GMP后時(shí)代制藥企業(yè)的思考資料

GMP后時(shí)代制藥企業(yè)的思考GMP后時(shí)代2023年12月31日－－無(wú)菌制劑2023年12月31日－－全部劑型及原料藥2023版GMP標(biāo)準(zhǔn)是參照歐盟，高于WHO的3符合要求〔60分？80分？〕有效運(yùn)行持續(xù)改善追求卓越GMP執(zhí)行水平GMP意識(shí)正確的力氣正確的態(tài)度正確的方法我認(rèn)為的GMP的宗旨2023版GMP第三條：四防“污染、穿插污染、混淆、過(guò)失”2023版GMP第四條：堅(jiān)持“懇切守信”制止任何虛假、哄騙行為。GMP后時(shí)代發(fā)生的2023年全國(guó)處理違法案件89226件有5張《藥品生產(chǎn)許可證》被撤消有144張GMP證書被收回今年已有20＋2張GMP證書被收回〔國(guó)家局高密度公告檢查缺陷、撤證！〕GMP后時(shí)代國(guó)家局的動(dòng)作第一波GMP跟蹤檢查風(fēng)暴來(lái)襲國(guó)家藥監(jiān)總局將對(duì)217家藥企跟蹤檢查：江蘇22家，南京3家國(guó)家局注射劑下放后首次大規(guī)模跟蹤檢查，結(jié)合目前注冊(cè)核查、高密度曝光，各藥企要高度重視。

217家跟蹤檢查企業(yè)生物制品生化制劑抽檢不合格的有舉報(bào)的有不良反響的后GMP時(shí)代藥企發(fā)生的事〔需要思考的〕1、GMP滑坡，不能保持GMP的常態(tài)治理2、認(rèn)證后發(fā)生的變更不備案3、托付生產(chǎn)中的問(wèn)題4、對(duì)新附錄的理解與執(zhí)行〔確認(rèn)與驗(yàn)證、取樣、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)〕5、認(rèn)證檢查方案中的黑體字6、對(duì)近期法規(guī)的把握〔38號(hào)文、整廠搬遷、車間分立成廠〕1、GMP滑坡，不能保持GMP的常態(tài)治理被收GMP證書企業(yè)存在的問(wèn)題〔1〕滴眼劑中間體檢驗(yàn)間，覺察有護(hù)手霜等私人物品?！?〕壓片間粉塵很大，除塵設(shè)施不能有效起到作用，其中一臺(tái)壓片機(jī)捕塵設(shè)施已壞不能使用?！?〕壓片間2壓差計(jì)損壞，其中一個(gè)壓差計(jì)不能歸零，另一壓差計(jì)指示刻度為負(fù)值，其他功能間的壓差計(jì)也存在類似的狀況。1、GMP滑坡，不能保持GMP的常態(tài)治理被收GMP證書企業(yè)存在的問(wèn)題：〔4〕＊＊片瓶裝內(nèi)包間4壓縮空氣供給故障不能使用，企業(yè)將一臺(tái)非清潔的空壓泵直接放置進(jìn)潔凈區(qū)內(nèi)包間2使用，污染較大?！?〕滴眼劑車間廢紙簍中覺察多張多批次生產(chǎn)記錄銷毀的廢紙，經(jīng)與裝訂成冊(cè)的批生產(chǎn)記錄比照，覺察存在物料平衡等多個(gè)數(shù)據(jù)重新編寫的狀況。1、GMP滑坡，不能保持GMP的常態(tài)治理被收GMP證書企業(yè)存在的問(wèn)題：〔6〕使用過(guò)的口罩在更衣一室、緩沖間、混合間設(shè)備外表以及純化水管道上、地面、變電柜上多處可見。〔7〕多處功能間墻壁、地面、門沿等部位有脫落物和臟污。〔8〕功能間有閑置未用的腐蝕生產(chǎn)設(shè)備，脫落物較多?！?〕內(nèi)包間4內(nèi)兩桶待包裝的藥片無(wú)任何標(biāo)識(shí)。1、GMP滑坡，不能保持GMP的常態(tài)治理被收GMP證書企業(yè)存在的問(wèn)題：〔10〕壓片間2內(nèi)有一袋白色藥片〔0.95公斤〕無(wú)標(biāo)示，企業(yè)稱為幾天來(lái)所產(chǎn)多批＊＊片重差異稱量后的廢片?！?1〕暫存間有4種物料無(wú)貨位卡、很多量等標(biāo)識(shí)。〔12〕稱量間的秤，現(xiàn)場(chǎng)未見校準(zhǔn)合格標(biāo)識(shí)?！?3〕制粒2室照明燈損壞未準(zhǔn)時(shí)修理，滴眼劑車間潔凈區(qū)一物料傳遞窗內(nèi)紫外燈一段脫落。1、GMP滑坡，不能保持GMP的常態(tài)治理被收GMP證書企業(yè)存在的問(wèn)題：〔14〕制粒2室顯示2023年10月已清場(chǎng)，現(xiàn)場(chǎng)制粒機(jī)外表有大量粉塵積存?！?5〕2023、2023年原輔料出入庫(kù)臺(tái)賬多處修改不標(biāo)準(zhǔn)，原記錄被擦除或刮除，不行辨識(shí)。1、GMP滑坡，不能保持GMP的常態(tài)治理被收GMP證書企業(yè)存在的問(wèn)題：〔16〕在廢棄袋中覺察多張樣品分樣記錄、兩張加蓋質(zhì)檢部門公章的檢驗(yàn)報(bào)告單和一張高效液相和一張氣相檢測(cè)圖譜。比照裝訂成冊(cè)的同批次檢查報(bào)告，一張可能為重復(fù)打印，另一張為計(jì)算錯(cuò)誤重新整理打印。量變－－質(zhì)變企業(yè)不穩(wěn)定－－舉報(bào)、飛檢作為藥品生產(chǎn)企業(yè)一方面要按GMP要求組織生產(chǎn)，另一方面要關(guān)心疼惜員工，分散人心。假設(shè)藥企員工內(nèi)部投訴舉報(bào)，有因飛檢，目前看來(lái)是一抓一個(gè)準(zhǔn)！企業(yè)不穩(wěn)定－－舉報(bào)、飛檢藥材不全檢、編造批生產(chǎn)記錄和出入庫(kù)臺(tái)帳、生產(chǎn)記錄造假、改批號(hào)、涉嫌偷工減料、不按工藝、批檢驗(yàn)記錄造假〔沒比照品、圖譜不對(duì)、修改電子記錄、選擇使用數(shù)據(jù)〕、空調(diào)不開等2、認(rèn)證后發(fā)生的變更不備案“關(guān)于建立藥品生產(chǎn)企業(yè)關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施等條件變化備案制度的通知”(蘇食藥監(jiān)安[2023]132號(hào))的要求主要生產(chǎn)設(shè)備、潔凈區(qū)布局調(diào)整、新增加倉(cāng)庫(kù)、化驗(yàn)室搬遷、水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)3、托付生產(chǎn)中的問(wèn)題

