如何選擇腫瘤臨床試驗(yàn)的結(jié)果和終點(diǎn)(綜述)

如何選擇腫瘤臨床試驗(yàn)的結(jié)果和終點(diǎn)（綜述）臨床試驗(yàn)的結(jié)果和終點(diǎn)應(yīng)當(dāng)結(jié)合治療方法和癌癥類型，因?yàn)檫@些因素能夠影響臨床醫(yī)生和患者的期望值。來(lái)自加拿大的多倫多大學(xué)PrincessMargaret癌癥中心的Wilson等聯(lián)合了美國(guó)、澳大利亞和英國(guó)的研究者，在綜述中探討腫瘤臨床試驗(yàn)結(jié)果與終點(diǎn)的問(wèn)題，文章于2015年1月發(fā)表于TheLancetOncology。作者在綜述中就臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的終點(diǎn)問(wèn)題展開(kāi)論述：如何明確終點(diǎn)的重要性、如何使終點(diǎn)為患者所了解、患者報(bào)告結(jié)局的結(jié)果怎樣提高使用、如何預(yù)測(cè)終點(diǎn)發(fā)順應(yīng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)變化和治療性干預(yù)、以及如何將這些改進(jìn)整合到臨床試驗(yàn)和臨床實(shí)踐中。臨床試驗(yàn)終點(diǎn)必須反映患者的獲益，表明腫瘤大小的變化具有臨床相關(guān)性，無(wú)論是絕對(duì)值大?。ň徑夂瓦M(jìn)展）或與對(duì)照的相對(duì)值（進(jìn)展）。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的改進(jìn)應(yīng)同時(shí)改進(jìn)現(xiàn)有終點(diǎn)指標(biāo)。臨床試驗(yàn)各方需共同決定研究的最佳手段，確定責(zé)任并優(yōu)化現(xiàn)有資源的使用。背景癌癥治療優(yōu)先關(guān)心的問(wèn)題是患者生存時(shí)間更長(zhǎng)或生活質(zhì)量更好，能夠兼顧二者是最理想的。討論腫瘤試驗(yàn)的結(jié)果和終點(diǎn)，就必須考慮癌癥類型和治療方法，因?yàn)檫@些參數(shù)可影響臨床醫(yī)生和病人的期望。本綜述討論了總生存期作為臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的長(zhǎng)處及挑戰(zhàn)，包括交叉的作用、疾病進(jìn)展后的治療、支持療法的采用。這帶來(lái)了一些重要問(wèn)題：誰(shuí)來(lái)決定什么是合適的終點(diǎn)、應(yīng)該如何向患者解釋臨床試驗(yàn)所選擇的終點(diǎn)、患者報(bào)告結(jié)局在腫瘤臨床試驗(yàn)中是否未受重視也未得到充分利用、應(yīng)該更好的應(yīng)用終點(diǎn)指標(biāo)來(lái)反映患者的臨床獲益、這些終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)該如何納入臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和臨床實(shí)踐中？確保患者安全的同時(shí)，優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)需要可重復(fù)的、有效的、合適的終點(diǎn)指標(biāo)。能夠最好地利用現(xiàn)有資源以及有臨床獲益的明確終點(diǎn)，在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)同等重要。如采用中間或替代終點(diǎn)，需評(píng)估以確保有效的替代性。替代終點(diǎn)的有效性可能隨時(shí)間而改變，新治療方法臨床試驗(yàn)中使用替代終點(diǎn)需要不可測(cè)的假設(shè)。一篇跨越20年的美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）藥品審批的綜述顯示，在藥品審批中越來(lái)越多使用時(shí)間事件（timetoevent）終點(diǎn)，如進(jìn)展時(shí)間或無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），2006-11年有43％的批準(zhǔn)藥物采用時(shí)間-事件終點(diǎn)，而在6年前這個(gè)數(shù)據(jù)為33％（即2000-2005年），之前十年（1990-1999年）更低，僅為13％。鑒于不斷變化的環(huán)境以及新治療方法的出現(xiàn)，一種方法可能要定期再評(píng)估，以確定替代終點(diǎn)是否仍有臨床意義。