膠質(zhì)瘤的綜合治療

膠質(zhì)瘤的綜合治療

SyntheticalTreatmentofGlioma1整理課件膠質(zhì)瘤的特點(diǎn)發(fā)病率高國內(nèi)報(bào)告總的發(fā)病率約占顱內(nèi)腫瘤的35.26%~60.96%,平均為44.69%.預(yù)后差2年、5年生存率：髓母細(xì)胞瘤分別為66%和60%，星形細(xì)胞瘤分別為46%和34%，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤為81%和65%,而多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤僅為6%和1%。目前仍未有令人滿意的統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)的根治方法2整理課件可供選擇的治療方式手術(shù)治療放射治療化學(xué)治療免疫治療基因治療誘導(dǎo)分化微波治療分子靶向治療3整理課件手術(shù)治療

Operativetreatment4整理課件手術(shù)治療的目的

明確病理診斷。減少腫瘤體積，降低細(xì)胞數(shù)。改善病癥，緩解顱內(nèi)壓增高。延長生命并為隨后的其他治療創(chuàng)造時機(jī)。獲得腫瘤細(xì)胞動力學(xué)資料，為尋找有效治療提供依據(jù)。5整理課件手術(shù)治療的方式直接切除腫瘤腫瘤全切除次全切除局部切除腫瘤的病檢姑息性手術(shù)如分流術(shù)、減壓術(shù)等6整理課件直接切除腫瘤手術(shù)的原那么盡可能徹底切除腫瘤盡可能保護(hù)腦重要功能區(qū)必須緩解顱內(nèi)壓增高對位于重要功能區(qū)的腫瘤手術(shù)時，假設(shè)腫瘤已經(jīng)侵犯腦皮質(zhì)，腫瘤外露，可予以直接切除，否那么應(yīng)避開功能區(qū)而自皮層下進(jìn)行腫瘤切除。小腦幕下的腫瘤在切除腫瘤的同時應(yīng)力爭解除梗阻性腦積水，或行分流手術(shù)以緩解顱內(nèi)壓增高。7整理課件手術(shù)療效的判定標(biāo)準(zhǔn)痊愈術(shù)后病癥完全消失，無顯明神經(jīng)功能缺損。好轉(zhuǎn)術(shù)后病癥根本消失，雖有某些神經(jīng)功能障礙，但生活根本可以自理。如故原有病癥或體征無明顯變化。惡化病癥體重加重。死亡8整理課件手術(shù)治療新技術(shù)和設(shè)備的應(yīng)用立體定向激光技術(shù)光動力學(xué)治療采用光敏劑在腫瘤中的異常分布，將光敏劑靜脈注射后用染料激光照射病灶，使腫瘤產(chǎn)生細(xì)胞毒性反響而到達(dá)治療的目的。立體定向和神經(jīng)內(nèi)窺鏡輔助的顯微神經(jīng)外科手術(shù)技術(shù)神經(jīng)外科導(dǎo)航系統(tǒng)活體局部點(diǎn)染技術(shù)術(shù)中用特異性腫瘤抗體和腫瘤表層細(xì)胞結(jié)合而著色，在逐層切除染色腫瘤組織后繼續(xù)屢次點(diǎn)染，直至腫瘤完全切除。9整理課件放射治療