產(chǎn)能缺乏的托付、銷售緣由的托付等〔南京有十多家，占全省的一大半〕對(duì)托付生產(chǎn)相關(guān)文件的理解〔蘇食藥監(jiān)藥生[2023](261)號(hào)〕責(zé)任主體？托付前是否對(duì)受托方進(jìn)展過(guò)充分調(diào)研3、托付生產(chǎn)中的問(wèn)題

雙方托付協(xié)議：原輔料誰(shuí)買？誰(shuí)檢驗(yàn)？現(xiàn)場(chǎng)治理托付方是否來(lái)人？成品誰(shuí)檢驗(yàn)？批記錄誰(shuí)保存？誰(shuí)放行？誰(shuí)留樣？誰(shuí)做穩(wěn)定性考察？誰(shuí)做年度質(zhì)量回憶？4、對(duì)新附錄的理解與執(zhí)行在〔確認(rèn)與驗(yàn)證、取樣、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)〕

確認(rèn)與驗(yàn)證附錄：取樣附錄：計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)5、認(rèn)證檢查方案中的黑體字

企業(yè)申請(qǐng)GMP資料時(shí)的認(rèn)真認(rèn)真！〔1〕生產(chǎn)、質(zhì)量中涉及的各計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、分類、驗(yàn)證的狀況，關(guān)注相關(guān)數(shù)據(jù)完整性。

