腹腔大容量熱化療

腹腔大容量熱化療

治療腹盆腔惡性腫瘤

1整理課件腹腔大容量熱化療

治療腹盆腔惡性腫瘤腹腔內(nèi)化療的定義和開展過程腹膜腔的解剖及生理學(xué)特點(diǎn)腹腔內(nèi)化療的藥代動(dòng)力學(xué)盆腹腔腫瘤腹腔化療的根本方法熱療與腹腔化療腹腔內(nèi)大容量熱化療的臨床實(shí)驗(yàn)2整理課件腹腔內(nèi)化療的定義和開展過程A腹腔內(nèi)化療是一項(xiàng)采用化療藥物〔細(xì)胞毒藥物〕選擇性區(qū)域性的注射治療手段，旨在殺滅腹腔內(nèi)惡性腫瘤細(xì)胞，控制腹腔惡性腫瘤生長(zhǎng)，改善病癥，防止復(fù)發(fā)，爭(zhēng)取延長(zhǎng)生存期。3整理課件腹腔內(nèi)化療的定義和開展過程B20世紀(jì)50年代早期，weissber等首先對(duì)7名卵巢患者腹腔內(nèi)注射氮芥，有效的控制了惡性腹水的產(chǎn)生。weissberger,A.S.etal.JAMA.1955(159),1704-1707.4整理課件腹腔內(nèi)化療的定義和開展過程C20世紀(jì)70年代Dedrick[1]等基于對(duì)腹腔生理學(xué)、解剖學(xué)特點(diǎn)以及對(duì)一些化療藥物藥代動(dòng)力學(xué)的認(rèn)識(shí)，描述了一個(gè)精確的模型：腹腔內(nèi)注射化療藥物后，腹腔內(nèi)化療藥物濃度高于血循環(huán)中藥物濃度，高于靜脈給予相同劑量藥物后腹腔內(nèi)化療藥物濃度的2-3個(gè)對(duì)數(shù)數(shù)量級(jí)。〔濃度〕荷蘭腫瘤研究所[2,3]的LosG等建立了一個(gè)腹腔腫瘤的動(dòng)物模型：發(fā)現(xiàn)將順鉑注入腹腔后，順鉑可滲透進(jìn)入腹腔腫瘤1-2mm，較全身給藥具有明顯優(yōu)勢(shì)?！采疃取?、

Dedrick,R.L.etalCancerTreatReports1978(62),1-11.2、

Los,G.etalCancerResearch,1989(49),3380-3384.3、

Los,G.CancerChemother.Pharmacol.,1990(25),389-394.5整理課件腹腔內(nèi)化療的定義和開展過程D1995年[1]AlbertⅢ期臨床試驗(yàn)報(bào)告，在腹腔內(nèi)注射順鉑同時(shí)靜脈注射環(huán)鱗酰胺治療小于2cm的卵巢癌，與靜脈注射順鉑和環(huán)鱗酰胺相比，前者中位生存期延長(zhǎng)8個(gè)月。腹腔化療經(jīng)歷了45年的研究和開展，不斷完善其理論方法，并得到了循證治療學(xué)的證據(jù)，近10年來，腹腔化療與熱療的結(jié)合，進(jìn)一步提高了腹腔腫瘤的治療效果。1AlbertsD.S.etal.ProceedingsAm.Soc.Clin.Oncol.1995(14),273.6整理課件腹膜腔的解剖及生理學(xué)特點(diǎn)A腹膜是薄而光滑的漿膜，分為壁層和臟層，兩者在一定的部位延續(xù)。壁腹膜和臟腹膜所圍成的潛在性腔隙稱腹膜腔，正常情況下，其內(nèi)僅含有少量漿液。腹膜形成不同的結(jié)構(gòu)如韌帶、網(wǎng)膜和系膜等，這些結(jié)構(gòu)多數(shù)由雙層腹膜形成，兩層間常有血管、神經(jīng)和淋巴管等重要結(jié)構(gòu)，在腹后壁和腹前壁的下部腹膜還形成一些皺壁和隱窩。7整理課件腹膜腔的解剖及生理學(xué)特點(diǎn)B腹膜腔臟器有胃、肝、膽、髀、空回腸、盲腸、闌尾和結(jié)腸；盆腔臟器有直腸、膀胱、輸尿管盆部與壁內(nèi)部、輸精管盆部、子宮、卵巢和輸卵管。腹腔后隙位于腹后壁，介于腹后壁腹膜于腹內(nèi)筋膜之間，腹膜后隙有胰、12指腸、腎、腎上腺、輸尿管腹部、腹主動(dòng)脈、下腔靜脈和腰交感干。8整理課件腹膜腔的解剖及生理學(xué)特點(diǎn)C腹膜透析能力很小腹腔的總面積約等于體外表積，而參與透析功能的腹膜面積大約占總面積的0.5%[1]，對(duì)于一個(gè)成人大約是90cm2[2]，，腹膜的間質(zhì)組織由大量膠原纖維組成的不定形結(jié)構(gòu)隔開，這些結(jié)構(gòu)組成了液體及溶質(zhì)通過的通道，小孔道半徑45-60A°，是小的水溶性成分及水?dāng)U散通過腹膜的主要通道[3,4]，大孔道半徑200-300A°，傳送大分子物質(zhì)通道[5]。1.Bone,S.T.etal.Peritonealdialysisinclinicalmedicine.1964.2、

