分子靶向治療在食管癌中十年的進(jìn)步課件

腫瘤靶向藥物在食管癌治療的進(jìn)步作用

發(fā)病率死亡率高男性高于女性東西方組織學(xué)類(lèi)型差異顯著地區(qū)變異性大流行病學(xué)特征男性發(fā)病率高于女性，東歐國(guó)家男女發(fā)病率比為7:1。中國(guó)高發(fā)區(qū)的發(fā)病率比非洲西部低發(fā)區(qū)高出20倍。早期診斷困難，5年生存率在10%-25%

。世界范圍內(nèi)食管癌發(fā)病率和死亡率分居第九、第八位；中國(guó)分居第五、第四位。組織學(xué)類(lèi)型也存在顯著差異。美國(guó)和西歐人群以腺癌為主，占70%；中國(guó)以鱗癌居多，占90%以上

。食管癌概況1.VerschuurEM,SiersemaPD.Diagnosticsandtreatmentofesophagealcancers.NedTijdschrTandheelkd.2010Sep;117(9):427-4312.ParkinDM,BrayF,FerlayJ,PisaniP.Globalcancerstatistics,2002.CACancerJClin.2005Mar-Apr;55(2):74-1083.2014年NCCN食管癌診療指南4.中國(guó)食管癌規(guī)范化診療指南我國(guó)食管癌高發(fā)區(qū)發(fā)病率及死亡率References5.中國(guó)部分市縣1998~2002年食管癌發(fā)病與死亡。中國(guó)腫瘤20;16(3):142-146我國(guó)食管癌高發(fā)地區(qū)的發(fā)病率和死亡率均是世界平均水平的10倍以上，男性高于女性[5]。

WHO統(tǒng)計(jì)資料顯示，2014年全世界80億人口中新發(fā)食管癌病例48.2萬(wàn)例，發(fā)病率為7.0/10萬(wàn)；死亡40.7萬(wàn)例，死亡率5.8/10萬(wàn)。

我國(guó)食管癌發(fā)病地區(qū)差異很大，高發(fā)區(qū)主要分布在太行山地區(qū)的河南林州、河北磁縣和涉縣、山西陽(yáng)城等，此外四川鹽亭、山東肥城、江蘇淮安等地區(qū)發(fā)病率也較高。病理

食管分段(1).解剖分段頸段（5cm）食管入口-------胸骨切跡胸段（18cm）胸骨切跡------膈裂孔處上胸段胸骨切跡-------主動(dòng)脈弓上緣中胸段主動(dòng)脈上緣------肺下靜脈下胸段肺下靜脈---------膈裂孔

腹段（2cm）膈裂孔----------賁門(mén)

好發(fā)部位及發(fā)病率病理分型及發(fā)病率擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移1.直接擴(kuò)散2.淋巴轉(zhuǎn)移(主要)：食管旁淋巴結(jié)氣管旁淋巴結(jié)3.血行轉(zhuǎn)移：發(fā)生晚，常見(jiàn)部位是肝臟、肺臟、骨骼、腎上腺等。鎖骨上、頸部淋巴結(jié)定義：針對(duì)腫瘤細(xì)胞的惡性表型分子，作用于促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、存活的特異性細(xì)胞受體、信號(hào)傳導(dǎo)等通道，新生血管形成和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)或促進(jìn)凋亡的抗腫瘤作用。特點(diǎn)：特異性強(qiáng)，毒副作用小。

與放化療協(xié)同作用。

可能對(duì)化療及放射治療失敗的病人有效。

具有細(xì)胞調(diào)節(jié)和穩(wěn)定性作用。

不同靶點(diǎn)的新藥合用可產(chǎn)生抗癌協(xié)同作用。

分子靶向治療食管癌靶向治療的分子基礎(chǔ)K-RAS野生型：90～95%EGFR過(guò)表達(dá)：50%-80%VEGF過(guò)表達(dá)：30%-60%COX-2過(guò)表達(dá)：50%-80%HER-2過(guò)表達(dá)：10%-25%BRAF突變：<5%EGFR突變：<5%CMET:<10%食管癌的靶向藥物EGFR抑制劑

