解讀動(dòng)脈粥樣硬化事件鏈

課程目標(biāo)1.掌握LDL-C增高與動(dòng)脈粥樣硬化及心血管事件的關(guān)系2.掌握急性心梗后患者的斑塊特點(diǎn)常有多個(gè)破損斑塊存在破損斑塊的愈合是復(fù)雜且漫長(zhǎng)的過(guò)程3.了解他汀類藥物可在動(dòng)脈粥樣硬化事件鏈全程干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程動(dòng)脈粥樣硬化的危害動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的擴(kuò)大動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂破損斑塊的愈合重點(diǎn)掌握內(nèi)容動(dòng)脈粥樣硬化全球死亡的首因FusterV.vouteJ.MDGs：chronicdiseasesarenotontheagenda.Lancet2005;366:1512-14癌癥21%心血管疾病50%瘧疾2%糖尿病3%肺結(jié)核5%HIV/艾滋病8%慢性呼吸系統(tǒng)疾病11%100年前人們就發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣斑塊含有脂質(zhì)成分1889年,LehzenandKnauss報(bào)道：男童3歲起出現(xiàn)皮膚黃瘤,11歲突然死亡尸體解剖發(fā)現(xiàn)大動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈大量黃瘤樣物質(zhì)沉積斑塊有脂質(zhì)沉積,仍認(rèn)為良性結(jié)締組織疾病,類似纖維瘤妹妹同樣有黃瘤（純合子），1例/100萬(wàn)黃瘤可見(jiàn)于糖尿病\肝臟疾病\或“健康人”，未重視Lehzen,G.,andK.Knauss.1889.UeberXanthomamultiplexplanum,tuberosum,mollusciformis.Virchows.Arch.A.Pathol.Anat.Histol.116:85–104.PinkusandPick1908發(fā)表文章認(rèn)為：沉積在黃瘤和血管壁斑塊中的脂質(zhì)成分是膽固醇而不是甘油三酯推測(cè)是血液中的膽固醇沉積到黃瘤和血管壁中1908年首次把血液中膽固醇與斑塊聯(lián)系在一起Pinkus,F.,andL.Pick.1908.ZurStrukturundGenesedersymptomatischenXanthome.DeutschMed.Wchnschr.34:1426–1430.MilitaryMedicalAcademyinSt.Petersburg應(yīng)用富含膽固醇飲食喂養(yǎng)兔可以誘導(dǎo)出動(dòng)脈粥樣硬化病變無(wú)論大體及顯微鏡下均非常類似人類動(dòng)粥病變1913年Anitschkow突破性研究1.Anitschkow,N.N.,andS.Chalatov.1913.UeberexperimentelleCholeserinsteatoseundihreedeutungfurdieEntstehungeinigerpathologischerProzesse.Zentralbl.Allg.Pathol.24:1–9.2.Anitschkow,N.1913.UeberdieVeranderungenderKaninchenaortabeiexperimentellerholesterinsteatose.Beitr.Pathol.Anat.56:379–404.斑塊中含有大量泡沫細(xì)胞1.Anitschkow,N.N.,andS.Chalatov.1913.UeberexperimentelleCholeserinsteatoseundihreedeutungfurdieEntstehungeinigerpathologischerProzesse.Zentralbl.Allg.Pathol.24:1–9.2.Anitschkow,N.1913.UeberdieVeranderungenderKaninchenaortabeiexperimentellerholesterinsteatose.Beitr.Pathol.Anat.56:379–404.內(nèi)皮細(xì)胞淋巴樣游走細(xì)胞平滑肌細(xì)胞富含膽固醇顆粒的巨噬細(xì)胞139天內(nèi)喂食家兔82.7g純膽固醇（葵花油），斑塊中出現(xiàn)大量富含膽固醇顆粒的巨噬細(xì)胞(即泡沫細(xì)胞）粥樣斑塊的分布有規(guī)律1.Anitschkow,N.N.,andS.Chalatov.1913.UeberexperimentelleCholeserinsteatoseundihreedeutungfurdieEntstehungeinigerpathologischerProzesse.Zentralbl.Allg.Pathol.24:1–9.2.Anitschkow,N.1913.UeberdieVeranderungenderKaninchenaortabeiexperimentellerholesterinsteatose.Beitr.Pathol.Anat.56:379–404.70天內(nèi)給一只家兔喂食61個(gè)雞蛋黃后，對(duì)其主動(dòng)脈蘇丹紅染色發(fā)現(xiàn)，最早出現(xiàn)損傷的部位為主動(dòng)脈弓靠近分叉處，之后向尾部蔓延同一家兔胸主動(dòng)脈發(fā)現(xiàn)“三角形或半月形的小黃點(diǎn)，位于肋間動(dòng)脈出口下面。