該公司對(duì)生產(chǎn)、質(zhì)量治理中涉及的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)展了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，依據(jù)GAMP標(biāo)準(zhǔn)將計(jì)算機(jī)系統(tǒng)分為第1類、第3類、第4類、第5類。第1類為底層軟件，包括各類記錄；第3類為非配置軟件，包括標(biāo)準(zhǔn)商業(yè)軟件、市售軟件，如Windows操作系統(tǒng)；第4類為配置產(chǎn)品，如大局部檢驗(yàn)設(shè)備的配套工作站；第5類為定制軟件。目前該公司沒有使用定制軟件。〔1〕生產(chǎn)、質(zhì)量中涉及的各計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、分類、驗(yàn)證的狀況，關(guān)注相關(guān)數(shù)據(jù)完整性。

該公司現(xiàn)有關(guān)鍵檢測(cè)儀器計(jì)算機(jī)把握系統(tǒng)承受統(tǒng)一的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)治理平臺(tái)〔OpenLAB〕-----由安捷倫科技供給的企業(yè)內(nèi)容治理系統(tǒng)〔ECM系統(tǒng)〕，依據(jù)不同級(jí)別設(shè)置用戶權(quán)限分級(jí)治理，全部數(shù)據(jù)在公司效勞器上自動(dòng)實(shí)時(shí)備份，每周在后備效勞器上進(jìn)展雙備份。ECM系統(tǒng)設(shè)置了獨(dú)立的審計(jì)追蹤等功能，能夠確保數(shù)據(jù)的安全性，完整性和可追蹤。全部數(shù)據(jù)不行編輯、掩蓋、修改和刪除?！?〕生產(chǎn)、質(zhì)量中涉及的各計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、分類、驗(yàn)證的狀況，關(guān)注相關(guān)數(shù)據(jù)完整性。

該系統(tǒng)及主要儀器已閱歷證，驗(yàn)證編號(hào)：WA0168-1266-RI/14?，F(xiàn)有局部生產(chǎn)公用工程設(shè)備承受計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)治理，包括空調(diào)自控系統(tǒng)、純化水制備、儲(chǔ)存與安排系統(tǒng)、注射用水制備、儲(chǔ)存與安排系統(tǒng)、在線塵埃粒子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)、凍干機(jī)把握系統(tǒng)等，上述設(shè)備在運(yùn)行確認(rèn)中都進(jìn)展了相關(guān)的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證，主要包括用戶權(quán)限確認(rèn)、審計(jì)追蹤功能確認(rèn)、數(shù)據(jù)治理確認(rèn)等?！?〕藥液除菌過(guò)濾器的驗(yàn)證狀況，過(guò)濾器是否專用？完整性測(cè)試及使用時(shí)限是否符合要求？

托付millipore進(jìn)展了驗(yàn)證，驗(yàn)證工程包括兼容性、可提取物、細(xì)菌截留、集中流/泡點(diǎn)試驗(yàn)。按品種專用每次生產(chǎn)前和生產(chǎn)后進(jìn)展完整性測(cè)試，滅菌后的最長(zhǎng)使用時(shí)限〔24小時(shí)〕使用幾次〔1次？5次？15次？20次？〕〔3〕B+A潔凈區(qū)域壓縮空氣〔氮?dú)狻车娜粘１O(jiān)測(cè)頻次、工程、結(jié)果、過(guò)濾器完整性測(cè)試狀況