本綜述根據(jù)癌癥類型討論評(píng)估試驗(yàn)結(jié)果的重要注意事項(xiàng)和局限性，為前進(jìn)方向提供導(dǎo)航。誰(shuí)來(lái)決定什么最重要臨床醫(yī)生、患者、監(jiān)管機(jī)構(gòu)和企業(yè)是決定哪些終點(diǎn)具有臨床相關(guān)性的試驗(yàn)各方。監(jiān)管機(jī)構(gòu)擁有負(fù)責(zé)藥品批準(zhǔn)的最終決定權(quán)。這種決定是安全性和療效數(shù)據(jù)的全面審查與使患者得到更好治療選擇的宗旨之間所取得的平衡。雖然首先目標(biāo)是證明生存期獲益，但FDA和歐洲藥品管理局等監(jiān)管機(jī)構(gòu)也承認(rèn)替代終點(diǎn)，在特定疾病中能夠客觀地衡量患者獲益的終點(diǎn)。作者在第一篇綜述中介紹了緩解率，它在FDA的突破性藥物審批過(guò)程中尤為重要，可使新藥盡早用于患者。但這種策略有研究者質(zhì)疑也有研究者擁護(hù)，是否恰當(dāng)仍有待商榷。試驗(yàn)設(shè)計(jì)和適當(dāng)?shù)慕K點(diǎn)選擇強(qiáng)調(diào)的是監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)新藥時(shí)要求提供的論證證據(jù)。盡管越來(lái)越多的意見(jiàn)分歧導(dǎo)致了藥物的超適應(yīng)癥使用（off-lable），但對(duì)于多數(shù)國(guó)家，藥物獲得監(jiān)管部門(mén)的批準(zhǔn)被視為藥品合理使用的通道。應(yīng)該如何對(duì)患者解釋臨床試驗(yàn)所選擇的終點(diǎn)指標(biāo)臨床試驗(yàn)終點(diǎn)選擇的爭(zhēng)論點(diǎn)是患者的生存與死亡的問(wèn)題。臨床試驗(yàn)的開(kāi)展原因?qū)τ谘芯空邅?lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)，但對(duì)于普通大眾可能卻不是那么清楚，對(duì)患者乃至其治療醫(yī)生可能也不具吸引力?？偵嫫趯?duì)預(yù)后較好的疾病可能并非現(xiàn)實(shí)的測(cè)定終點(diǎn)。因此試驗(yàn)可能會(huì)選擇能夠替換真實(shí)終點(diǎn)的替代性終點(diǎn)。試驗(yàn)的參加者不一定需要了解中間終點(diǎn)的意義。患者需要能夠反映他們的體驗(yàn)、能夠獲得最相關(guān)治療的終點(diǎn)。替代終點(diǎn)的驗(yàn)證可以在線進(jìn)行，如美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）的CancerLinq為這類活動(dòng)提供了平臺(tái)。在上千名患者參與的大型試驗(yàn)中，新藥與標(biāo)準(zhǔn)治療可能只有1-3個(gè)月的小幅生存期差異。雖然結(jié)果差異顯著，但藥物的作用可能并沒(méi)有臨床意義。目前沒(méi)有任何指南規(guī)定治療性新藥獲得批準(zhǔn)所需達(dá)到的臨床獲益的門(mén)檻。其他終點(diǎn)，如藥物不良反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件，對(duì)患者也有重要意義，生活質(zhì)量終點(diǎn)能夠真實(shí)反映患者的日常身體機(jī)能。最重要的是，藥物毒性對(duì)患者的臨床獲益無(wú)害，但如果臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)和報(bào)告的藥物毒性，其毒性評(píng)估仍是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。例如，PFS是一個(gè)重要的終點(diǎn)指標(biāo)，直到周圍神經(jīng)病變成治療結(jié)果，造成患者不可能再工作或含飴弄孫的后果。一項(xiàng)調(diào)查顯示，女性卵巢癌患者愿意犧牲5個(gè)月的PFS，來(lái)?yè)Q取治療相關(guān)毒性的減輕，即從重度神經(jīng)病轉(zhuǎn)為輕度神經(jīng)病變。與此類似，患者對(duì)副作用的接受程度受對(duì)治療結(jié)果的期望以及個(gè)人治療史的影響。當(dāng)患者被告知所接受的治療不可能使疾病治愈時(shí)，不可接受的副作用發(fā)生率增加一倍。許多轉(zhuǎn)移性癌癥患者能生存多年，因此，護(hù)理的生活質(zhì)量與在臨床研究中的生活質(zhì)量對(duì)于患者同樣重要。