在腹主動(dòng)脈有刺狀增厚，這種局部損傷可能與血流動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)Anitschkow描述的成熟粥樣斑塊1.Anitschkow,N.N.,andS.Chalatov.1913.UeberexperimentelleCholeserinsteatoseundihreedeutungfurdieEntstehungeinigerpathologischerProzesse.Zentralbl.Allg.Pathol.24:1–9.2.Anitschkow,N.1913.UeberdieVeranderungenderKaninchenaortabeiexperimentellerholesterinsteatose.Beitr.Pathol.Anat.56:379–404.喂食124天膽固醇之后繼續(xù)飼料喂養(yǎng)101天。兔主動(dòng)脈的成熟斑塊內(nèi)發(fā)現(xiàn)中心壞死脂核，含有條狀膽固醇結(jié)晶及分散的鈣化顆粒，壞死核心四周是成群的泡沫細(xì)胞，外面覆蓋纖維帽。粥樣斑塊可以逆轉(zhuǎn)1.Anitschkow,N.N.,andS.Chalatov.1913.UeberexperimentelleCholeserinsteatoseundihreedeutungfurdieEntstehungeinigerpathologischerProzesse.Zentralbl.Allg.Pathol.24:1–9.2.Anitschkow,N.1913.UeberdieVeranderungenderKaninchenaortabeiexperimentellerholesterinsteatose.Beitr.Pathol.Anat.56:379–404.另一只家兔喂食106天膽固醇之后繼續(xù)飼料喂養(yǎng)785天（超過(guò)2年），發(fā)現(xiàn)其斑塊中類脂質(zhì)物質(zhì)消失，僅有少量膽固醇結(jié)晶和含有脂質(zhì)的游走細(xì)胞。斑塊表面變得“纖維化且致密”。這意味著粥樣斑塊是可逆的。Anitschkow的研究極具洞察力粥樣病變程度與血膽固醇水平及暴露時(shí)間成正比膽固醇可能從血流進(jìn)入到動(dòng)脈壁富含膽固醇的細(xì)胞可能是從血流中進(jìn)入血管壁的白細(xì)胞1.Anitschkow,N.N.,andS.Chalatov.1913.UeberexperimentelleCholeserinsteatoseundihreedeutungfurdieEntstehungeinigerpathologischerProzesse.Zentralbl.Allg.Pathol.24:1–9.2.Anitschkow,N.1913.UeberdieVeranderungenderKaninchenaortabeiexperimentellerholesterinsteatose.Beitr.Pathol.Anat.56:379–404.Anitschkow的研究未得到廣泛認(rèn)可未得到廣泛認(rèn)可的原因：狗與鼠沒(méi)有復(fù)制出動(dòng)粥模型，只是草食性動(dòng)物獨(dú)有現(xiàn)象？兔血膽固醇水平500－1000mg/dl，太高顛覆主流觀點(diǎn)，當(dāng)時(shí)認(rèn)為動(dòng)粥是與衰老相關(guān)的退行性病變，數(shù)十年緩慢進(jìn)展兔子數(shù)月發(fā)生，動(dòng)物模型與人體動(dòng)粥過(guò)程差異太大，難以等同合理的解釋狗與鼠具有很強(qiáng)的從膽鹽排除食物中膽固醇的能力狗與鼠喂養(yǎng)高膽固醇食物未出現(xiàn)高膽固醇血癥33年后SteinerandKendall抑制狗的甲狀腺功能，復(fù)制出動(dòng)粥未認(rèn)識(shí)到喂養(yǎng)高膽固醇食物與高膽固醇血癥是不同的，后一種情況是動(dòng)粥的原因低的膽固醇水平也可以誘導(dǎo)出動(dòng)粥，只是時(shí)間要更長(zhǎng)一些正常動(dòng)脈內(nèi)膜結(jié)構(gòu)中型肌彈力動(dòng)脈血流內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)膜內(nèi)彈力膜中膜外膜動(dòng)脈粥樣硬化的慢性炎癥進(jìn)程——LDL沉積于動(dòng)脈內(nèi)膜下(1)泡沫細(xì)胞單核細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子巨噬細(xì)胞清道夫受體氧化LDL內(nèi)彈力膜平滑肌移行平滑肌分裂素平滑肌增殖細(xì)胞凋亡LDL沉積于動(dòng)脈內(nèi)膜下內(nèi)膜中膜使用抗apoB抗體進(jìn)行免疫組織化學(xué)測(cè)定，人動(dòng)脈粥樣硬化早期，apoB在內(nèi)膜深層聚集。