熱點(diǎn)殘基預(yù)測的總結(jié)

熱點(diǎn)殘基預(yù)測的總結(jié)13級(jí)艾美樂相關(guān)背景

近年來，研究人員對(duì)蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的研究中發(fā)現(xiàn)，在蛋白質(zhì)相互作用界面上存在一種很特殊的殘基，當(dāng)使用丙氨酸突變掃描技術(shù)將這類殘基誘發(fā)突變成丙氨酸后，會(huì)使結(jié)合自由能產(chǎn)生很大的變化，研究人員將這些殘基稱為熱點(diǎn)殘基。通過進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，熱點(diǎn)殘基主要是集中在蛋白質(zhì)相互作用界面的中心部位，它們對(duì)保持蛋白質(zhì)的功能和相互作用結(jié)合的穩(wěn)定性起著非常重要的作用。因此對(duì)蛋白質(zhì)相互作用界面中熱點(diǎn)殘基的研究不僅助于我們理解未知蛋白質(zhì)的功能以及特定生物功能的生物特性，還能為研究人員探明致病微生物的致病機(jī)理，有助于新型藥物的研發(fā)，從而提高人類的生活質(zhì)量。1.研究意義2.研究技術(shù)目前研究蛋白質(zhì)相互作用界面中熱點(diǎn)殘基的技術(shù)方法主要是丙氨酸突變掃描實(shí)驗(yàn)，該方法就是把蛋白質(zhì)結(jié)合界面的氨基酸殘基突變成丙氨酸，然后檢查這個(gè)過程中結(jié)合自由能的變化，如果超過某個(gè)值就被認(rèn)定為熱點(diǎn)殘基。該方法的優(yōu)點(diǎn)是識(shí)別精度非常高，但缺點(diǎn)是本錢高，周期長，需要消耗大量的人力和物力。因?yàn)榈鞍踪|(zhì)結(jié)合界面中的氨基酸殘基數(shù)量非常大，但熱點(diǎn)殘基的數(shù)量往往很小，所以生物實(shí)驗(yàn)中要找到熱點(diǎn)殘基是相當(dāng)困難的，因此通過數(shù)據(jù)挖掘和機(jī)器學(xué)習(xí)的方法來預(yù)測蛋白質(zhì)相互作用界面的熱點(diǎn)殘基的方法應(yīng)運(yùn)而生，通過預(yù)測模型可以找出大局部的熱點(diǎn)殘基，然后結(jié)合生物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，不僅能大大降低發(fā)現(xiàn)熱點(diǎn)殘基的本錢，而且能縮短周期，提高效率。3.研究現(xiàn)狀

正因?yàn)闊狳c(diǎn)殘基在蛋白質(zhì)相互作用中有著非常重要地位，研究人員對(duì)它的生物屬性進(jìn)行了大量的研究。Bogan和Thorn的研究說明，熱點(diǎn)殘基和非熱點(diǎn)殘基在氨基酸組成上存在著明顯區(qū)別，色氨酸、酪氨酸和精氨酸在熱點(diǎn)殘基中出現(xiàn)的頻率較高，蘇氨酸、亮氨酸、纈氨酸和絲氨酸這些氨基酸在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中有著重要地位，但是它們在熱點(diǎn)殘基中出現(xiàn)卻很少，而天冬酰胺和天冬氨酸相比谷酰胺和谷氨酸，在熱點(diǎn)殘基中出現(xiàn)更加頻繁，原因可能是側(cè)鏈構(gòu)象熵的不同。Li和Liu在研究中發(fā)現(xiàn)，熱點(diǎn)殘基通常是被一些在結(jié)合自由能上奉獻(xiàn)不大的殘基環(huán)繞著，這些殘基在熱點(diǎn)殘基周圍形成了一個(gè)環(huán)形結(jié)構(gòu)，這個(gè)結(jié)構(gòu)被稱為“O〞環(huán)，它的作用是使熱點(diǎn)殘基與周圍的水分子隔離開來而不能與之發(fā)生相互作用。另外一些研究說明，熱點(diǎn)殘基比非熱點(diǎn)殘基在進(jìn)化過程中更加的保守。熱點(diǎn)殘基的相關(guān)介紹一般熱點(diǎn)殘基通常被定義為丙氨酸突變后引起結(jié)合自由能的變化值大于等于2.0kcal/mol的那些結(jié)合面上的殘基。其它：

