新型抗真菌藥物參考課件

四川大學(xué)華西醫(yī)院程德云教授新型抗真菌藥物研究進(jìn)展12023/12/5抗真菌藥物靶點(diǎn)抑制細(xì)胞壁合成β－(1，3)葡聚糖合成酶幾丁質(zhì)合成酶甘露聚糖及其復(fù)合物影響細(xì)胞膜功能脂類麥角甾醇離子泵2023/12/5抑制真菌細(xì)胞壁合成的抗真菌藥物2023/12/5真菌細(xì)胞壁是人類與真菌的主要不同之處，因此，真菌細(xì)胞壁作為抗真菌藥物的作用靶點(diǎn)而被廣泛的關(guān)注。真菌細(xì)胞壁的主要組分為：葡聚糖、幾丁質(zhì)和甘露糖蛋白。這類藥物主要分為：作用于β－(1，3)葡聚糖合成酶，作用于幾丁質(zhì)合成酶及作用于甘露聚糖的藥物。2023/12/5抑制β－(1，3)葡聚糖合成酶活性1974年首次從曲霉培養(yǎng)液中分離出的棘白菌素B(echinocandinB)，是由六肽核和1條油?；鶄?cè)鏈構(gòu)成的環(huán)狀脂肽該類藥物是唯一通過非競爭抑制β－(1,3)葡聚糖合成酶，抑制細(xì)胞壁1,3－β－D－葡聚糖的合成代表藥品有西洛芬凈、卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈2023/12/5西洛芬凈：對(duì)念珠菌和曲霉菌有很好的活性，但由于其具有嚴(yán)重的腎毒性而終止臨床試驗(yàn)。卡泊芬凈：是一種水溶性的抗真菌藥，具有廣譜體外抗真菌活性，對(duì)念珠菌、曲霉菌、孢子菌等均有較好的活性。米卡芬凈：是阜孢霉素的衍生物，為注射用抗真菌藥物。它的體外抗菌譜廣，對(duì)念珠菌、曲霉菌均有良好的活性。2023/12/5阿尼芬凈Anidulafungin第3代棘白菌素類的半合成抗真菌藥，是兩性霉素B的衍生物。同其他棘白菌素類比較，分布容積更大，抗菌譜更廣活性是伊曲康唑、氟康唑、兩性霉素B和氟胞嘧啶的16至2000倍。2023/12/5阿尼芬凈在體內(nèi)不經(jīng)過肝腎代謝，主要是在膽汁中進(jìn)行緩慢的化學(xué)降解而非通過肝臟的代謝，并且其半衰期更長，能有效地避免藥物間的相互作用[1]卡泊芬凈的藥物相互作用最大，阿尼芬凈最小[2]CAOGY，F(xiàn)UDX．Anidulafungin:anewechinocandinantifungalagent［J］．ChinJNewDrug,2005,14(11):1358ChenSC，SlavinMA，SorrellTC.EchinocandinAntifungalDrugsinFungalInfections［J］.Drugs，2011，71(1):11-412023/12/5推薦劑量卡泊芬凈：第1天70mg的負(fù)荷劑量，而后每天50mg；輸液時(shí)間>1h米卡芬凈：每天100mg-150mg，輸液時(shí)間>1h阿尼芬凈：第1天200mg的負(fù)荷劑量，而后每天100mg；輸液速度則不能超過1.1mg/min(約需90min)2023/12/5抑制幾丁質(zhì)合成酶活性目前主要的幾丁質(zhì)合酶抑制劑有：尼可霉素(nikkomycins)、多氧霉素(polyoxins)和LL15G256等。前兩者結(jié)構(gòu)上屬于核苷肽類，與幾丁質(zhì)的前體結(jié)構(gòu)類似，是幾丁質(zhì)合成酶的競爭性抑制劑。