WU,G.etal.J.ArtificialOrgans,1987(10),67-71.3、

Lukas,G.etal.J.Pharmacol.Exp.Ther.,1971(178),562-566.4、

Torres,L.G.etal.Pharmacology,1978(17),330—340.5、

Rippe,B.etal.AdvancesinPeritonealDialysis,1991(7),3-9.9整理課件腹膜腔的解剖及生理學(xué)特點(diǎn)D腹膜上的血管吸收水和分子量小于2000的水溶性分子，主要分布在隔層腹膜和腸系膜上的淋巴管網(wǎng)吸收大分子和微粒，如紅細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、及指質(zhì)體。腹膜外表的半透性膜允許水及局部溶質(zhì)被動(dòng)擴(kuò)散。10整理課件腹腔內(nèi)化療的藥代動(dòng)力學(xué)A腹腔內(nèi)藥物注射根本符合三房室模型[11]，第一室第二室第三室

腹膜腔（HC)血管(LC)肝臟其它組織惡性腫瘤11整理課件腹腔內(nèi)化療的藥代動(dòng)力學(xué)B表1細(xì)胞毒藥物的腹腔與血漿峰濃度比和藥物滲透深度細(xì)胞毒藥物腹腔/血漿峰濃度腫瘤細(xì)胞滲透深度順鉑20腦細(xì)胞0.8mm

人卵巢腫瘤2-2.5mm卡鉑18鼠結(jié)腸腫瘤0.2-0.5mm草酸鉑25鼠結(jié)腸腫瘤1-2mm紫杉醇550-2000

多西紫杉醇515

拓?fù)涮婵?4+/-34

阿霉素

人卵巢腫瘤4-6細(xì)胞層阿糖胞苷

人結(jié)腸癌＜0.2mm5-氟脲嘧啶298人神經(jīng)膠質(zhì)瘤0.2mm

細(xì)胞毒藥物的腹腔與血漿峰濃度比和藥物滲透深度

12整理課件腹腔內(nèi)化療的藥代動(dòng)力學(xué)C藥物從腹膜到腫瘤的濃度梯度決定藥物直接滲透進(jìn)入腫瘤的能力。腫瘤組織內(nèi)生理學(xué)環(huán)境腫瘤的脈管系統(tǒng)曲折，分支多，不連續(xù)，缺乏基底層，導(dǎo)致血管通透性上升。腫瘤的組織間隙壓力增高，可促進(jìn)已擴(kuò)散進(jìn)入腫瘤組織的藥物被脈管系統(tǒng)帶走，而從腫瘤脈管內(nèi)外滲入腫瘤組織的藥物減少。