箭頭所示為內(nèi)彈力膜。200um影響LDL內(nèi)皮下沉積的因素顆粒濃度LDL>50-80mg/dL顆粒直徑<75nmldl20-30內(nèi)皮細(xì)胞通透性內(nèi)皮下基質(zhì)的特性LDL與內(nèi)皮下蛋白多糖的相互作用A.誘因刺激；B.蛋白多糖修飾；C.脂蛋白與蛋白多糖直接結(jié)合；D.脂蛋白與帶有輔助分子的蛋白多糖間接結(jié)合；E.脂蛋白修飾(如氧化和聚集)；F.巨噬細(xì)胞吞噬脂蛋白多糖混合體；G.蛋白多糖與脂蛋白緊密結(jié)合產(chǎn)物內(nèi)膜中膜內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)彈力膜ABCDEFG脂蛋白氧化脂蛋白平滑肌細(xì)胞修時(shí)后蛋白多糖蛋白多糖蛋白脂酶泡沫-巨噬細(xì)胞單核細(xì)胞LDL濃度是影響LDL沉積的主要因素血漿血管濾過(guò)正常血脂水平正常血脂水平高血脂高血脂脂質(zhì)沉積正常血脂水平正常血脂水平內(nèi)膜增厚平滑肌細(xì)胞動(dòng)脈粥樣硬化的滲透理論。脂蛋白在內(nèi)膜沉積受2個(gè)因素影響：一是高血脂水平，更高的脂蛋白濃度使更多脂蛋白滲透入動(dòng)脈壁。另一個(gè)是基質(zhì)，不正常的基質(zhì)使脂蛋白顆粒更多沉積。這一理論提示脂質(zhì)會(huì)引起炎癥反應(yīng)并將導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)的白細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)。LDL沉積與巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)人的右冠脈尸檢顯示的早期動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。左圖正好反映了動(dòng)脈粥樣硬化的沉積效應(yīng)模型：早期內(nèi)膜彌散增厚無(wú)脂質(zhì)和巨噬細(xì)胞沉積。脂質(zhì)沉積導(dǎo)致巨噬細(xì)胞聚集。脂質(zhì)和巨噬細(xì)胞不斷聚集之后泡沫細(xì)胞形成（沉積的早期反應(yīng)）脂質(zhì)以蘇丹紅染色，巨噬細(xì)胞以抗CD-36抗體免疫組化方法識(shí)別。圖中最左側(cè)所示為內(nèi)膜和中膜及內(nèi)彈力膜動(dòng)脈粥樣硬化的慢性炎癥進(jìn)程——沉積于動(dòng)脈內(nèi)膜下LDL氧化修飾(2)泡沫細(xì)胞單核細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子巨噬細(xì)胞清道夫受體氧化LDL內(nèi)彈力膜平滑肌移行平滑肌分裂素平滑肌增殖細(xì)胞凋亡LDL氧化學(xué)說(shuō)圖中所示為氧化LDL可能是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素LDL循環(huán)單核細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞平滑肌細(xì)胞巨噬細(xì)胞LDLLDL被硬化修飾泡沫細(xì)胞內(nèi)皮損傷氧自由基LDL被硬化修飾單核/巨噬細(xì)胞定植LDL的修飾LDL氧化巨噬細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞平滑肌細(xì)胞髓過(guò)氧化酶脂氧化酶還原型輔酶II氧化酶（NADPH）可被巨噬細(xì)胞SR-AI受體識(shí)別并清除泡沫細(xì)胞單核細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子巨噬細(xì)胞清道夫受體氧化LDL內(nèi)彈力膜平滑肌移行平滑肌分裂素平滑肌增殖細(xì)胞凋亡動(dòng)脈粥樣硬化的慢性炎癥進(jìn)程——單核細(xì)胞粘附與趨化(3－4)單核細(xì)胞粘附至血管內(nèi)膜單核細(xì)胞遷移至血管內(nèi)膜下泡沫細(xì)胞單核細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子巨噬細(xì)胞清道夫受體氧化LDL內(nèi)彈力膜平滑肌移行平滑肌分裂素平滑肌增殖細(xì)胞凋亡動(dòng)脈粥樣硬化的慢性炎癥進(jìn)程——巨噬細(xì)胞吞噬OX-LDL及泡沫細(xì)胞形成(5-6)LDLox-LDL結(jié)合慢結(jié)合快LDL-RSR-A表達(dá)減少