圍繞臨床終點(diǎn)的討論應(yīng)以允許患者了解終點(diǎn)的細(xì)微差別的方式繼續(xù)進(jìn)行，并繼續(xù)加強(qiáng)知情同意過(guò)程?；颊邎?bào)告結(jié)局在腫瘤臨床試驗(yàn)中是否未受重視也未得到充分利用？假如患者報(bào)告結(jié)局不僅僅針對(duì)癥狀問(wèn)題，那么這些結(jié)果在臨床決策時(shí)也相當(dāng)重要。驗(yàn)證過(guò)的生活質(zhì)量評(píng)估方法不僅能夠解答問(wèn)題，而且也能夠保證最佳的病人護(hù)理可能性。這些結(jié)果已經(jīng)越來(lái)越多被視為患者獲益的直接評(píng)估手段和獨(dú)立的終點(diǎn)指標(biāo)?；颊邎?bào)告結(jié)局結(jié)果的重要性在于它對(duì)解釋生存獲益和臨床獲益地位至高。這種方法在以癥狀緩解為目標(biāo)的不可治愈癌癥的藥物臨床試驗(yàn)中尤為準(zhǔn)確。對(duì)晚期或復(fù)發(fā)癌癥患者來(lái)說(shuō)，癥狀改善、癥狀進(jìn)展的延遲以及和健康相關(guān)的生活質(zhì)提高作為終點(diǎn)，可能比傳統(tǒng)的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）或PFS更有意義。Brundage等的研究結(jié)果顯示了臨床試驗(yàn)中報(bào)告患者結(jié)局的不足。在對(duì)2002年至2008年近800項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的分析中，健康相關(guān)的生活質(zhì)量評(píng)估了一系列的身體狀況，56%的發(fā)表文章解釋了所采用的結(jié)果檢驗(yàn)方法的基本原理。50％的研究報(bào)告了健康有關(guān)的生活質(zhì)量假設(shè)；28％指出了缺失數(shù)據(jù)的處理演繹法；36％未在其他臨床結(jié)果中提及健康相關(guān)生活質(zhì)量的結(jié)果。患者報(bào)告結(jié)局的分析數(shù)據(jù)往往在出版物中并不公布。專家對(duì)臨床試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（ConsolidatedStandardsofReportingTrials,CONSORT）的延伸曾建議：1.在摘要中指定患者報(bào)告結(jié)局為主要結(jié)果或次要結(jié)果；2.

描述對(duì)患者報(bào)告結(jié)局的假設(shè)；3.

提供評(píng)估患者報(bào)告結(jié)局方法學(xué)的有效性和可靠性的證據(jù)；4.

規(guī)定處理缺失數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)方法；5.討論研究中的患者報(bào)告結(jié)局的特定局限性以及結(jié)果對(duì)于其他人群和臨床實(shí)踐的可適性。遵循這些建議將有助于改善關(guān)注患者報(bào)告結(jié)局的概念框架和假設(shè)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，更好選擇合適的患者報(bào)告結(jié)局指標(biāo)；提高報(bào)告和解釋患者報(bào)告結(jié)局的標(biāo)準(zhǔn)。雖然這種方法很有價(jià)值，但其操作的可行性，結(jié)果的解釋和適用性在臨床實(shí)踐中仍然具有挑戰(zhàn)性。在治療后和后續(xù)治療期間應(yīng)收集評(píng)估健康相關(guān)生活質(zhì)量方法的信息。治療重要組成部分可能是疾病進(jìn)展的延遲和需治療的繼發(fā)疾病相關(guān)癥狀的延遲。例如，后續(xù)治療延遲有可能降低化療相關(guān)的神經(jīng)病變或蒽環(huán)類相關(guān)心肌病變。相反，遲發(fā)性藥物毒性可能抵消治療帶來(lái)的生活質(zhì)量初步改善。在腸癌幸存者治療后2-11年隨訪發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)病變及相關(guān)癥狀仍然存在，并對(duì)患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。從患者或臨床醫(yī)生的不同角度來(lái)看，神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度也大不相同。20位腸癌幸存者中2位（10％）是經(jīng)臨床醫(yī)生診斷為嚴(yán)重的外周神經(jīng)病變。