抗EGFR單抗

Cetuximab、Matuzumab、Panitumumab

EGFR酪氨酸激酶抑制劑

Gefitinib、Erlotinib、

抗HER-2單抗/酪氨酸激酶抑制劑

Trastuzumab、LapatinibVEGF抑制劑

抗VEGF單抗

Bevacizumab

VEGF酪氨酸激酶抑制劑

Sunitinib、Sorafenib、其它分子靶向藥物

mTOR激酶抑制劑

Everolimus、Temsirolimus

環(huán)氧化酶-2抑制劑

celecoxib

泛素－蛋白酶體抑制劑

Bortezomib；

IGFR-1激酶抑制劑抗表皮生長(zhǎng)因子受體抗體的臨床試驗(yàn)匯總

臨床試驗(yàn)的結(jié)果令人舞：有效率：40～70%，中位生存：9～17個(gè)月，

毒副反應(yīng)：

3～4級(jí)的中性粒細(xì)胞減少6～46%，腹瀉4～33%，皮膚毒性反應(yīng)6～24%，西妥昔單抗的過(guò)敏反應(yīng)<5%。臨床試驗(yàn)結(jié)果提示：西妥昔單抗的療效與EGFR陽(yáng)性表達(dá)之間關(guān)系仍然不清楚。而在FOLFIRI方案聯(lián)合西妥昔單抗入組條件是EGFR陽(yáng)性，陽(yáng)性程度與療效無(wú)關(guān)。

西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX方案也沒(méi)有顯示EGFR陽(yáng)性與應(yīng)用西妥昔單抗的獲益有關(guān)。

轉(zhuǎn)移性食管鱗狀癌的隨機(jī)對(duì)照II期臨床試驗(yàn)（德國(guó)）

方案：5-FU/cisplatin+/_cetuximabPts:62例病人，結(jié)果:CRMOSOSFu/DDp/cetuxi195.7mo9.5moFu/DDp133.6mo5.5mo結(jié)論：化療聯(lián)合西妥昔單抗至少在食管鱗狀細(xì)胞癌中可能獲益。

EGFR酪氨酸激酶抑制劑的臨床試驗(yàn)一項(xiàng)《吉非替尼聯(lián)合放化療治療局部晚期食管癌》的臨床研究取得了鼓舞人心的結(jié)果，3年生存率提高到40%，而原放化療方案的毒性并沒(méi)有增加。

二項(xiàng)《吉非替尼、厄洛替尼在一線或二線治療轉(zhuǎn)移性食管癌》臨床試驗(yàn)并沒(méi)有顯示良好療效，但似乎在鱗癌、EGFR過(guò)表達(dá)的病例的治療效果有較明顯的優(yōu)勢(shì)。

毒副反應(yīng)主要是1～2及皮疹、腹瀉。曲妥珠單抗臨床試驗(yàn)多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究（TOGA)

Pts:從3807例患者中篩選入組了594例HER-2免疫組化+++或FISH陽(yáng)性患者，包括：胃食管連接部和胃腺

癌患者。試驗(yàn)：聯(lián)合治療組（曲妥珠單抗+順鉑+5-FU/卡培他濱）單純化療組共進(jìn)行6周期治療，曲妥珠單抗持續(xù)應(yīng)

用至疾病進(jìn)展。中位隨訪時(shí)間：17.1個(gè)月。結(jié)果:MOSOS

聯(lián)合治療組13.5mo47.3%

單純治療組11.1mo34.5%

統(tǒng)計(jì)學(xué)0.00480.0017討論：在個(gè)體化治療層面開(kāi)啟了食管及胃癌靶向治療的新篇章。這一結(jié)果將使部分HER-2高表達(dá)的患者有了更佳的選擇。

目前拉帕替尼進(jìn)行的3個(gè)臨床試驗(yàn)顯示了令人沮喪的結(jié)果，無(wú)論是一線還是二線治療晚期食管癌，有效率<10%。

LOGIC三期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行：針對(duì)Her-2過(guò)表達(dá)的食管胃結(jié)合部癌的一線治療，方案采用卡培他濱/奧沙利鉑+/-拉帕替尼，結(jié)果令人期待。靶向治療Bevacizumab貝伐單抗(Avastin)為基因工程重組人源化抗VFGF單克隆抗體，主要通過(guò)抑制VEGF發(fā)揮作用。2004年本品在美國(guó)獲準(zhǔn)上市，是第一種抗腫瘤血管生成作用的抗癌新藥，在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸、直腸癌中聯(lián)合化療作為一線藥物。貝伐單抗臨床試驗(yàn)貝伐單抗(Bevacizumab，Avastin)是重組的人源化單克隆抗體。2004年獲得FDA的批準(zhǔn)，是美國(guó)第一個(gè)獲得批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥。

