表觀分布容積-藥理學課件

第三章藥代動力學

掌握藥物在體內(nèi)跨膜轉(zhuǎn)運的規(guī)律和影響因素，首過消除、血漿蛋白結(jié)合、一級動力學的特點和基本參數(shù)的概念，連續(xù)給藥時的血藥穩(wěn)態(tài)濃度熟悉零級消除動力學的特點了解肝藥酶及腎臟排泄的意義和影響因素藥物代謝動力學研究內(nèi)容

（Pharmacokinetics）藥物體內(nèi)過程機體對藥物的處置（disposition）

吸收(absorption)分布(distribution)代謝(metabolism)排泄(excretion)

體內(nèi)藥物濃度（血藥濃度）動力學規(guī)律藥物的體內(nèi)過程與相應參數(shù)藥物消除動力學連續(xù)恒速給藥房室模型藥物的體內(nèi)過程跨膜轉(zhuǎn)運吸收分布代謝排泄轉(zhuǎn)運(transport):藥物在體內(nèi)通過各種生物膜的過程。

生物膜：細胞外表的質(zhì)膜和細胞內(nèi)的各種細胞器膜，如：核膜、線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和溶酶體膜的總稱。轉(zhuǎn)運的類型被動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運被動轉(zhuǎn)運從高濃度到低濃度，轉(zhuǎn)運速度與濃度差成正比擴散率主要取決于分子量的大小、在脂質(zhì)膜中的相對可溶性和膜的通透性包括簡單擴散、濾過和易化擴散不需要載體無飽和性無競爭性簡單擴散(脂溶擴散）順濃度差轉(zhuǎn)運不消耗能量R=D’A(C1-C2)/XR——擴散速率D’——擴散常數(shù)A——膜面積C1-C2——濃度梯度X——膜厚度

離子障（iontrapping）

離子型藥物被限制在膜的一側(cè)，不可自由穿透，稱為離子障

[非離子型即分子型脂溶性好，可自由穿透]離子障解離度對簡單擴散的影響多數(shù)藥物為弱有機酸或弱生物堿弱酸性或弱堿性藥物的離子化程度由其pKa及其所在溶液的pH而定可影響藥物跨膜被動轉(zhuǎn)運，進而影響藥物吸收分布排泄pKa:藥物在溶液中50％離子化時的pH體液pH對藥物簡單擴散的影響體液pH 弱酸性藥弱堿性藥 酸性非離子型多非離子型少脂溶性高脂溶性低擴散易 擴散難堿性非離子型少非離子型多脂溶性低脂溶性高擴散難 擴散易轉(zhuǎn)運規(guī)律的應用舉例弱酸性藥物在胃液中非離子型多，在胃中即可被吸收弱堿性藥在胃內(nèi)離子型多，主要在小腸吸收酸性或堿性強藥物、季銨鹽在胃腸難吸收

需要載體飽和性競爭性易化擴散（載體轉(zhuǎn)運）順濃度差轉(zhuǎn)運不消耗能量濾過（水溶擴散）直徑小于膜孔的水溶性藥物借助膜兩側(cè)流體靜壓和滲透壓被水攜帶到低壓側(cè)的過程有外力促進的擴散腎小球濾過Ｍ＜100，不帶電荷，極性分子需要載體飽和性競爭性主動轉(zhuǎn)運消耗能量逆濃度差轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運胞飲（吞飲、入胞）胞吐（胞裂外排、出胞）促進藥物被動轉(zhuǎn)運的因素是

Ａ、跨膜濃度差小

Ｂ、藥物油水分布系數(shù)小

Ｃ、分子量大

Ｄ、藥物離解度小

Ｅ、藥物脂溶性小

一般說來弱酸性藥在堿性環(huán)境中

Ａ、解離少，不易通過生物膜

Ｂ、解離多，易通過生物膜

Ｃ、解離少，易通過生物膜

Ｄ、解離多，不易通過生物膜

Ｅ、藥物在膜兩側(cè)的分布與pH無關

吸收定義：藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程與給藥途徑、藥物理化性質(zhì)、吸收環(huán)境相關意義：藥物作用的快慢與其吸收速度相關吸收速度與程度主要取決于藥物的理化性質(zhì)、劑型、劑量和給藥途徑