2023/12/5尼可霉素對(duì)富含幾丁質(zhì)合成酶的真菌活性高，對(duì)酵母和絲狀真菌的活性不佳體內(nèi)抗真菌活性不太理想，必須要被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞才能發(fā)揮作用與其他抗真菌藥物聯(lián)用能擴(kuò)展其抗菌譜，提高療效新型的幾丁質(zhì)合成酶抑制劑Arthrichitin，克服了尼可霉素抗菌譜窄的缺點(diǎn)，對(duì)念珠菌、隱球菌等具有廣譜活性，但其活性還有待于進(jìn)一步提高[1]SHERIFSE，BARARAS，VICTORW，etal．ArthrininsA－D:novelditerpenoidsandfurtherconstituentsfromthespongederivedfungusArthriniumsp.［J］．BioorgMedChem，2011，19(15):46442023/12/5多氧霉素是Suzuki等人在1965年發(fā)現(xiàn)的，用于對(duì)抗水果、蔬菜和觀賞植物的真菌病原體。LIJ，LIL，TIANY，etal．Hybridantibioticswiththenikkomynucleosideandpolyoxinpeptidylmoieties［J］．MetabEng，2011，13(3):3362023/12/5作用于甘露聚糖及其復(fù)合物的抗真菌藥物普那米星(pradimicin)是從放線菌里分離出的一組抗真菌抗生素，包括普那米星A、B、C等多種類似物具有廣譜的體內(nèi)、體外活性，體外有抗念珠菌、曲霉、新型隱球菌的作用活性比兩性霉素B的活性低，但其毒性也比兩性霉素B的要低很多，且對(duì)病毒也具有活性。2023/12/5影響真菌細(xì)胞膜功能的抗真菌藥物2023/12/5真菌細(xì)胞膜主要的固醇成分為麥角甾醇，而人細(xì)胞膜主要為膽固醇?？拐婢幬锟膳c細(xì)胞膜內(nèi)的固醇類物質(zhì)結(jié)合，但其對(duì)麥角甾醇的親和力是膽固醇的10倍抗真菌藥物同時(shí)也會(huì)與膽固醇相結(jié)合，也會(huì)對(duì)正常人體細(xì)胞產(chǎn)生影響，這正是抗真菌藥物毒副作用的基礎(chǔ)。2023/12/5直接與麥角甾醇結(jié)合并破壞膜的結(jié)構(gòu)兩性霉素B：很強(qiáng)的抗真菌活性和較寬的抗菌譜，被喻為“金標(biāo)準(zhǔn)”。其與真菌細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合形成固醇－多烯復(fù)合物后，使細(xì)胞膜的通透性發(fā)生改變而起到殺菌作用。主要以尿和膽汁的形式排出，長期使用會(huì)在腎組織中積聚，破壞腎組織中細(xì)胞膜的通透性，對(duì)腎臟、腎上腺造成直接傷害制霉菌素對(duì)多種真菌都有活性，用于局部真菌感染，在胃腸道不易吸收，作用機(jī)理與兩性霉素相似，但其毒性更大2023/12/5影響麥角甾醇的生物合成的抗真菌藥物咪唑類、三唑類與真菌14－α－去甲基酶系統(tǒng)中的細(xì)胞色素P－450血紅素鐵結(jié)合，抑制P－450的激活功能，阻滯了真菌細(xì)胞中羊毛甾醇14－α位甲基化反應(yīng)，使真菌體內(nèi)麥角甾醇合成缺乏，導(dǎo)致膜通透性和膜上許多酶活力改變，破壞真菌質(zhì)膜完整性2023/12/5三唑類第一代：氟康唑