術(shù)前放化療+貝伐單抗并沒(méi)有增加手術(shù)出血的風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也沒(méi)有提高療效。貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性食管癌結(jié)果令人鼓舞，有效率59%～67%，而二線治療有效率僅有24%。舒尼替尼作為二線治療晚期食管癌的一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共入組42例，PR2例，SD15例,中位生存期12.7月，毒性主要為皮疹、腹瀉、手足綜合癥。索拉非尼聯(lián)合化療作為一線治療晚期食管癌近期療效明顯（有效率38.5%～62.5%），而遠(yuǎn)期生存未作報(bào)道。劑量限制性毒性主要為中性粒細(xì)胞減少和腹瀉。歷史ⅱ岳麓版第13課交通與通訊的變化資料精品課件歡迎使用[自讀教材·填要點(diǎn)]一、鐵路，更多的鐵路1．地位鐵路是

建設(shè)的重點(diǎn)，便于國(guó)計(jì)民生，成為國(guó)民經(jīng)濟(jì)發(fā)展的動(dòng)脈。2．出現(xiàn)1881年，中國(guó)自建的第一條鐵路——唐山

至胥各莊鐵路建成通車(chē)。1888年，宮廷專(zhuān)用鐵路落成。交通運(yùn)輸開(kāi)平

3．發(fā)展(1)原因：①甲午戰(zhàn)爭(zhēng)以后列強(qiáng)激烈爭(zhēng)奪在華鐵路的

。②修路成為中國(guó)人

的強(qiáng)烈愿望。(2)成果：1909年

建成通車(chē)；民國(guó)以后，各條商路修筑權(quán)收歸國(guó)有。4．制約因素政潮迭起，軍閥混戰(zhàn)，社會(huì)經(jīng)濟(jì)凋敝，鐵路建設(shè)始終未入正軌。修筑權(quán)救亡圖存京張鐵路

二、水運(yùn)與航空1．水運(yùn)(1)1872年,

正式成立，標(biāo)志著中國(guó)新式航運(yùn)業(yè)的誕生。(2)1900年前后，民間興辦的各種輪船航運(yùn)公司近百家，幾乎都是在列強(qiáng)排擠中艱難求生。2．航空(1)起步：1918年，附設(shè)在福建馬尾造船廠的海軍飛機(jī)工程處開(kāi)始研制

。(2)發(fā)展：1918年，北洋政府在交通部下設(shè)“

”；此后十年間，航空事業(yè)獲得較快發(fā)展。輪船招商局水上飛機(jī)籌辦航空事宜處三、從驛傳到郵政1．郵政(1)初辦郵政：1896年成立“大清郵政局”，此后又設(shè)

，郵傳正式脫離海關(guān)。(2)進(jìn)一步發(fā)展：1913年，北洋政府宣布裁撤全部驛站；1920年，中國(guó)首次參加

。郵傳部萬(wàn)國(guó)郵聯(lián)大會(huì)2．電訊(1)開(kāi)端：1877年，福建巡撫在

架設(shè)第一條電報(bào)線，成為中國(guó)自辦電報(bào)的開(kāi)端。(2)特點(diǎn)：進(jìn)程曲折，發(fā)展緩慢，直到20世紀(jì)30年代情況才發(fā)生變化。3．交通通訊變化的影響(1)新式交通促進(jìn)了經(jīng)濟(jì)發(fā)展，改變了人們的通訊手段和

，

轉(zhuǎn)變了人們的思想觀念。(2)交通近代化使中國(guó)同世界的聯(lián)系大大增強(qiáng)，使異地傳輸更為便捷。(3)促進(jìn)了中國(guó)的經(jīng)濟(jì)與社會(huì)發(fā)展，也使人們的生活

。臺(tái)灣出行方式多姿多彩[合作探究·提認(rèn)知]

