別特異的HPV感染率地區(qū)差異：東非HPV-52感染占首位HPV流行病學(xué)特征疾病特異的HPV感染率GuanP,Howell‐JonesR,LiN,etal.Internationaljournalofcancer,2012,131(10):

2349-2359.演示者2015-05-14

10:52:53--------------------------------------------從HPV感染到宮頸癌的全球各大區(qū)meta分析顯示：在細胞學(xué)正常、低度病變和高度病變階段，HPV16/18型的分布比率沒有明顯高于HPV52/58型（亞洲人群常見感染）；但在ICC（宮頸浸潤癌）階段，HPV16/18型明顯高于HPV52/58型。這也說明盡管HPV52/58型在癌前病變期占比較高，但最終致癌的風(fēng)險較低。HPV與宮頸癌經(jīng)過長達近40年的研究明確HR-HPV感染是宮頸癌發(fā)生必要條件1976年

光鏡觀察到凹空細胞1977年

電鏡 觀察到HPV顆粒1983年

分離HPV16、181984年

克隆HPV16、18諾貝爾獎獲得者—豪森1989年

證實99.7%宮頸癌組織中存在HPVHPV的基本結(jié)構(gòu)雙鏈無包膜環(huán)狀DNA核衣殼病毒直徑約為55nm衣殼呈20面體對稱表面含有72個殼微粒HPV致病機理DNA

環(huán)雙鏈打開L1、L2為兩種病毒外殼蛋白編碼，在預(yù)防HPV的疫苗中使用了L1在DNA轉(zhuǎn)錄整合到人體DNA時L1區(qū)可能丟失Human

gDNAL2L1LCRE6E7E1Human

gDNAHPV

DNAE6、E7為兩種致癌蛋白編碼，它們是高危型HPV導(dǎo)致細胞變性的主要原因細胞惡性轉(zhuǎn)化，發(fā)展為癌前病變，繼而發(fā)生宮頸癌閉環(huán)狀雙鏈DNA病毒整合E2斷裂HPV

DNA

整合入人體DNAE6,

E7分別作用于P53和Rb基因L1,L2關(guān)閉HPV晚期蛋白L1、L2的作用L1、L2蛋白合成病毒衣殼，為組裝成熟的病毒顆粒進行釋放所必須具有免疫原性，能誘導(dǎo)出高滴度中和抗體，可用于抗病毒治療和疫苗的靶抗原HPV疫苗的基本原理以L1組成的VLPs為靶抗原（不含病毒核酸），誘導(dǎo)機體產(chǎn)生特異性抗體，在HPV感染之前或病變完全形成前，誘發(fā)特異性免疫識別、清除感染的病毒批準上市、并在世界上廣泛應(yīng)用的HPV疫苗四價疫苗

針對HPV6/11/16/18（Gardasil，

Merck公司）二價疫苗

針對HPV16/18（Cervarix，GSK公司）病毒

DNA衣殼蛋白:L1無病毒

DNA重組HPV病毒樣顆粒

(VLP)

抗原HPV

L1

蛋白自動裝配成病毒樣顆粒，與HPV的表面結(jié)構(gòu)、形狀和大小類似未感染

HPVVLP 感染性

HPVHPV

病毒樣顆粒不含病毒DNA，保留了免疫原性，而無感染性疫苗的有效性免疫有效性能誘導(dǎo)機體產(chǎn)生型別特異的高滴度的抗體已報道，抗體滴度在疫苗注射第8.4年時仍高出自然免疫狀態(tài)數(shù)倍抗體滴度的維持可能與佐劑有關(guān)Vaccine

2009;27(41):5612-9Vaccine

2006;24(33-34):5637-49HumVaccin

2009;5(10):705-19疫苗的有效性免疫有效性HPV

16疫苗的有效性免疫有效性HPV

1860

61抗原刺激第60個月時間

(月)3018 24365410000200030004000500070006000幾何平均低度

(GMT)(mMU/mL)疫苗

n=81PlaceboVaccine

;2007四價HPV疫苗免疫記憶：長期保護的證據(jù)Anamnesticanti-HPVresponseswerealsodemonstratedinTypes6,11,16and18.023

6

7 12接種程序第0天,

第2月,

第6月抗體水平顯著升高，達接種后第1個月的1.5倍，超過第7個月抗體水平疫苗的有效性臨床有效性

—

型別特異性CIN發(fā)生的保護Gardasil對接種前未曾感染過HPV的16-26歲女性預(yù)防效率CIN1 96%（95%CI：91%-98%）CIN2/3 98%（95%CI：93%-100%）BMJ