伊曲康唑第二代：伏立康唑

泊沙康唑

雷夫康唑

艾沙康唑2023/12/5伏立康唑可口服和靜脈用藥。靜脈用藥效果更佳。其生物利用度不受胃液酸度影響，但進(jìn)食高脂食物也會(huì)降低其生物利用度中輕度肝硬化患者使用伏立康唑時(shí)應(yīng)減半用藥劑量，中輕度腎臟損傷的患者無需調(diào)整用量，腎衰竭患者使用靜脈劑型易出現(xiàn)藥物蓄積2023/12/5對(duì)念珠菌屬(包括耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株)具有抗菌作用，對(duì)所有檢測(cè)的曲菌屬真菌也有殺菌作用。常見的不良反應(yīng)包括：可逆性視力障礙(包括感光性增強(qiáng)和視力模糊，＜30%)，轉(zhuǎn)氨酶增高(＜15%)，光過敏性皮疹、腹痛或神志不清等(＜10%)CowenEW,NguyenJC,MillerDD,etal.Chronicphototoxicityandaggressivesquamouscellcarcinomainchildrenandadultsduringtreatmentwithvoriconazole[J].JAmAcadDermatol,2010,62(1):31-372023/12/5泊沙康唑可靜脈和口服生物利用度受用藥劑量和脂肪攝入量的影響，即藥物總量達(dá)到一定程度后，生物利用度并不隨藥量增加而增加，但服藥期間的高脂飲食、高脂營養(yǎng)液支持或飲用碳酸飲料等都可促其吸收KrishnaG,MotonA,MaL,etal.Pharmacokineticsandabsorptionofposaconazoleoralsuspensionundervariousgastricconditionsinhealthyvolunteers[J].AntimicrobAgentsChemother,2009,53(3):958–9662023/12/5該藥抗菌譜最廣，對(duì)念珠菌屬(包括第一代三唑類抗菌藥耐藥株)、新型隱球菌、申克孢子絲菌、毛孢子菌、球孢子菌、曲霉菌屬、鐮刀菌屬、足放線菌屬和接合菌屬等均具有良好抗菌活性。包括對(duì)兩性霉素B天然耐藥的土曲霉菌，對(duì)伊曲康唑和伏立康唑耐藥的煙曲霉菌。是現(xiàn)有抗真菌藥物中除兩性霉素B外對(duì)接合菌效果較好的藥物2023/12/5念珠菌：強(qiáng)于氟康唑、伊曲康唑和兩性霉素B，與伏立康唑相當(dāng)，對(duì)耐藥菌株依舊有效隱球菌屬：與伏立康唑和兩性霉素B相當(dāng)，強(qiáng)于氟康唑曲霉菌屬：是兩性霉素B的4～16倍孢子菌：優(yōu)于伊曲康唑、伏立康唑和兩性霉素B接合菌屬：強(qiáng)于伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑，與卡泊芬凈聯(lián)用有協(xié)同效應(yīng)2023/12/5局限性：對(duì)光滑念珠菌和克柔念珠菌相對(duì)較弱，效力弱于伏立康唑，但強(qiáng)于氟康唑;此外泊沙康唑?qū)谇咕目咕盍σ蚕鄬?duì)較弱。1.StevensDA.Advancesinsystemicantifungaltherapy[J].ClinDermatol,2012,30(6):657-661.2.SABATELLIF，PATELＲ，MANNPA，etal．Invitroactivitiesofposaconazole，fluconazole，itraconazole，voriconazole，andamphotericinBagainstalargecollectionofclinicallyimportantmoldsandyeasts［J］．AntimicrobAgChemother，2006，50(6):2009－2015．2023/12/5升高血藥濃度藥物：環(huán)孢素(需減量75%)、他克莫司(需減量60%)、利福布丁、咪達(dá)唑侖和苯妥英等。降低血藥濃度藥物：如利福平、利福噴丁等2023/12/5不良反應(yīng)：以腹瀉為主的胃腸道癥狀，痤瘡樣面容，短暫性肝功能異常(包括輕中度谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和總膽紅素升高)。此外，本品易誘發(fā)心律失常，不適用于病情未控制的電解質(zhì)紊亂患者。JacintoPL,ChandrasekarP.Safetyofposaconazole[J].ExpertOpinDrugSaf,2013,12(2):265-2742023/12/5預(yù)防性治療泊沙康唑（200mg，tid)在預(yù)防化療后伴中性粒細(xì)胞缺乏的AML和MDS患者發(fā)生IFI的效果明顯優(yōu)于氟康唑和伊曲康唑;預(yù)防HSCT后接受高劑量免疫抑制治療的GVHD患者發(fā)生IFI的效果優(yōu)于氟康唑[1,2]。1.CORNELYOA，MAErTENSJ，WINSTONDJ，etal．Posaconazolevs．fluconazoleoritraconazoleprophylaxisinpatientswithneutropenia［J］．NewEngJMed，2007，356(4):348－59．2.ULLMANNAJ，LIPTONJH，VESOLEDH，etal．Posaconazoleorfluconazoleforprophylaxisinseveregraft-versus-hostdisease［J］．NewEngJMed，2007，356(4):335－3472023/12/5Cornely臨床試驗(yàn)比較泊沙康唑與對(duì)照組(氟康唑或伊曲康唑)的療效組別突破性IFI發(fā)生的人數(shù)(%)侵襲性曲霉菌病發(fā)生人數(shù)(%)因?yàn)镮FI而死亡人數(shù)(%)不良反應(yīng)人數(shù)(%)泊沙康唑(n=304)7(2)2(1)5(2)159(52)氟康唑或伊曲康唑(n=298)25(8)20(7)16(5)175(59)P值＜

0.001＜

0.0010.0100.1132023/12/52023/12/5Ullmann臨床試驗(yàn)比較泊沙康唑與氟康唑的療效組別突破性IFI發(fā)生的人數(shù)(%)侵襲性曲霉菌病發(fā)生人數(shù)(%)因?yàn)镮FI而死亡人數(shù)(%)不良反應(yīng)人數(shù)(%)泊沙康唑(n=301)7(2.4)7(2.3)3(12)107(36)氟康唑