電視劇《闖關(guān)東》講述了濟(jì)南章丘朱家峪人朱開(kāi)山一家，從清末到九一八事變爆發(fā)闖關(guān)東的前塵往事。下圖是朱開(kāi)山一家從山東輾轉(zhuǎn)逃亡到東北途中可能用到的四種交通工具。依據(jù)材料概括晚清中國(guó)交通方式的特點(diǎn)，并分析其成因。

提示：特點(diǎn)：新舊交通工具并存(或：傳統(tǒng)的帆船、獨(dú)輪車(chē)，近代的小火輪、火車(chē)同時(shí)使用)。

原因：近代西方列強(qiáng)的侵略加劇了中國(guó)的貧困，阻礙社會(huì)發(fā)展；西方工業(yè)文明的沖擊與示范；中國(guó)民族工業(yè)的興起與發(fā)展；政府及各階層人士的提倡與推動(dòng)。[串點(diǎn)成面·握全局]

一、近代交通業(yè)發(fā)展的原因、特點(diǎn)及影響1．原因(1)先進(jìn)的中國(guó)人為救國(guó)救民，積極興辦近代交通業(yè)，促進(jìn)中國(guó)社會(huì)發(fā)展。(2)列強(qiáng)侵華的需要。為擴(kuò)大在華利益，加強(qiáng)控制、鎮(zhèn)壓中國(guó)人民的反抗，控制和操縱中國(guó)交通建設(shè)。(3)工業(yè)革命的成果傳入中國(guó)，為近代交通業(yè)的發(fā)展提供了物質(zhì)條件。2．特點(diǎn)(1)近代中國(guó)交通業(yè)逐漸開(kāi)始近代化的進(jìn)程，鐵路、水運(yùn)和航空都獲得了一定程度的發(fā)展。(2)近代中國(guó)交通業(yè)受到西方列強(qiáng)的控制和操縱。(3)地域之間的發(fā)展不平衡。3．影響(1)積極影響：促進(jìn)了經(jīng)濟(jì)發(fā)展，改變了人們的出行方式，一定程度上轉(zhuǎn)變了人們的思想觀念；加強(qiáng)了中國(guó)與世界各地的聯(lián)系，豐富了人們的生活。(2)消極影響：有利于西方列強(qiáng)的政治侵略和經(jīng)濟(jì)掠奪。1．李鴻章1872年在上海創(chuàng)辦輪船招商局，“前10年盈和，成為長(zhǎng)江上重要商局，招商局和英商太古、怡和三家呈鼎立之勢(shì)”。這說(shuō)明該企業(yè)的創(chuàng)辦 (

)A．打破了外商對(duì)中國(guó)航運(yùn)業(yè)的壟斷B．阻止了外國(guó)對(duì)中國(guó)的經(jīng)濟(jì)侵略C．標(biāo)志著中國(guó)近代化的起步D．使李鴻章轉(zhuǎn)變?yōu)槊褡遒Y本家解析：李鴻章是地主階級(jí)的代表，并未轉(zhuǎn)化為民族資本家；洋務(wù)運(yùn)動(dòng)標(biāo)志著中國(guó)近代化的開(kāi)端，但不是具體以某個(gè)企業(yè)的創(chuàng)辦為標(biāo)志；洋務(wù)運(yùn)動(dòng)中民用企業(yè)的創(chuàng)辦在一定程度上抵制了列強(qiáng)的經(jīng)濟(jì)侵略，但是并未能阻止其侵略。故B、C、D三項(xiàng)表述都有錯(cuò)誤。答案：A二、近代以來(lái)交通、通訊工具的進(jìn)步對(duì)人們社會(huì)生活的影響(1)交通工具和交通事業(yè)的發(fā)展，不僅推動(dòng)各地經(jīng)濟(jì)文化交流和發(fā)展，而且也促進(jìn)信息的傳播，開(kāi)闊人們的視野，加快生活的節(jié)奏，對(duì)人們的社會(huì)生活產(chǎn)生了深刻影響。(2)通訊工具的變遷和電訊事業(yè)的發(fā)展，使信息的傳遞變得快捷簡(jiǎn)便，深刻地改變著人們的思想觀念，影響著人們的社會(huì)生活。2．清朝黃遵憲曾作詩(shī)曰：“鐘聲一及時(shí)，頃刻不少留。雖有萬(wàn)鈞柁，動(dòng)如繞指柔。”這是在描寫(xiě) (