13整理課件腹腔內(nèi)化療的藥代動(dòng)力學(xué)D藥物的親脂性Los等人研究說明化療藥物可以在腹膜外表下1-3mm到達(dá)細(xì)胞毒濃度，順鉑可達(dá)2-2.5mm,為最正確藥物之一,親脂性相當(dāng)?shù)牟菟徙K相似,而親脂性低的卡鉑僅能滲透0.5mm[12,13],藥物的親脂性也是決定其滲透能力的因素。Los,G.CancerChemother.Pharmacol.,1990(25),389-394.14整理課件腹腔內(nèi)化療的藥代動(dòng)力學(xué)E藥物直接滲入腫瘤組織的能力是有限的，腹腔內(nèi)灌注化療較靜脈滴注化療的優(yōu)勢(shì)局限于體積不大的腫瘤。

15整理課件盆腹腔腫瘤A原發(fā)性盆腹腔臟器的惡性腫瘤容易侵潤(rùn)和轉(zhuǎn)移至原發(fā)臟器/周圍盆腹腔的脈管系統(tǒng)，淋巴結(jié)、腹膜、其他臟器的外表和骨盆，如Ⅰ期卵巢癌即可發(fā)生惡性腹水，80%胃癌有腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，20-40%死于腹腔廣泛性轉(zhuǎn)移[1,2]。盆腹腔外的惡性腫瘤亦可轉(zhuǎn)移至盆腹腔或腹膜，如肺癌、乳腺癌、食道癌等。盆腹腔臟器晚期腫瘤的姑息性手術(shù)或非絕對(duì)根治術(shù)，理論上均可導(dǎo)致盆腹腔殘存腫瘤細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期快速增長(zhǎng)。手術(shù)本身亦可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫落，腹腔內(nèi)播散。1

1.YooCH.etal.BrJSurg,2000,87(2),236-242.2.YonemuraY.etal.SurgOncolClinNam,2003,12(30635-648.

16整理課件盆腹腔腫瘤B惡性腹腔積液是大多數(shù)原發(fā)或繼發(fā)性晚期腹盆腔臟器腫瘤最常見的臨床表現(xiàn)。中央型腹水：是由于腫瘤細(xì)胞、癌栓或腫瘤壓迫引起腹腔靜脈或淋巴管阻塞所致，正常引流通道移除過多液體作用減弱或消失。周圍型腹水：是由于散布于臟器或腹膜外表的腫瘤結(jié)節(jié)破潰或刺激導(dǎo)致腹膜或血管通透性增加，分泌增多。其他產(chǎn)生腹腔積液的因素有門脈高壓、低蛋白血癥、惡液質(zhì)及醛固酮系統(tǒng)激活等17整理課件盆腹腔腫瘤C日本胃癌研究協(xié)會(huì)腹膜腫瘤的病理學(xué)分期：0期，無肉眼所見疾病；Ⅰ期，癌結(jié)節(jié)局限于腹膜一個(gè)部位，直徑＜5mm；Ⅱ期，癌結(jié)節(jié)涉及腹膜全部，直徑＜5mm；Ⅲ期，癌結(jié)節(jié)直徑5-20mm，Ⅳ期，癌結(jié)節(jié)直徑＞20mm。腹膜腫瘤的病理學(xué)分期更加清晰地描述胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的進(jìn)展情況和有利于療效的評(píng)價(jià)，18整理課件盆腹腔腫瘤D腹腔化療參考適應(yīng)癥：⒈腹膜微小種植病灶最大癌結(jié)節(jié)直徑＜5mm；⒉癌性腹水或腹腔沖洗液找到癌細(xì)胞；⒊腫瘤侵及或侵出漿膜層；⒋腹腔有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N2)；⒌盆腹腔姑息性減減瘤術(shù)后。

SugarbakerPH,SeminSurgOncol,2003,21(40,233-248.