功能下調(diào)表達(dá)增加

功能上調(diào)巨噬細(xì)胞DanielS,etal.NatureMedicine.2002Nov;8(11):1211-7巨噬細(xì)胞的保護(hù)性吞噬作用SR-A和CD36是泡沫細(xì)胞形成過(guò)程中的主要受體巨噬細(xì)胞通過(guò)SR-A攝取脂質(zhì)泡沫細(xì)胞（FoamCell）動(dòng)脈粥樣硬化脂紋期內(nèi)皮下聚集的大量泡沫細(xì)胞泡沫細(xì)胞單核細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子巨噬細(xì)胞清道夫受體氧化LDL內(nèi)彈力膜平滑肌移行平滑肌分裂素平滑肌增殖細(xì)胞凋亡動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的慢性炎癥進(jìn)程——粥樣斑塊形成(7－8)纖維帽基質(zhì)的合成與分解++++++–合成降解脂核TNF-

MCP-1

M-CSF纖維帽IFN-

CD-40L

基質(zhì)降解酶膠原酶金屬蛋白酶彈性蛋白酶巨噬細(xì)胞氨基酸T-淋巴細(xì)胞氨基酸膠原彈力纖維降低LDL-C越早受益越大內(nèi)膜彌散增厚內(nèi)皮纖維帽帶有膽固醇結(jié)晶的斑塊壞死核心肥大細(xì)胞脂質(zhì)沉積單核細(xì)胞增厚的內(nèi)膜，富含多糖蛋白泡沫細(xì)胞內(nèi)膜SMC動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病內(nèi)皮功能失調(diào)從第一階段從第三階段從第四階段主要為脂質(zhì)沉積平滑肌細(xì)胞和膠原血栓形成泡沫細(xì)胞脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復(fù)雜病變/破裂卒中TIA心肌梗死心絞痛高血壓腎衰周圍動(dòng)脈病PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S動(dòng)脈粥樣硬化真正的危害是斑塊的不定時(shí)破裂斑塊內(nèi)新生血管易破裂易滲漏斑塊內(nèi)新生血管A和BAB斑塊內(nèi)出血斑塊內(nèi)出血是斑塊擴(kuò)大變不穩(wěn)定的主因內(nèi)皮巨噬泡沫細(xì)胞平滑肌細(xì)胞壞死核心紅細(xì)胞紅細(xì)胞來(lái)源的膽固醇未成熟的“易破損”的血管滋養(yǎng)管成熟的血管滋養(yǎng)管急性心肌梗死后破損斑塊的自然演變VanBelleE,LablancheJM,BautersC,etal.Coronaryangioscopicfindingsintheinfarct-relatedvesselwithin1monthofacutemyocardialinfarction:naturalhistoryandtheeffectofthrombolysis.Circulation1998;97:26–33.距心梗發(fā)作時(shí)間<8天8-10天10-15天15-30天P值斑塊性質(zhì)(%)白色（穩(wěn)定）232223150.95黃色（不穩(wěn)定）76787785血栓比例（%）837071790.95血栓形態(tài)（%）薄層538670450.31突向管腔47143055血栓性質(zhì)（%）白血栓72910280.54紅血栓20423036混合血栓73296036急性心肌梗死PTCA后破損斑塊的演變罪犯病變血栓比例%1008060402000月1個(gè)