2010;341:c3493CancerPrevRes(phila)

2009;2(10):868-78疫苗的有效性臨床有效性

—

型別特異性CIN發(fā)生的保護Cervarix對接種前未曾感染過HPV的15-25歲女性的預(yù)防效率CIN2+ 98%（95%CI：88%-100%）Lancet

2009;374(9686):301-1416–26

歲女性:預(yù)防HPV

16-

或18-相關(guān)的CIN2/3或

AIS符合方案有效性分析人群（隨訪3-4年）932902a2a減少98%(94,

100)減少98%(92,

100)減少100%(87,100)020406080100HPV

16/18-相關(guān)n=8493 n=8464HPV

16-相關(guān)n=7402 n=7205HPV

18-相關(guān)n=7382 n=7316四價HPV疫苗安慰劑120112相關(guān)病例A1例為HPV52

共感染；1例為HPV51和56混合感染AIS

=

原位腺癌;

CIN=

宮頸上皮內(nèi)瘤變.Total--------------------------------------------Key

point：該圖展示的是疫苗在年輕女性中的臨床觀察結(jié)果，它以CIN2/3或AIS為評價終點，隨訪3-4年。我們發(fā)現(xiàn)疫苗組中僅有2例HPV-16相關(guān)的CIN3發(fā)生，疫苗保護效力為98%，分別看HPV-16和18型保護效力分別為98%和100%。說明在疫苗在年輕女性中具有非常好的保護效力。我們再分析以下觀察到的2例CIN3，根據(jù)實驗觀察結(jié)果，1例是HPV-52共感染，1例是HPV-51和56混合感染。為什么歸類為HPV-16型相關(guān)的病例是因為在隨訪過程中，某一次標(biāo)本檢測中我們發(fā)現(xiàn)HPV-16型，根據(jù)實驗設(shè)計，所以我們歸類為HPV-16型相關(guān)的病例。這也體現(xiàn)出我們臨床實驗設(shè)計的科學(xué)性和嚴謹性。

在接種本品的組別中發(fā)生了2例CIN

3。在第1例中檢測到了HPV

16型和HPV

52型。這名受試者長期感染HPV

52型（在第1天、第32.5個月和第33.6個月時有感染），在包括了LEEP（環(huán)形電切術(shù)）中切除的組織的共11份標(biāo)本中有8份感染HPV

52型。在第32.5個月時，11份標(biāo)本中有1份發(fā)現(xiàn)了HPV

16型。在LEEP手術(shù)期間切除的組織中未檢測到HPV

16型。在第2例中檢測到了HPV

16型、HPV

51型和HPV

56型。這名受試者感染了HPV

51型（在第1天由PCR檢測到的感染），9份標(biāo)本中有2份發(fā)現(xiàn)了HPV

51型感染。在第52個月檢測到了HPV

56型，9份標(biāo)本中有3份（LEEP手術(shù)期間切除的組織中）發(fā)現(xiàn)了HPV

56型。在第51個月的活檢時，9份標(biāo)本中有1份發(fā)現(xiàn)了HVP16型?？紤]到這些病例發(fā)生在混合感染的情況下，其主要型別不是本品含有的HPV型別，所以疫苗相關(guān)的HPV型別可能不是引起病因的HPV型別。根據(jù)這項評估，可以推斷出本品對HPV

16/18相關(guān)的CIN2/3或AIS的疫苗有效性為100%。 疫苗的有效性臨床有效性

— 交叉保護L1氨基酸序列同源性約85%型別特異性中和抗體，在親緣關(guān)系很近的型別(如HPV-16與HPV-31、33，HPV-18與HPV-45)之間存在弱交叉中和反應(yīng)，部分交叉保護活性，但保護效率及時間不及型別特異性保護疫苗的有效性臨床有效性

— 交叉保護Gardasil對HPV31、33、45的預(yù)防效率感染 46.2%、28.7%、7.8%相關(guān)CIN1-3/AIS56.9%、39.2%、11.3%相關(guān)CIN2-3/AIS70.0%、24.0%、51.9%JInfectDis

2009;199(7):926-35疫苗的有效性臨床有效性

— 交叉保護Cervarix對HPV31、33、45的預(yù)防效率持續(xù)6個月以上感染 78.7%、45.7%、75.7%持續(xù)12個月以上感染 79.4%、38.0%及63.0%相關(guān)CIN2+ 92.0%、51.9%及100%Lancet