消化道吸收

(1)口腔粘膜：脂溶性藥物如硝酸甘油(舌下給藥)以簡單擴散方式被吸收

(2)胃：被動轉(zhuǎn)運分子量小脂溶性大非解離弱酸

(3)小腸、大腸：簡單擴散易化擴散主動轉(zhuǎn)運大多數(shù)藥物在小腸被吸收

(4)影響藥物在胃和腸中吸收的因素：

①溶解度：多數(shù)藥物以脂溶擴散的方式被吸收

②pH:pH主要通過改變解離與非解離分子的比值而影響吸收

弱酸性藥物在酸性環(huán)境中非解離型多，脂溶性大，吸收多；但在堿性環(huán)境中，解離型多，脂溶性小，吸收小

弱堿性藥物在堿性環(huán)境中非解離型多，脂溶性大，吸收多；但在酸性環(huán)境中，解離型多，脂溶性小，吸收少不同給藥途徑的吸收速度排序：

靜脈、吸入、肌注、皮下、口服、直腸、皮膚口服為最常用給藥途徑，主要吸收部位在腸道，有“首關消除”Firstpasselimination：藥物在腸道吸收后，通過門靜脈進入肝臟，部分藥物被肝臟代謝，進入體循環(huán)的量減少分布定義：藥物通過血液循環(huán)向全身各部輸送的過程影響因素：血漿蛋白結(jié)合、與組織蛋白的親和力、體液的pH、局部血流量、特殊細胞屏障（血腦、胎盤）、藥物理化性質(zhì)血漿蛋白結(jié)合DD+PDP臨時儲庫：可逆性、暫時失活、動態(tài)平衡（結(jié)合率）飽和性在吸收過程中，游離型藥物與血漿蛋白結(jié)合，反應平衡向右移，有利于進一步吸收.在消除過程中，游離型藥物被除去，反應平衡左移，有利于消除.

兩種結(jié)合率高的藥物可能競爭與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象，增加血中游離型藥物濃度，毒性可增加，如：保泰松+雙香豆素→出血不止磺胺類置換體內(nèi)膽紅素，使新生兒產(chǎn)生核黃疸血漿蛋白過少或變質(zhì)，蛋白結(jié)合率↓，易中毒局部器官血流量與再分布以肝、腎、腦，心血流量多硫賁妥鈉：（重分布）先到血量多、類脂質(zhì)高的腦，迅速麻醉（起效快）后到血量少的脂肪組織，迅速清醒（維持時間短）組織的親和力碘、鈣、重金屬分布多的組織不一定是靶器官體液pH與藥物pKa胞內(nèi)pH7,胞外pH7.4

弱酸性藥在胞外稍高，弱堿性藥胞內(nèi)稍多巴必妥類藥物中毒時，口服NaHCO3堿化血液，從腦→血，再腎排出體內(nèi)屏障血腦屏障：主動轉(zhuǎn)運、脂溶擴散為主；分子量大、極性較高者不能通過胎盤屏障：脂溶性低、解離型、大分子不易通過四、藥物的代謝藥物在體內(nèi)發(fā)生的結(jié)構(gòu)變化代謝的主要器官：肝臟藥物生物轉(zhuǎn)化的意義：使藥理活性改變滅活活化藥物生物轉(zhuǎn)化的最終目的：排出體外（一）藥物代謝反應第一相反應：氧化、還原、水解母藥加入極性基因如-OH，產(chǎn)物的多數(shù)是滅活的代謝物，但也有少數(shù)藥物變?yōu)榛钚曰蚨拘源x物第二相反應：結(jié)合反應

母藥或代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸和甘氨酸結(jié)合。結(jié)合的產(chǎn)物一般是極性高，水溶性大、藥物活性減弱或消失（二）肝藥酶

（微粒體細胞色素P-450酶系）是生物轉(zhuǎn)化的主要酶選擇性低、活性有限、個體差異大易受藥物誘導或抑制（誘導劑、抑制劑）(1)誘導劑：如苯巴比妥鈉和苯妥英鈉，能誘導酶的活性，加速自身或其它藥物的代謝，使藥物效應減弱，如苯巴比妥長期應用后產(chǎn)生耐受性。(2)抑制劑：如異煙肼和氯霉素，能抑制酶的活性，降低其它藥物的代謝，使藥物效應敏化。五、排泄

腎臟排泄：膽汁排泄：肝臟膽汁腸腔肝腸循環(huán)乳腺排泄：被動轉(zhuǎn)運，弱堿性藥物其它：腸液，唾液，淚，汗．．．

腎臟是藥物的主要排泄器官也可通過膽汁,唾液,汗液，糞便和肺部排泄藥物經(jīng)腎小球濾過后部分在腎小管

重吸收，尿液的pH可影響重吸收

有些藥物可在近曲小管主動分泌，酸堿性相近的藥物可產(chǎn)生競爭性抑制（丙磺舒+青霉素）肝腸循環(huán)

許多藥物經(jīng)肝排入膽汁，由膽汁流入腸腔，然后隨糞便排出。有些藥物在腸腔內(nèi)又被重吸收，形成肝腸循環(huán)，使藥物作用時間延長有關藥物與血漿蛋白結(jié)合的正確敘述是