診斷結(jié)果與患者訪視和自發(fā)報(bào)告問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果大相徑庭，60％的患者描述了因神經(jīng)病變癥狀所致的大量生理限制。如何更好地應(yīng)用臨床終點(diǎn)以反映患者的臨床獲益？研究可靠的臨床終點(diǎn)以早期識(shí)別患者的臨床獲益，是臨床試驗(yàn)一個(gè)重要目標(biāo)。使用替代終點(diǎn)的問(wèn)題在于目前測(cè)量手段（如RECIST）需要時(shí)間來(lái)準(zhǔn)確評(píng)價(jià)和評(píng)估。學(xué)術(shù)界提倡采用PET成像來(lái)預(yù)測(cè)緩解率，對(duì)于特定的腫瘤類型，它比CT更準(zhǔn)確也更具有決定性。PET能夠區(qū)分活腫瘤組織與治療誘發(fā)的纖維化或疤痕組織，具有臨床實(shí)用性，例如鑒別非霍奇金淋巴瘤及睪丸精原細(xì)胞瘤。傳統(tǒng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（如RECIST）可能對(duì)評(píng)價(jià)分子靶向藥物在腫瘤體積縮小前的早期活性并不適用。與此相反，氟（18F）脫氧葡萄糖（FDG）-PET成像可能在治療很早期就可預(yù)測(cè)臨床結(jié)果，尤其是伊馬替尼等分子靶向藥物治療結(jié)果。然而并非所有疾病上均能在FDG-PET顯示活性，腫瘤攝取葡萄糖的早期變化也不是預(yù)測(cè)所有靶向性治療的腫瘤反應(yīng)所必須的，例如已經(jīng)被證明的mTOR抑制?；顧z取樣對(duì)于確立腫瘤療效和耐藥的分子標(biāo)記物可能具有價(jià)值，但并非總可行。某些情況下可能無(wú)法觸及病灶，即使能夠成功采集活檢樣品，也會(huì)因壞死組織、組織纖維化或正常組織存在而發(fā)生腫瘤療效評(píng)價(jià)的技術(shù)性失效。4.6個(gè)月，根據(jù)這個(gè)結(jié)果，奧沙利鉑于2002年獲得了批準(zhǔn)。試驗(yàn)證明奧沙利鉑一線治療復(fù)發(fā)結(jié)直腸癌有臨床獲益，故它在2004年通過(guò)了FDA的注冊(cè)審批。時(shí)至今日，奧沙利鉑仍然是結(jié)直腸癌護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)方法的組成之一。另一個(gè)例子是OCEANS試驗(yàn)檢驗(yàn)貝伐單抗治療鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌療效的結(jié)果。PFS獲益但總生存期無(wú)差異?？偵嫫跓o(wú)差異的原因被認(rèn)為是進(jìn)展后的治療以及貝伐單抗的后續(xù)使用（在安慰劑組中為40％），提示在疾病進(jìn)展時(shí)保留使用貝伐單抗（加化療）而使得兩組的生存期相近。盡管PFS結(jié)果為陽(yáng)性，但貝伐單抗加入一線化療治療12個(gè)月的療法增加了副作用，還加劇了治療費(fèi)用的增長(zhǎng)，即沒(méi)有臨床獲益，也不是必須性治療。PFS作為主要終點(diǎn)用于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和分析的考慮可能會(huì)危害患者。將貝伐單抗引入一線治療可能使將來(lái)試驗(yàn)設(shè)計(jì)變得更復(fù)雜，因?yàn)檠芯咳藛T有可能傾向于在這種治療中結(jié)合更多的藥物，這比將一種新藥加入化療更加具有挑戰(zhàn)性（和毒性）?？偵嫫诤蚉FS的統(tǒng)計(jì)效力可能有助于減少這些問(wèn)題，應(yīng)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中包含進(jìn)來(lái)。強(qiáng)調(diào)臨床結(jié)果的總生存優(yōu)勢(shì)是腫瘤臨床試驗(yàn)特別之處。大多數(shù)慢性疾?。ㄈ缣悄虿?、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和阿爾茨海默氏?。?，藥品審批的側(cè)重點(diǎn)是其他方面的獲益，某些情況下證明死亡率并未升高便可。這些疾病的臨床試驗(yàn)極少要求將總生存期獲益作為必要的試驗(yàn)終點(diǎn)，原因可能是這些疾病不危及生命，從確診到死亡經(jīng)歷的時(shí)間階段很長(zhǎng)。FDA在2013年批準(zhǔn)的糖尿病新藥系基于藥物對(duì)血糖控制的改善作用（卡格列凈和阿格列汀）。試驗(yàn)顯示醋酸艾司利卡西平降低了癲癇患者的發(fā)作頻率，因而獲得了批準(zhǔn)。