2009;374(9686):301-14疫苗的安全性群體一次接種疫苗能耐受外來抗原的最大劑量為200微克兩種疫苗一次接種劑量分別為120微克和40微克有報道44,000名女性接受全部三次疫苗接種各種嚴重副反應(yīng)的比例均 < 2/10,000后代的先天畸形率與安慰劑對照組比無顯著差異ObstetGynecol

2009;114(6):1170-78ObstetGynecol

2009;114(6):1179-88疫苗相關(guān)注射部位及全身不良事件9080706050403020100Percent

(%)051015202530惡心頭暈Percent

(%)全身不良事件（接種疫苗后1至14天）16至

26

歲女性注射部位不良事件（接種疫苗后１至５天）疼痛 腫大 紅疹 瘙癢Vaccine

(n=5088)AAHSAdjuvant-ContainingPlacebo

(n=3470)SalinePlacebo

(n=320)頭痛 發(fā)熱Vaccine(n=5088)Placebo

(n=3790)Thevaccine-relatedadverseexperiencesthatwereobservedamongrecipientsofVaccinewereatafrequencyofatleast1.0%andalsoatagreaterthanorequalfrequencythanthatobservedamongAAHScontrolorsalineplacebo

recipients.AAHS=amorphousaluminumhydroxyphosphate

sulfate疫苗的安全性截止目前，全球至少有6500萬婦女接受HPV疫苗注射

不良反應(yīng)主要是注射局部反應(yīng)，如局部紅腫、疼痛以及麻木等,均為HPV疫苗非特異性無疫苗特異的死亡病例和致畸病例但目前最長隨訪時間還沒有超過10年，后續(xù)監(jiān)測是必需的疫苗適應(yīng)癥女性FDA批準Gardasil用于9-26歲女性，以預(yù)防由HPV16/18型引起的宮頸、外陰、陰道和肛門癌由HPV6、11型引起的生殖器疣FDA批準Cervarix用于10～25歲女性

，以預(yù)防HPV16/18型引起的宮頸癌及癌前病變MedLettDrugTher2011;53(1359):20JClinPharmTher

2011;36(1):1-9疫苗適應(yīng)癥男性男性中HPV感染率為8%

美國FDA批準Gardasil用于9-26歲男性，以預(yù)防由HPV16/18型引起的肛門癌由HPV6、11型引起的生殖器疣Cervarix尚未被批準用于男性??VirolJ

2011;8:269MedLettDrugTher

2011;53(1359):20各國推薦接種HPV疫苗的年齡HPVToday

2008--------------------------------------------目前多個國家對HPV疫苗接種提供公共衛(wèi)生資金支持。推薦接種的年齡為初次性生活前，多數(shù)國家推薦在10-14歲開始接種。澳大利亞等國家對14歲以上的女性實行補種，這樣保證了所以適齡的女性都能接種。澳大利亞國家免疫規(guī)劃2006年11月29日宣布:“從2007年開始，聯(lián)邦政府將資金支持四價HPV疫苗在12-26歲女性的常規(guī)接種?！彼膬rHPV疫苗的實際應(yīng)用效果新西蘭國家免疫規(guī)劃2008年9月1日啟動2009年2月開始以學(xué)校為基礎(chǔ)開展接種首要目標(biāo)人群為8年級女學(xué)生(約11-12歲)在2010年前對1990年1月1日后出生至滿20歲女性進行接種澳大利亞HPV患病率下降33JInfect

Dis;2012P=0.006P<0.05P<0.001^A高危HPV基因型包括

16,18,

31,33,

35,

39,

45,51,

52,56,

58,59,

or68.HPV=人乳頭瘤病毒;

HR-HPV=高危HPV;

qHPV=四價

HPV.根據(jù)宮頸脫落細胞DNA檢測，納入免疫規(guī)劃后的女性中HPV各型別患病率降低，特別是四價HPV疫苗包括的型別納入免疫規(guī)劃前202個婦女；納入免疫規(guī)劃后404個婦女5所墨爾本、悉尼和珀斯的診所

A綠色點代表每100名接受檢查的女性中3個月內(nèi)新診斷的數(shù)量.紅色線代表Lowess

平滑趨勢.

HGA=

根據(jù)組織病理學(xué)檢查的重度宮頸異常;Lancet.2011澳大利亞的維多利亞地區(qū)<18歲年齡段女性重度宮頸異常(HGA)的趨勢疫苗接種計劃開始實施年HGA發(fā)生率（