??G>=2.0kcal/mol為熱點(diǎn)殘基，??G<2.0kcal/mol為非熱點(diǎn)殘基。

??G>=2.0kcal/mol為熱點(diǎn)殘基，??G<0.4kcal/mol為非熱點(diǎn)殘基。

??G>=1.0kcal/mol為熱點(diǎn)殘基，??G<1kcal/mol為非熱點(diǎn)殘基。界面殘基的定義：?ASA≥1?2的殘基。或者，界面殘基是和其它鏈有原子連接的殘基。這里的原子連接可以用CSUprogram計(jì)算。熱點(diǎn)殘基數(shù)據(jù)庫ASEdb：丙氨酸掃描熱力學(xué)數(shù)據(jù)庫，就是實(shí)驗(yàn)獲得的熱點(diǎn)殘基的數(shù)據(jù)庫。BID：結(jié)合界面數(shù)據(jù)庫，通過從文獻(xiàn)中挖掘經(jīng)過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的熱點(diǎn)殘基數(shù)據(jù)庫。通常從ASEdb數(shù)據(jù)庫中獲得的數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集，從BID數(shù)據(jù)庫中獲得的數(shù)據(jù)作為測試集熱點(diǎn)殘基的預(yù)測方法從策略和技術(shù)上面來說：

策略：1.基于能量的2.基于特征的3.基于綜合信息的1.經(jīng)驗(yàn)公式a.能量函數(shù)b.經(jīng)驗(yàn)函數(shù)2.機(jī)器學(xué)習(xí)a.遺傳算法b.人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)c.決策樹d.支持向量機(jī)e.貝葉斯網(wǎng)絡(luò)技術(shù)：基于能量的策略需要計(jì)算?G，例如，計(jì)算丙氨酸掃描技術(shù)，就是利用結(jié)合自由能函數(shù)來計(jì)算丙氨酸突變效應(yīng)引起的?G的變化，根據(jù)計(jì)算出的??G來標(biāo)識(shí)熱點(diǎn)殘基。LetAandBdenotetheunboundmonomers

andABthecomplex

weassumethatthe

alaninemutationoccursonproteinA.Wefurtherdenote

with(wt)thewild-typemoleculesandwith(mut)the

mutatedmolecules

基于特征的策略，利用各種特征把特點(diǎn)殘基于界面上的其余殘基區(qū)分開來，主要包括：從序列提取的特征，從結(jié)構(gòu)提取的特征，從分子相互作用信息提取特征?，F(xiàn)在大多數(shù)都是基于特征的。特征：序列：PSSM,sequenceentropy等結(jié)構(gòu)：?ASA,Ca等分子相互作用：氫鍵，庫侖力等基于序列特征。從AAindex中提取154個(gè)特征，經(jīng)過提取去〔去冗余〕最終得到132個(gè)特征。提出了一個(gè)新的編碼方案；PSSM*AA1點(diǎn)乘。對(duì)這132個(gè)特征分別建立分類器，最終選出10個(gè)最好的特征。然后集成。基于序列和結(jié)構(gòu)的特征，ASA,BC,Phy,ESE,SE,PSSM。本論文，首先分成兩組ASA,BC,Phy和Phy,ESE,SE,PSSM。sequence-basedsvm,structure-basedsvm和allfeaturessvm,分別進(jìn)行預(yù)測。本論文也是多種特征，包含序列和結(jié)構(gòu)信息，包含62個(gè)特征，然后利用特征選擇F-SCORE。然后獲得9個(gè)特征，構(gòu)建9個(gè)基于ASA或PI的單特征SVM模型，然后通過投票來預(yù)測熱點(diǎn)殘基?；谀芰康奶卣?，vanderWaalspotentials,solvationenergy,hydrogenbonds,Coulombelectrostatics。3種類別，共12個(gè)特征。SVMx特征根據(jù)correlationofenergytermswithobserved??Gvalues.本論文利用108個(gè)序列，結(jié)構(gòu)，能量特征。然后又分別計(jì)算兩結(jié)構(gòu)相鄰的特征，Euclideandistance和Voronoidiagram一共324個(gè)特征。進(jìn)行兩步特征選擇，隨機(jī)森林和序列向后消除。獲得38個(gè)優(yōu)秀特征，之后利用SVM進(jìn)行分類，最后進(jìn)行集成。thenearestcontactresidueintheotherface

andthenearestcontactresiduein

thesameface本論文也是利用序列，結(jié)構(gòu)和