(n=299)22(7.6)21(7)12(4)115(38)P值0.0040.0060.0460.462023/12/5泊沙康唑治療具有較低藥物費(fèi)用和更好的生存效益的結(jié)論HERBRECHTR，RAJAGOPALANS，DANNAR，etal．Comparativesurvivalandcostofantifungaltherapy:posaconazoleversusstandardantifungalsinthetreatmentofrefractoryinvasiveaspergillosis［J］．CurrMedResOpin，2010，26(10):2457－2464．2023/12/5雷夫康唑可口服用藥，吸收良好，飲食后用藥更佳該藥不良反應(yīng)較少，主要為頭痛對(duì)念珠菌屬(包括耐氟康唑的光滑念珠菌和克柔念珠菌)、曲霉菌屬、放線菌屬、鐮刀菌屬、球孢子菌屬、組織胞漿菌屬以及其他的酵母和霉菌均具有活性，對(duì)曲霉菌屬具有殺菌活性。200mg/d是雷夫康唑最為有效的劑量。GuptaAK,LeonardiC,StoltzRR,etal.AphaseI/IIrandomized,double-blind,placebo-controlled,dose-rangingstudyevaluatingtheefficacy,safetyandpharmacokineticsofravuconazoleinthetreatmentofonychomycosis[J].JEurAcadDermatolVenereol,2005,19(4):437-4432023/12/5艾沙康唑由安斯泰來和巴塞利亞公司聯(lián)合開發(fā)的新一代三唑類抗真菌藥Isavuconazonium(BAL8557)為艾沙康唑的前藥。BAL8557硫酸鹽靜脈注射或口服給藥后，可在酯酶的作用下迅速完全轉(zhuǎn)化為艾沙康唑以及少量的降解產(chǎn)物BAL87282023/12/5伊曲康唑、伏立康唑以及泊沙康唑的注射劑型均需通過環(huán)糊精包合藥物促進(jìn)溶解，BAL8557不僅有效解決了藥物的溶解性問題，而且消除了磺丁基-β-環(huán)糊精引發(fā)腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)2023/12/5艾沙康唑?qū)^大多數(shù)曲霉菌屬真菌具有良好的活性，與伏立康唑和泊沙康唑總體相近，但高于棘白素類藥物。艾沙康唑?qū)ν燎癸@示出較強(qiáng)活性，接合菌體外試驗(yàn)顯示，艾沙康唑的活性低于或接近于泊沙康唑[1]艾沙康唑引發(fā)的藥物間相互作用總體少于伊曲康唑或伏立康唑，與泊沙康唑相當(dāng)[2]1.GUINEAJ，PELAEZT，RECIOS，etal．Invitroantifungalactivitiesofisavuconazole(BAL4815)，voriconazole，andfluconazoleagainst1，007isolatesofzygomycete，candida，aspergillus，fusarium，andscedosporiumspecies［J］．AntimicrobAgentsChemother，2008，52(4):1396－14002.PASQUALOTTOAC，DENNINGDW．Newandemergingtreatmentsforfungalinfections［J］．JAntimicrobChemother，2008，61(Suppl1):i19－i302023/12/53項(xiàng)III期臨床研究:治療侵襲性曲霉感染的SECURE試驗(yàn)（全球多中心、隨機(jī)、雙盲的III期臨床試驗(yàn)）(已公布部分結(jié)果)治療毛霉菌感染或腎功能不全患者曲霉感染的VITAL試驗(yàn)治療侵襲性念珠菌感染的ACTIVE試驗(yàn)2023/12/5SECURE試驗(yàn)527例侵襲性曲霉菌感染的患者平均年齡51歲84%的患者為血液瘤患者66%的患者中性粒細(xì)胞減少20%的患者接受過造血干細(xì)胞移植2023/12/5SECURE試驗(yàn)

艾沙康唑伏立康唑全因死亡率18.6%20.2%總體不良反應(yīng)42.4%59.8%惡心27.6%30.1%嘔吐24.9%28.2%發(fā)熱22.2%30.1%腹瀉23.7%23.2%肝膽問題8.9%16.2%皮膚問題33.5%42.5%眼部問題15.2%26.6%實(shí)驗(yàn)表明，艾沙康唑不劣于伏立康唑，安全性上，艾沙康唑明顯優(yōu)于伏立康唑MAERTENSJ，PATTERSONT，RAHAVG，etal．Aphase3,randomised，double-blindtrialevaluatingisavuconazolevs．voriconazolefortheprimarytreatmentofinvasivefungaldiseasecausedbyAspergillusspp．orotherfilamentousfungi(SECUＲE).EuropeanCongressofClinicalOralpresentation:MicrobiologyandInfectiousDiseases(ECCMID)［C］．Spain:20142023/12/5優(yōu)勢(shì)：抗菌譜廣，口服生物利用度高、口服吸收不受食物影響、體內(nèi)半衰期長、表觀分布容積大、清除率低劣勢(shì)：艾沙康唑也存在和其他三唑類抗真菌藥類似的肝臟毒性、藥物間相互作用2023/1