在注射劑二車間凍干粉針劑生產(chǎn)線的凍干機(jī)門口B+A潔凈區(qū)域有一個(gè)壓縮空氣使用點(diǎn)，有終端過(guò)濾，用于凍干機(jī)的復(fù)壓。該壓縮空氣使用點(diǎn)日常檢測(cè)工程為懸浮粒子、浮游菌，含水量，測(cè)定頻次為≥1次/季；含油量，測(cè)定頻次為≥1次/年。過(guò)濾器每批批后進(jìn)展完整性測(cè)試，檢測(cè)結(jié)果至今均合格?！?〕培育基模擬灌裝試驗(yàn)狀況〔時(shí)間、批次、參與人員、模擬環(huán)節(jié)、培育條件、觀看結(jié)果〕認(rèn)證后是否每半年做一次？最差條件〔人、機(jī)、料、法、環(huán)〕培育條件〔培育房的驗(yàn)證？促生長(zhǎng)試驗(yàn)與樣品是否同時(shí)培育？〕結(jié)果的觀看〔5〕生產(chǎn)工藝驗(yàn)證狀況〔時(shí)間、批次、批量、藥液配制時(shí)間、灌裝時(shí)間〕?！?〕車間用于器具、設(shè)備、潔凈服的滅菌柜的滅菌條件、驗(yàn)證狀況?！?〕抗腫瘤藥的生產(chǎn)是否實(shí)行有效措施防止污染和穿插污染。〔8〕場(chǎng)地變更前后的生產(chǎn)設(shè)備、工藝、批量是否發(fā)生變更，變更是否符合要求。〔9〕生產(chǎn)中使用的有機(jī)溶劑如乙醇是否回收利用？如回收使用是否建立回收溶劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？是否確定使用次數(shù)、使用時(shí)間等指標(biāo)？回收儲(chǔ)罐是否專用？〔10〕是否對(duì)一車間多品種共線生產(chǎn)狀況進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；共用生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗(yàn)證方案中最難清潔產(chǎn)品、最難清潔的部位的選擇是否合理、清潔驗(yàn)證的結(jié)果是否符合要求。多品種共線生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的清潔驗(yàn)證狀況：對(duì)固體制劑車間共線生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備如制粒機(jī)、總混機(jī)、壓片機(jī)、鋁塑包裝機(jī)等進(jìn)展了清潔驗(yàn)證，選擇鹽酸拉貝洛爾片〔該品種在水中的溶解性相對(duì)偏低〕用熱水在難清潔部位擦拭，目測(cè)合格后，檢查微生物限度和殘留物限度〔鹽酸拉貝洛爾檢測(cè)限為0.0067ug／ml,定量限為0.020ug／ml〕。(11)該企業(yè)純化水2套制備系統(tǒng)、5套安排循環(huán)系統(tǒng)確實(shí)認(rèn)、運(yùn)行、消毒、純化水的監(jiān)測(cè)狀況。(12)粉碎、總混等產(chǎn)塵大的房間實(shí)行何種措施防止穿插污染，是否閱歷證。(13)2023版藥典于12月1日正式實(shí)施，企業(yè)是否針對(duì)新版藥典實(shí)行相應(yīng)的文件變更、檢驗(yàn)方法變更及確認(rèn)、人員培訓(xùn)等措施？(14)生產(chǎn)工藝及標(biāo)準(zhǔn)與出口日本的原料有何主要不同。(15)托付檢驗(yàn)的執(zhí)行狀況，到期后是否重新申請(qǐng)批準(zhǔn)。(16)清洗烘干一體機(jī)的驗(yàn)證〔裝載方式？〕〔17〕純化水安排系統(tǒng)的設(shè)計(jì)是否能有效防止微生物的滋生，承受臭氧消毒是否檢測(cè)臭氧濃度，二級(jí)儲(chǔ)罐及并聯(lián)安排系統(tǒng)的消毒、流速監(jiān)控狀況，是否符合要求。(18)針對(duì)內(nèi)包工序不合格中間產(chǎn)品的返工規(guī)定的可操作性，是否能有效防止污染、穿插污染、過(guò)失及混淆，核查甲鈷胺膠囊〔PC-[2023]-005〕、阿法骨化醇軟膠囊〔PC-[2023]-012〕的返工操作是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

PC-[2023]-012偏差為140808批阿法骨化醇軟膠囊中間體含量低于內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)展了偏差分析，評(píng)估為次要偏差；返工操作為補(bǔ)加原料藥約21mg溶解后進(jìn)展中間體檢驗(yàn)，合格后進(jìn)入下步工序。PC-[2023]-005偏差為150408批甲鈷胺膠囊充填過(guò)程中局部〔約13.57Kg〕裝量不合格，進(jìn)展了偏差分析，評(píng)估為重大偏差；返工操作為倒出內(nèi)容物后重新充填。經(jīng)對(duì)上述二份偏差調(diào)查報(bào)告及相應(yīng)批生產(chǎn)記錄的檢查，QA對(duì)返工操作過(guò)程進(jìn)展了全過(guò)程跟蹤檢查，對(duì)物料狀態(tài)、儲(chǔ)存條件等進(jìn)展了把握，認(rèn)為上述返工操作過(guò)程能有效防止污染、穿插污染、過(guò)失及混淆，根本符合標(biāo)準(zhǔn)要求。上述二批返工產(chǎn)品已依據(jù)《返工、回收、重新加工治理規(guī)程》〔文件編號(hào)：S/SMP/P-011〕的要求進(jìn)展了穩(wěn)定性考察，符合要求。(19)軟膠囊劑生產(chǎn)線的清潔方法及清潔驗(yàn)證狀況，假設(shè)承受雕牌高效洗潔精為清潔劑，進(jìn)一步核查相關(guān)殘留限度確實(shí)認(rèn)狀況。