)A．電話B．汽車(chē)C．電報(bào) D．火車(chē)解析：從“萬(wàn)鈞柁”“動(dòng)如繞指柔”可推斷為火車(chē)。答案：D[典題例析][例1]

上海世博會(huì)曾吸引了大批海內(nèi)外人士利用各種交通工具前往參觀。然而在19世紀(jì)七十年代，江蘇沿江居民到上海，最有可能乘坐的交通工具是 (

)A．江南制造總局的汽車(chē)B．洋人發(fā)明的火車(chē)C．輪船招商局的輪船D．福州船政局的軍艦[解析]由材料信息“19世紀(jì)七十年代，由江蘇沿江居民到上?！笨膳袛嘧钣锌赡苁禽喆猩叹值妮喆?。[答案]

C[題組沖關(guān)]1．中國(guó)近代史上首次打破列強(qiáng)壟斷局面的交通行業(yè)是(

)A．公路運(yùn)輸 B．鐵路運(yùn)輸C．輪船運(yùn)輸 D．航空運(yùn)輸解析：根據(jù)所學(xué)1872年李鴻章創(chuàng)辦輪船招商局，這是洋務(wù)運(yùn)動(dòng)中由軍工企業(yè)轉(zhuǎn)向兼辦民用企業(yè)、由官辦轉(zhuǎn)向官督商辦的第一個(gè)企業(yè)。具有打破外輪壟斷中國(guó)航運(yùn)業(yè)的積極意義，這在一定程度上保護(hù)了中國(guó)的權(quán)利。據(jù)此本題選C項(xiàng)。答案：C2.右圖是1909年《民呼日?qǐng)?bào)》上登載的一幅漫畫(huà)，其要表達(dá)的主題是(

)A．帝國(guó)主義掠奪中國(guó)鐵路權(quán)益B．西方國(guó)家學(xué)習(xí)中國(guó)文化C．西方列強(qiáng)掀起瓜分中國(guó)狂潮D．西方八國(guó)組成聯(lián)軍侵略中國(guó)解析：從圖片中可以了解到各國(guó)舉的燈籠是火車(chē)形狀，20世紀(jì)初的這一幅漫畫(huà)正反映了帝國(guó)主義掠奪中國(guó)鐵路權(quán)益。B項(xiàng)說(shuō)法錯(cuò)誤，C項(xiàng)不能反映漫畫(huà)的主題，D項(xiàng)時(shí)間上不一致。答案：A[典題例析][例2]

(2010·福建高考)上海是近代中國(guó)茶葉的一個(gè)外銷(xiāo)中心。1884年，福建茶葉市場(chǎng)出現(xiàn)了茶葉收購(gòu)價(jià)格與上海出口價(jià)格同步變動(dòng)的現(xiàn)象。與這一現(xiàn)象直接相關(guān)的近代事業(yè)是(

)A．電報(bào)業(yè) B．大眾報(bào)業(yè)C．鐵路交通業(yè) D．輪船航運(yùn)業(yè)[解析]材料主要反映了信息交流的快捷，故選A。[答案]

A[題組沖關(guān)]3．假如某愛(ài)國(guó)實(shí)業(yè)家在20世紀(jì)初需要了解全國(guó)各地商業(yè)信息，可采用的最快捷的方式是 (

)A．乘坐飛機(jī)赴各地了解B．通過(guò)無(wú)線電報(bào)輸送訊息C．通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)D．乘坐火車(chē)赴各地了解解析：本題考查中國(guó)近代物質(zhì)生活的變遷。注意題干信息“20世紀(jì)初”“最快捷的方式”，因此應(yīng)選B，火車(chē)速度遠(yuǎn)不及電報(bào)快。20世紀(jì)30年代民航飛機(jī)才在中國(guó)出現(xiàn)，互聯(lián)網(wǎng)出現(xiàn)在20世紀(jì)90年代。答案：B4．下列不屬于通訊工具變遷和電訊事業(yè)發(fā)展影響的是(

)A．信息傳遞快捷簡(jiǎn)便B．改變著人們的思想觀念C．阻