Radiotherapy10整理課件腫瘤對放療的敏感性髓母細(xì)胞瘤少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤室管膜瘤星形細(xì)胞瘤膠質(zhì)母細(xì)胞瘤11整理課件放射治療的時間分類術(shù)前放療多用于殺滅腫瘤周圍的亞臨床病灶，縮小腫瘤的體積而提高手術(shù)切除率，減少腫瘤的播散。一般適用于位置深在而又不易到達(dá)手術(shù)全切除的病人。術(shù)中放療優(yōu)點(diǎn)：定位準(zhǔn)確，全身及局部反響較小。缺點(diǎn)：容易感染、出血及切口不愈合等。術(shù)后放療目前應(yīng)用最廣的有效治療手段?？筛鶕?jù)手術(shù)和組織學(xué)檢查的情況，較精確的針對腫瘤床與剩余病灶進(jìn)行。12整理課件放射治療的方式普通外照射適用于殘瘤較大者〔>4.0cm〕。分次局部放射治療〔微型多葉光柵技術(shù)〕正在成為膠質(zhì)瘤放射治療的主流技術(shù)，可減少腦部放射性損傷。適用于<4.0cm的惡性腫瘤。立體定向放射外科治療〔γ刀或X刀〕適用于病灶<3.0cm，生長部位較深或位于功能區(qū)的腫瘤。間質(zhì)內(nèi)放療目前臨床較多采用普通外照射或分次局部外照射加立體定向放射外科治療技術(shù)，可減少腦部放療并發(fā)癥，但隨機(jī)對照研究說明生存時間并未得到明顯改善，其確切療效尚需進(jìn)一步臨床觀察。13整理課件常用的放射治療設(shè)備X線治療機(jī)Co治療機(jī)直線加速器后裝治療機(jī)γ刀14整理課件放射治療的禁忌證病人極度虛弱，己有惡葉質(zhì)或嚴(yán)重心、肝、腎功能損害，不能耐受治療者手術(shù)切口尚未愈合或傷口有感染者嚴(yán)重的骨髓抑制曾接受過放射治療，皮膚或其他組織不允許再次放射治療者15整理課件放射治療的合并癥放射性腦壞死多在放療后半年到兩年內(nèi)發(fā)生，往往在放療劑量達(dá)60Gy后較多發(fā)生，但個體敏感性不同表現(xiàn)為局部有占位性病變及周圍水腫較嚴(yán)重，有時與腫瘤復(fù)發(fā)不易區(qū)別。PET有助于鑒別，但從處理的角度來看，顱高壓和占位效應(yīng)皆需再次手術(shù)治療白質(zhì)性腦病放療后半年至一年半出現(xiàn)病情惡化、語言障礙、肢體活動不便、思維緩慢，個別可有精神病癥。CT可見放射冠有低密度影像；MRI在T2像可見半球的白質(zhì)區(qū)大片高信號，似棉絮狀。此病幾乎為不可逆性，激素治療可暫時緩解病癥，但其后仍繼續(xù)進(jìn)展，預(yù)后極差。16整理課件化學(xué)治療