Ａ、血漿蛋白結(jié)合率高的藥物療效強，作用時間長

Ｂ、血漿蛋白結(jié)合率低的藥物療效強，生效快，維持時間短

Ｃ、血漿蛋白結(jié)合率低的藥物療效弱，作用快，作用持久

Ｄ、血漿蛋白結(jié)合率高的藥物療效弱，作用快，維持時間短

Ｅ、血漿蛋白結(jié)合率高的藥物療效弱，顯效快，作用持久

有關藥物從腎臟排泄的正確敘述是

Ａ、與血漿蛋白結(jié)合的藥物易從腎小球濾過

Ｂ、解離的藥物易從腎小管重吸收

Ｃ、藥物的排泄與尿液pH無關

Ｄ、改變尿液pH可改變藥物的排泄速度

Ｅ、藥物的血漿濃度與尿液中的濃度相等

第二節(jié)藥代學的基本概念一、藥-時曲線二、生物利用度三、表觀分布容積四、半衰期五、速率過程和有關參數(shù)六、房室模型七、多次用藥一、藥時曲線CmaxTpeakt1/2有效時間AUC起效快慢與吸收速率有關持續(xù)時間與消除速率有關藥時曲線目的：定量分析藥-時曲線、時-量曲線、時-效曲線潛伏期：吸收、分布，出現(xiàn)療效快慢持續(xù)期：吸收、分布、代謝、排泄，持續(xù)時間長短殘留期：消除，與藥物積蓄、給藥間隔有關AUC意義：1.表示吸收進入血循環(huán)藥物的相對量2.求參數(shù)，如CL、生物利用度二、生物利用度，F(xiàn)定義：藥物制劑被機體吸收的速率和吸收程度的一種量度。絕對F=

口服后AUC

靜注后AUC相對F=

受試藥AUC

標準藥AUCF的影響因素制劑因素：大小、晶型、充填劑、賦形劑、生產(chǎn)工藝等人體生物因素：首關消除、肝腸循環(huán)等三、表觀分布容積,Vd當藥物在體內(nèi)分布達到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值。理論上藥物平均分布應占有的體液比值Vd不是藥物在體內(nèi)的實際分布容積Vd=FD/C影響因素：血藥濃度：C高，Vd低與血漿蛋白結(jié)合率．．．高，Vd低Vd越大，說明藥物與組織蛋白的親和力越高Vd越小，說明藥物與血漿蛋白的親和力越高

四、半衰期,t1/2定義：血漿中藥物濃度下降一半所需要的時間意義：反映消除快慢的程度；體內(nèi)消除藥物的能力肝、腎功能不良，t1/2改變五、藥物消除動力學dC/dt=-keCn

n=0:零級動力學

n=1:一級動力學5.1一級動力學半對數(shù)坐標上的時量曲線為直線,斜率為Ke消除速度與C相關，恒比消除t1/2恒定

大多數(shù)藥物按此消除半衰期,t1/2

t1/2=0.693/Ke

一次給

藥后，

經(jīng)5個

t1/2后

體內(nèi)藥

物基本

消除5.2零級動力學普通坐標上的時量曲線為直線，斜率為Ke消除速度與C無關，恒量消除

t1/2隨C下降而縮短發(fā)生于體內(nèi)藥量相對過高時5.3非線性動力學主動轉(zhuǎn)運或易化擴散過程（載體有飽和性）先一級，飽和后零級的混和過程-dC/dt=Vmax*C/(Km+C)當Km>>C時，一級當Km<<C時，零級5.4血漿清除率,CL表示單位時間內(nèi)多少容積的血漿中的藥物被消除干凈

CL=RE/Cp=Vd*Ke=FD/AUCRE:rateofelimination,單位時間內(nèi)被機體消除的藥量Cp:當時的血漿濃度C主要考查肝、腎功能計算題給一個健康男性靜脈注射1050mg某藥物，測得給藥后10h血藥濃度值如下表。計算藥動學參數(shù)：藥物總消除速率常數(shù)、消除半衰期、表觀分布容積、總清除率。t(h)1.02.03.04.06.08.010.0C(μg/ml)109.7880.3558.8143.0423.0512.356.61六、房室模型1.一室模型2.二室模型3.分布相與消除相6.1一室模型用藥后藥物進入血循環(huán)并迅速分布到全身體液和各組織器官中，而迅速達到動態(tài)平衡DCVdKaKeE6.2二室模型藥物在體內(nèi)組織器官中的分布速率不同先進入Vd較小的中央室，再進入Vd較大的周邊室中央室與周邊室的轉(zhuǎn)運可逆只能在中央室消除C1V1C2V2DKaKeEK12K216.3分布相與消除相許多藥物iv后的二室模型特征分布相：給藥后血藥濃度迅速下降，表示藥物立即進入中央室然后分布到周邊室消除相：分布平衡后血藥濃度的下降七、多次用藥7.1

等量多次給藥等劑量、等時間，多次重復給藥穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）多次給藥后給藥速率與消除速率達到平衡時的血藥濃度Css,穩(wěn)態(tài)血藥濃度約需5個t1/2達到Css，此時RE=RA改變D或τ，Css都會改變，但達到Css的時間不變Css的高低與τ負相關Css的高低與Dm正相關Css的波幅與τ正相關Css的波幅與Dm正相關結(jié)論：1.Css與每日用藥總量成正比2.每間隔一個t1/2給藥，經(jīng)4-6個t1/2達Css3.改變ζ，不改每次劑量，達Css時間不變，波動幅度及Css改變，單位時間給藥總量不同4.改變每次劑量，不改ζ，Css改變，波動幅度及達Css時間不變，波動范圍改變，單位時間給藥總量不同5.單位時間給藥總量不變，每次劑量和ζ都改變，Css基本不變，達Css時間不變，波動幅度及波動范圍