19整理課件腹腔化療的根本方法A選擇有效藥物順鉑分子量大，脂溶性高，滲透力強(qiáng)，是胃和卵巢癌等常見腹腔臟器腫瘤標(biāo)準(zhǔn)靜脈聯(lián)合化療的主要用藥，是目前首選的腹腔化療用藥。其它常用藥物有羥基喜樹鹼、5-氟脲嘧啶、絲裂霉素、紫杉醇、多西紫杉醇和草酸鉑等。

20整理課件腹腔化療的根本方法B載藥的液體量腹腔化療的液體量決定了藥物濃度及藥物是否均勻分布于腹腔。腹腔內(nèi)要灌注足夠的液體以抵抗液體自由流動(dòng)的阻力，確保腹膜腫瘤能直接接觸高濃度藥物。2-3升的液體量已逐漸成為臨床實(shí)踐的標(biāo)準(zhǔn)。Keshaviah認(rèn)為載液量應(yīng)該根據(jù)藥物濃度和患者體外表積具體分析。對(duì)于惡性腹腔積液的患者，在間斷引流24-48小時(shí)，腹腔液體抽盡后，注入不少于2升或引出液體的50-70%液體，是可行的臨床選擇。21整理課件腹腔化療的根本方法C腹腔化療毒性反響及預(yù)防腹腔化療與靜脈化療的毒性反響相似且程度減低。，腹腔化療常有腹痛腹脹，偶見化學(xué)性腹膜炎和腸麻痹，少數(shù)患者在數(shù)次腹腔化療后可出現(xiàn)程度不同的腸粘連和腸梗阻。預(yù)防：載體液中參加適量的利多卡因，地塞米松。腹腔化療的最正確時(shí)機(jī)，頻數(shù)。外科根治性手術(shù)、姑息性手術(shù)或細(xì)胞減滅術(shù)后24小時(shí)內(nèi)是腹腔化療的最正確時(shí)機(jī)；術(shù)后1-3月內(nèi)，完成3-4次腹腔化療很少引起嚴(yán)重的腸粘連和腸梗阻。腹腔化療的禁忌癥：腸粘連和腸梗阻

FujiwaraY.etalGanToKagakuRyoho,2003,30(11)1614-1617.22整理課件腹腔化療的根本方法D建立平安方便的腹腔化療通路鋼針腹腔穿刺法留置尼龍管法Tenchkoff硅膠透析管Port-A導(dǎo)管法23整理課件腹腔化療的根本方法E外科多采用術(shù)中留置尼龍管法，24小時(shí)內(nèi)行腹腔溫?zé)峄?。?nèi)科在術(shù)后一月內(nèi)多采用硅膠管套管針腹腔穿刺法〔鋼針腹腔穿刺法和Tenchkoff硅膠透析管結(jié)合改進(jìn)法〕，該法很少因?yàn)榇┐桃鹉c穿孔、出血或感染，灌注的大容量藥液進(jìn)入腹腔通暢，分布均勻，不留置導(dǎo)管，方便經(jīng)濟(jì)，病人易接受。24整理課件熱療與腹腔化療A熱療是惡性腫瘤綜合治療的方法之一，它利用43°C以上高溫使腫瘤細(xì)胞膜上酶復(fù)合體及多酶體系有序性破壞，胞內(nèi)蛋白質(zhì)變性，并干擾DNA復(fù)制，從而使腫瘤細(xì)胞凋亡。25整理課件熱療與腹腔化療B熱療與化療協(xié)同作用的原因可能如下：熱療可以改變生物膜的通透性，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的吸收。熱療使化療藥物發(fā)生代謝動(dòng)力學(xué)改變，藥效得到有效提高。熱療使DNA損傷增加。熱療抑制DNA損傷后的修復(fù)。熱療使腫瘤部位熱量蓄積，化療藥物作用有定向性。熱療可減少和防止化療藥物耐受性發(fā)生。化療對(duì)熱療也有增強(qiáng)作用。

1、

MasunagaS.etalCancerSci,2003,94(1)125-133.26整理課件熱療與腹腔化療C腹腔熱化療治療盆腹腔惡性腫瘤常用方法：大容量腹腔灌注藥液在體外恒溫器中加熱并維持至43°C，恒速注入腹腔，有或無持續(xù)引出。常用于術(shù)后置管患者的腹腔惡性腫瘤的治療。此法很難維持體外滴注導(dǎo)管和腹腔內(nèi)藥液的溫度，腹腔內(nèi)藥液溫度一般低于設(shè)計(jì)溫度。初步預(yù)熱的大容量腹腔灌注藥液恒速注入腹腔，將體外熱療儀置于腹壁加熱，通過體內(nèi)外測(cè)溫點(diǎn)〔直腸，食道，腋下，耳垂等〕間接調(diào)控?zé)岑焹x加熱功率，維持腹腔液體43°C。此法對(duì)熱療儀測(cè)溫和加熱的精密協(xié)調(diào)要求很高，被直接加熱的腹壁皮膚和皮下組織在長(zhǎng)時(shí)間受熱狀態(tài)下，易出現(xiàn)損傷，且因胖瘦、年齡、臟器功能狀態(tài)和耐受性等而不同。27整理課件腹腔大容量熱化療的臨床實(shí)驗(yàn)A