Chemotherapy17整理課件抗癌藥物的分類根據(jù)抗癌藥物分子水平的作用分類抑制核酸合成：如氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶直接破壞DNA的結(jié)構(gòu)或與DNA結(jié)合來影響其功能包括烷化劑、亞硝脲類、抗生素類及金屬化合物類。氯乙基亞硝脲類〔CENUs〕藥物如ACBU、卡氮芥〔BCNU〕、環(huán)己亞硝脲〔CCNU〕等是膠質(zhì)瘤化療的首選藥物。抑制蛋白質(zhì)合成抑制有絲分裂根據(jù)抗癌作用與細(xì)胞增殖周期的關(guān)系分類細(xì)胞周期非特異藥物：能夠殺死處于增殖周期各期的細(xì)胞，包括烷化劑和大局部抗癌抗生素。細(xì)胞周期特異藥物：僅對細(xì)胞增殖周期的某些階段敏感，對G0期不敏感。如作用于M期的各種植物類抗癌藥，作用于S期的抗代謝藥物。18整理課件常用化療藥物類別名稱用法劑量細(xì)胞周期非特異性藥物環(huán)磷酰銨(Cytoxan,CTX)口服/靜脈每日３mg/kg或每周15mg/kg卡氮芥(Carmustine,BCNU)靜脈每日80~100mg/m2或每日2.5~3.0mg/kg連用３天每6~8周可重復(fù)環(huán)已亞硝脲(Loustinl,CCNU)口服每次100~130mg/m2,每6~8周可重復(fù)博萊霉素(Bleomycin,BLM)靜脈/肌注每日成人15~30mg，隔日一次甲基芐肼(Procarbazine)口服每日100~150mg/m2,連用30天，休息30可重復(fù)甲環(huán)亞硝脲(MeCCNU)口服每次125~200mg/m2,每６周可重復(fù)順鉑(Cisplatin)靜脈每次50~100mg/m2,每４周可重復(fù)細(xì)胞周期特異性藥物氨甲蝶呤(Methotrexatum,MTX)鞘內(nèi)注射每次0.2~0.5kg/kg,每周1~2次，共5~10次5-尿嘧啶(Flurouracilum,5-Fu)靜脈成人50mg/d長春新堿(Vincristinum,VCR)靜脈/動脈灌注每周成人150ρg/kg，兒童每周250ρg/kg，每次500ρg/kg羥基脲(Hydroxyurea)口服每日25~50mg/kg，每次60~80mg/kg，每周2次表鬼臼毒噻吩糖甙(Vehem-Santoz,VM26)每日120~200mg/m2,2~6日,隔4~6周可重復(fù)19整理課件化療藥物的應(yīng)用化療原那么上用于惡性腫瘤術(shù)后，與放療協(xié)同進(jìn)行，復(fù)發(fā)顱內(nèi)惡性腫瘤亦為化療指征。一般化療主要針對局部切除后的剩余腫瘤，而對全切除術(shù)后的病人幫助不大。現(xiàn)在公認(rèn)最有效的化療藥物為卡氮芥〔BCNU〕，但其治療后也僅有20%~30%的患者有生存期的延長。近年來，有兩種新開發(fā)的化療藥被被應(yīng)用在膠質(zhì)瘤的治療中：依立替康〔cpt-11〕和替莫唑胺〔TMZ〕。TMZ是唯一一個在治療膠質(zhì)瘤中被Ⅲ期研究證實(shí)具有一定作用的新藥，但遠(yuǎn)期效果尚待觀察。聯(lián)合化療是化療中的重要原那么，可明顯提高療效并減少并發(fā)癥的發(fā)生。目前較多用的聯(lián)合用藥方案為PCV方案。20整理課件膠質(zhì)瘤化療的PCV方案PCV1PCV2第1天CCNU(75mg/m2,PO)第1天CCNU(75mg/m2,PO)第2天VCR(1.4mg/m2,IV)第2天VCR(1.4mg/m2,IV)第1~14天甲基芐肼(100mg/m2/d,PO)第8~20天甲基芐肼(100mg/m2/d,PO)第8天VCR(1.4mg/m2,IV)第29天VCR(1.4mg/m2,IV)21整理課件提高藥物效價的措施間質(zhì)內(nèi)化療動脈灌注化療開放血腦屏障22整理課件間質(zhì)內(nèi)化療方式包括術(shù)中放置導(dǎo)管或化療泵直接灌注，或者術(shù)中放置包裹緩釋化療藥物的多分子聚合物。優(yōu)點(diǎn)避開血腦屏障，直接增加局部藥物濃度，減少全身毒副反響。延長化療藥物的作用時間。化療囊組織相容性好，無抗原性，重復(fù)給藥容易。23整理課件動脈灌注化療目前沒有明確的證據(jù)說明動脈內(nèi)化療較靜脈內(nèi)化療有優(yōu)勢。而且動脈灌注化療需要超選擇插管，使導(dǎo)管直接到達(dá)供瘤動脈，否那么局部大劑量化療藥將產(chǎn)生明顯的毒性作用。24整理課件開放血腦屏障以增強(qiáng)化療效果傳統(tǒng)應(yīng)用甘露醇開放血腦屏障最近研究證實(shí)甘露醇對正常腦內(nèi)皮細(xì)胞的破壞相比于腫瘤的內(nèi)皮細(xì)胞的破壞持續(xù)時間更長，這將造成藥物在正常腦組織中的濃度明顯高于腫瘤組織，增加對正常組織的毒性損害。近來研究發(fā)現(xiàn)，頸內(nèi)動脈灌注小劑量緩激肽和它的類似物〔RMP-7〕能選擇性開放惡性腦腫瘤的血腦屏障，增加順鉑在腫瘤中的濃度。25整理課件免疫治療