軟膠囊劑生產(chǎn)線目前只生產(chǎn)***一個(gè)品種，企業(yè)選擇***進(jìn)展了該生產(chǎn)線的清潔驗(yàn)證。配料罐承受雕牌高效洗潔精適量加于60℃熱水中，洗至目視無(wú)油污，再用熱水洗3遍、及純化水通過(guò)噴淋球沖洗3遍的方法清潔；軟膠囊機(jī)用75%酒精回流洗滌5分鐘排空、再用75%酒精打循環(huán)洗滌2遍、再用純化水打循環(huán)洗滌2遍、再用75%酒精打循環(huán)洗滌1遍的方法清潔。檢查組查閱了軟膠囊劑生產(chǎn)線的配料罐、軟膠囊機(jī)的清潔驗(yàn)證報(bào)告，通過(guò)檢測(cè)可見雜質(zhì)、活性成分殘留、清潔劑成分殘留、微生物殘留來(lái)評(píng)估清潔效果。認(rèn)為根本符合要求。公司承受多種清洗劑對(duì)軟膠囊劑生產(chǎn)線的清潔方法進(jìn)展過(guò)試驗(yàn)，認(rèn)為雕牌高效洗潔精用于油性輔料〔大豆油〕的清洗效果較好。并于2023年1月和2023年1月分別對(duì)雕牌洗潔精殘留限度的檢驗(yàn)方法進(jìn)展了驗(yàn)證：對(duì)雕牌洗潔精的濃度-電導(dǎo)率增加值〔扣除本底電導(dǎo)率〕進(jìn)展了線性關(guān)系爭(zhēng)論、對(duì)檢驗(yàn)方法的重復(fù)性和中間周密度進(jìn)展了試驗(yàn)，測(cè)定的結(jié)果說(shuō)明，清潔劑的殘留〔電導(dǎo)率約1.6us/cm，水樣已達(dá)純化水電導(dǎo)率標(biāo)準(zhǔn)〕小于預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)〔電導(dǎo)率約5us/cm,相當(dāng)于雕牌洗潔精的濃度45ppm〕?！?0〕3臺(tái)10A單泵系列高效液相色譜儀工作站的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證狀況，用戶名和權(quán)限的設(shè)置安排狀況、數(shù)據(jù)追蹤審計(jì)狀況。

經(jīng)檢查3臺(tái)10A單泵系列高效液相色譜儀工作站的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)展了驗(yàn)證由于工作站版本較低，暫無(wú)法實(shí)現(xiàn)用戶名和權(quán)限安排，故公司制定了《化驗(yàn)室儀器室工作規(guī)程》〔S/SMP/QC-010〕,規(guī)定“全局部析儀器的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)都由儀器組組長(zhǎng)統(tǒng)一設(shè)置密碼。操作人員使用時(shí)需向組長(zhǎng)申請(qǐng)，審核同意后，由組長(zhǎng)開機(jī)。樣品分析完畢后，組長(zhǎng)負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的審核，并關(guān)機(jī)”，并制定了高效液相色譜〔N2023系統(tǒng)〕使用程序申請(qǐng)表[R/QC-001-0(S/SMP/QC-023)]以便于執(zhí)行?，F(xiàn)場(chǎng)對(duì)三臺(tái)液相的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)展了系統(tǒng)安全性檢查，未覺察有修改系統(tǒng)時(shí)間的痕跡。6、對(duì)近期法規(guī)的把握〔38號(hào)文、整廠搬遷、車間分立成廠〕38號(hào)文整廠搬遷：品種轉(zhuǎn)移的時(shí)間車間分立成一個(gè)新有藥廠，申領(lǐng)許可證近期檢查中覺察的問(wèn)題1、溫度驗(yàn)證：陰涼庫(kù)〔高架〕、涼庫(kù)、培育房？2、裝載方式驗(yàn)證、圖？3、成品無(wú)菌檢查的取樣？4、無(wú)菌制劑成品批記錄的審核應(yīng)包括環(huán)境/人員監(jiān)控、滅菌記錄等〔歸檔問(wèn)題〕近期檢查中覺察的問(wèn)題5、竣工圖紙的保存〔與實(shí)際不全都〕6、水系統(tǒng)的問(wèn)題：注射水的回路/用點(diǎn)安裝0.2u的過(guò)濾器--沒有