然而抗腫瘤藥物僅憑癥狀改善就能通過(guò)審評(píng)的情況較少，米托蒽醌治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌是個(gè)例外。它的試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用疼痛評(píng)分和止痛劑的使用作為療效的客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)。患者報(bào)告結(jié)局被納入設(shè)計(jì)正面例子是魯索替尼治療骨髓纖維化。研究者在與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通后采用脾臟大小的變化作為主要終點(diǎn)，以患者自述結(jié)果、改良的骨髓纖維化癥狀評(píng)估表支持（MFSD）。為了表現(xiàn)出臨床的相關(guān)性，改良的MFSD重點(diǎn)放在那些對(duì)患者具有臨床意義的癥狀，如盜汗、瘙癢、易飽感、腹部不適等?？偵嫫谠谒幤纷?cè)為目的的試驗(yàn)中不是必須指標(biāo)，因此，患者能夠交叉。這種設(shè)計(jì)不僅使注冊(cè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)加快了審批，使藥物能夠盡早用于患者，也有助于加快臨床試驗(yàn)中的入組。試驗(yàn)結(jié)果轉(zhuǎn)化到日常臨床實(shí)踐并存其他疾病或少數(shù)族裔及社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位弱勢(shì)群體中的老年患者往往在臨床試驗(yàn)中沒(méi)有足夠的人群代表性。藥品批準(zhǔn)后的觀察性研究是決定其在普通人群是否真正產(chǎn)生臨床獲益所必須的。藥物的副作用常常被低估，但卻至關(guān)重要。當(dāng)從臨床試驗(yàn)的小規(guī)模人群過(guò)渡到社區(qū)性廣泛使用時(shí)，藥物的毒性作用可以超過(guò)生存期小幅改善的優(yōu)勢(shì)。有效性驗(yàn)證試驗(yàn)的理想入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該足夠嚴(yán)格，使試驗(yàn)的受試者組成均一，但也應(yīng)足夠?qū)捤?，以確保結(jié)果的普遍可靠性。研究者將西南腫瘤III期試驗(yàn)中的患者與藥物監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)與最終結(jié)果癌癥注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)中的患者進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，在確診后第一年，試驗(yàn)參加者的生存率數(shù)據(jù)占優(yōu)，但超過(guò)這一時(shí)間點(diǎn)后，兩組患者的結(jié)果相似。大規(guī)模的合作基因測(cè)序項(xiàng)目的開(kāi)展，如癌癥基因譜，國(guó)際癌癥基因聯(lián)盟的出現(xiàn)，意味著腫瘤學(xué)正迅速地從腫瘤亞型的組織學(xué)分類體系轉(zhuǎn)向分子學(xué)分類體系。這使得癌癥正在轉(zhuǎn)變成一系列的罕見(jiàn)病。腫瘤學(xué)的研究者越來(lái)越多依賴于觀察性群體性研究和匯總性數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)評(píng)估護(hù)理模式，副作用和治療的療效。總之，腫瘤試驗(yàn)設(shè)計(jì)的目標(biāo)是改善患者的生存期和生活質(zhì)量。作者闡述了腫瘤的異質(zhì)性需要腫瘤臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)乃至終點(diǎn)指標(biāo)的個(gè)性化，試驗(yàn)設(shè)計(jì)的這種轉(zhuǎn)變將有利于臨床價(jià)值（如患者獲益）的決策，包括新藥，成本效益等。這些因素對(duì)于監(jiān)管機(jī)構(gòu)的新藥審批產(chǎn)生影響。終點(diǎn)指標(biāo)須與疾病相適應(yīng)，以不變應(yīng)萬(wàn)變的方式不再適用。患者報(bào)告結(jié)局的結(jié)果，如癥狀控制的改善或生活質(zhì)量等，不應(yīng)被視為替代終點(diǎn)，而是可使用終點(diǎn)中的一個(gè)重要選項(xiàng)。腫瘤學(xué)在改善預(yù)后和患者治療方法的選擇方面在過(guò)去二十