Immunotherapy26整理課件免疫治療的概述腫瘤的免疫治療主要是通過增強(qiáng)機(jī)體自身的免疫防御系統(tǒng)來到達(dá)抑制腫瘤生長或殺滅腫瘤的目的。膠質(zhì)瘤的免疫治療包括體液免疫的抗體和細(xì)胞免疫的過繼性免疫、以及細(xì)胞因子療法、腫瘤疫苗和腫瘤的細(xì)胞因子基因療法。27整理課件膠質(zhì)瘤的免疫治療——干擾素除對腫瘤細(xì)胞直接的細(xì)胞毒性作用外，尚有免疫修飾及免疫刺激增強(qiáng)作用。目前已有體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)干擾素有抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長的能力。臨床應(yīng)用最多的是α干擾素，用于腫瘤的輔助治療，可全身或局部用藥。療效評價尚有爭論。28整理課件惡性腫瘤的導(dǎo)向治療以單克隆抗體為特異性載體，以化療藥物、生物毒素和放射性同位素為“生物彈頭〞，是單克隆抗體抗腫瘤最常用的免疫治療方法。單克隆抗體多為異源性鼠源蛋白，在人體內(nèi)能夠誘發(fā)免疫排斥反響，屢次使用后療效逐漸降低。另外，抗體分子也不易通過血腦屏障。用基因工程的方法可以得到人鼠嵌合性抗體、單鏈抗體和雙特異性抗體等，但得到的抗體活性較低，臨床應(yīng)用效果差。29整理課件過繼性免疫治療關(guān)鍵：在體外獲得足夠量的，殺傷活性強(qiáng)的免疫活性細(xì)胞。近來研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用PHA、CD3和小劑量IL-2誘導(dǎo)人外周血單個核細(xì)胞，誘導(dǎo)擴(kuò)增出新型抗膠質(zhì)瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞PHA-CD3AK，其對體外培養(yǎng)的BT325膠質(zhì)瘤細(xì)胞株的殺傷能力上均較以前的CD3AK細(xì)胞增強(qiáng)許多倍，而且IL-2的用量明顯減少，從而大大降低了腦水腫的發(fā)生率。30整理課件膠質(zhì)瘤疫苗的研制用腫瘤細(xì)胞合成相應(yīng)的抗原肽疫苗，用來誘發(fā)宿主抗原特異性的細(xì)胞免疫和體液免疫反響，是腫瘤治療的前沿課題。T淋巴細(xì)胞的致敏、激活和擴(kuò)增均依賴于抗原提呈細(xì)胞提供腫瘤抗原多肽，并提供共刺激信號。樹突狀細(xì)胞是體內(nèi)最強(qiáng)的專職抗原提呈細(xì)胞，以此為根底的疫苗在治療膠質(zhì)瘤中獲得很好的療效。31整理課件基因治療

Genetictherapy32整理課件膠質(zhì)瘤基因治療的策略導(dǎo)入自殺基因到腫瘤。增強(qiáng)腫瘤的免疫原性。增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗瘤活性。阻止免疫抑制因子的產(chǎn)生。阻斷有害基因的表達(dá)。導(dǎo)入抑癌基因。阻斷腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生生長因子或者表達(dá)生長因子受體。阻斷腫瘤細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，減少腫瘤血管的生成。阻斷腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)細(xì)胞粘附分子和組織溶解酶和金屬基質(zhì)蛋白酶，減少腫瘤的侵襲性和遷移性。阻斷腫瘤細(xì)胞間生長增殖各種信號的傳導(dǎo)。阻斷腫瘤細(xì)胞多向耐藥基因的表達(dá)，提高腫瘤細(xì)胞對大劑量化療藥物的敏感性。33整理課件HS-tK基因治療膠質(zhì)瘤原理逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的細(xì)胞體內(nèi)HS-tK〔單純皰疹胸腺嘧啶核苷激酶〕基因轉(zhuǎn)移的基因療法，就是直接將逆轉(zhuǎn)錄病毒修飾的細(xì)胞注射到腫瘤內(nèi)，逆轉(zhuǎn)錄病毒載體細(xì)胞不斷排出病毒顆粒，持續(xù)將HS-tK基因轉(zhuǎn)移到增殖活潑的腫瘤細(xì)胞中，當(dāng)應(yīng)用抗皰疹藥物無環(huán)鳥苷〔GCV〕治療時，HS-tK基因使宿主腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生敏感性激酶，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。作用選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞〔只感染分裂增殖的細(xì)胞〕旁觀者效應(yīng)〔導(dǎo)致臨近腫瘤細(xì)胞的死亡〕破壞腫瘤的供瘤血管〔腫瘤產(chǎn)生的促血管生成因子促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞大量增殖，使之成為靶細(xì)胞〕免疫治療作用〔局部腫瘤細(xì)胞表達(dá)HSV-Tk，使腫瘤的免疫源性增強(qiáng)〕34整理課件反義核酸治療技術(shù)反義核酸治療技術(shù)是應(yīng)用能與目的基因或其mRNA互補(bǔ)的核酸鏈，使這與目的基因結(jié)合，在目的基因的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、剪切、mRNA的轉(zhuǎn)運(yùn)和翻譯水平抑制目的基因的表達(dá)。目前常用的膠質(zhì)瘤反義治療有：反義IGF-1，反義VEGF，反義EGFR，反義TGF等。體內(nèi)外試驗(yàn)證實(shí)應(yīng)用反義核酸技術(shù)封閉端粒酶基因的表達(dá)，可以降低腫瘤的端粒酶活性，抵抗腫瘤生長，誘導(dǎo)細(xì)胞分化和死亡。35整理課件誘導(dǎo)分化治療膠質(zhì)瘤