月6個(gè)月18個(gè)月ACS患者支架植入后破損斑塊的演變TakanoM,OhbaT,InamiS,etal.Angioscopicdifferencesinneointimalcoverageandinpersistenceofthrombusbetweensirolimus-elutingstentsandbaremetalstentsaftera6-monthimplantation.EurHeartJ.2006Sep;27(18):2189-95.46例擇期PCI患者入選,支架植入前及6個(gè)月后分別行血管鏡檢查6個(gè)月后血栓仍持續(xù)存在的比例BMS29%DES86%ACS,acutecoronarysyndrome(withorwithoutST-segmentelevation).RioufolG,etal.Circulation2002;106:804-808.(withpermission)除罪犯斑塊外的易損斑塊破裂數(shù)量(IVUS)患者(%)79%的患者有

2個(gè)破損斑塊N=24ACS患者與破損斑塊Angioscopicfollow-upstudyofcoronaryrupturedplaquesinnonculpritlesionsMasamichiTakano,MD,ShigenobuInami,MD,JAmCollCardiol,2005;45:652-658在36條動(dòng)脈中共發(fā)現(xiàn)50個(gè)破裂斑塊30位入選患者：除罪犯病變外至少有一處破損斑塊罪犯病變以外破損斑塊的自然演變罪犯病變以外的破損斑塊數(shù)患者數(shù)（患者比例）119(63%)24(13%)35(17%)42(7%)入選時(shí)患者破損斑塊情況

罪犯病變以外破損斑塊的自然演變Angioscopicfollow-upstudyofcoronaryrupturedplaquesinnonculpritlesionsMasamichiTakano,MD,ShigenobuInami,MD,JAmCollCardiol,2005;45:652-658在36條動(dòng)脈中共發(fā)現(xiàn)50個(gè)破裂斑塊患者數(shù)（患者比例）血管鏡所見(jiàn)

血栓48(96%)

紅色28(56%)

灰白20(40%)斑塊

黃色46(92%)

裂隙22(44%)

碎瓣9(18%)

糜爛6(12%)血管內(nèi)鏡隨訪時(shí)間：13±9個(gè)月13月后破損斑塊情況愈合斑塊(n=15)非愈合斑塊(n=35)血管鏡所見(jiàn)血栓035(100%)紅色—6(17%)灰白—29(83%)斑塊黃色7(47%)34(97%)裂隙016(46%)碎瓣04(11%)糜爛02(6%)

LDL－C斑塊事件斑塊破裂氧化LDL-C降低LDL-C降低CRP減少氧化的LDL-CLDL-C穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊炎癥他汀類藥物全程抗動(dòng)脈粥樣硬化CURVESNASDACPediatricsStudyLDL-療效臨床終點(diǎn)替代終點(diǎn)(斑塊)非心血管亞組分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1*GREACE*PROVEIT*ASAPBELLESESTABLISHREVERSALSAGETREADMILLVascularBasisARBITER*ADCLTBONESLEADe糖尿病亞組ASCOT-LLATNTPROVEIT*代謝綜合