腹腔大容量熱化療的臨床實(shí)驗(yàn)

中位生存期生存率作者報(bào)道時(shí)間病例數(shù)（月）生存年%Shenetal2002109#16333Pisoetal20011739475Eliasetal20016436527Witkampetal200129無245Beaujardetal20002112150Cavaliereetal200014無264

200022*31252Loggieetal

38+15239Reyetal200026無212Sugarbokeretal1999161無530Fujimaraetal19991410221Schneebaumetal1996156無#不同病種；*闌尾癌；+結(jié)直腸癌28整理課件腹腔大容量熱化療的臨床實(shí)驗(yàn)B福建省腫瘤醫(yī)院腹部外科2004年報(bào)道胃癌腹腔內(nèi)持續(xù)溫?zé)峁嘧⒒煹钠桨残浴?48例胃癌術(shù)后患者隨機(jī)分為腹腔內(nèi)持續(xù)溫?zé)峁嘧⒒熃M〔304例〕，對(duì)照組〔544例〕。關(guān)腹前分別在右上腹肝下緣、左上腹脾窩處和盆底〔男性：直腸膀胱陷窩；女性：直腸子宮陷窩〕留置3根多孔引流管，術(shù)后當(dāng)天在病房非麻醉狀態(tài)下從右上腹引流管持續(xù)注入43-45°C的生理鹽水3000ml+DDP80mg/m2+MMc20mg/m2,每小時(shí)灌注1000ml,維持3小時(shí)，灌注1小時(shí)后開放左上腹和盆底引流管，引出灌洗液。兩組之間并發(fā)癥〔水電解質(zhì)平衡、出血吻合口瘺、十二指腸殘端瘺、傷口愈合、化療藥物毒性、腸粘連和腸梗阻等〕無顯著差異。應(yīng)敏剛等，癌癥進(jìn)展2004〔2〕102-10429整理課件腹腔大容量熱化療的臨床實(shí)驗(yàn)C

FujimuraT的研究說明：胃癌腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞陽性組3年和5年生存率分別為52.6%和45%，而胃癌腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞陰性組3年和5年生存率分別為15.6%和10%〔P＜0.001〕[1]。Yonemura[2]報(bào)道對(duì)83例胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移的病人用MMc30mg，Vp-16150mg，DDP300mg溶于42-43°C生理鹽水中進(jìn)行持續(xù)1小時(shí)的腹腔灌注，其中可評(píng)價(jià)的43例有腹膜殘留種植灶，8例〔19%〕CR，9例〔21%〕PR，1年和5年生存率分別為43%和11%。1、

FujimuraT.WorldJSurg,1994,18(1)150.2、

YonemuraY.Surgery,1996,119(4)437.30整理課件腹腔大容量熱化療的臨床實(shí)驗(yàn)D

2003年VicJVerwaal等[21]報(bào)道一項(xiàng)結(jié)直腸癌腹腔轉(zhuǎn)移的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)。1998-2001年，105例隨機(jī)分為2組。對(duì)照組采用姑息性手術(shù)+全身化療〔5-fu+CF〕,實(shí)驗(yàn)組采用細(xì)胞減滅術(shù)+腹腔熱灌注化療〔41-42°C，MMc17.5mg/m2，此后每30分鐘8.8mg/m2，90分鐘〕+全身化療〔5-Fu，CF〕。對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組的中位生存期分別為12.6月和22.3月〔P=0.032〕。實(shí)驗(yàn)組的治療相關(guān)死亡率8%，腸粘連是主要的并發(fā)癥。VicJ.etal.ASCO.200331整理課件臨床試驗(yàn)證據(jù)〔