Inductionofdifferentiation36整理課件誘導(dǎo)分化治療膠質(zhì)瘤概述腫瘤細(xì)胞區(qū)別于正常細(xì)胞的一個主要特征在于分化障礙。分化障礙不僅在膠質(zhì)瘤的形成中起重要作用，而且也是膠質(zhì)瘤由低度惡性轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨葠盒缘闹饕?。誘導(dǎo)分化治療強(qiáng)調(diào)逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞惡性表型，使其趨于成熟分化，而一般不引起腫瘤細(xì)胞的殺傷。從而克服了以往傳統(tǒng)療法在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時對正常組織細(xì)胞的損傷。誘導(dǎo)分化有可能成為補(bǔ)充和改進(jìn)膠質(zhì)瘤常規(guī)治療、提高療效的一個重要手段。研究說明，誘導(dǎo)分化與放、化療聯(lián)合應(yīng)用，能提高膠質(zhì)瘤細(xì)胞對放療和化療的敏感性，減少放、化療藥物的劑量從而降低其毒副作用。37整理課件主要分化誘導(dǎo)劑極性化合物例如：六亞甲基雙乙酰胺等。維A類化合物例如：全反式維A酸〔A-TRA〕、13順式維A酸、9順式維A酸等。芳香脂肪酸例如：苯乙酸、苯丁酸等。環(huán)腺苷酸衍生物多種細(xì)胞因子38整理課件誘導(dǎo)分化治療膠質(zhì)瘤現(xiàn)狀該療法已相繼在急性早幼粒細(xì)胞白血病等多個腫瘤模型中應(yīng)用成功。在膠質(zhì)瘤治療中研究較多的是維A類化合物。維A類化合物和芳香脂肪酸已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)，Ⅰ期實(shí)驗(yàn)證實(shí)ATRA和苯乙酸能使局部高度惡性的膠質(zhì)瘤患者得到改善，但Ⅱ期臨床結(jié)果卻不如預(yù)期的理想。尋找更為高效、低毒、使用方便的分化誘導(dǎo)劑是目前一個迫切需要解決的問題。39整理課件微波治療

Microwavetherapy40整理課件微波治療膠質(zhì)瘤的原理生物組織被微波輻照后吸收微波能，導(dǎo)致該區(qū)組織細(xì)胞內(nèi)的即興分子處于一種鼓勵狀態(tài)，發(fā)生高速振蕩，造成同相鄰分子頻頻摩擦而將微波能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮?，從而使組織凝固壞死。同時，腫瘤組織的pH值較正常組織為低，因此微波加熱效果對腫瘤組織明顯增強(qiáng)。另外，研究證實(shí)熱能可以增強(qiáng)膠質(zhì)瘤對放射線的敏感性，并使有抗射線能力的S期細(xì)胞對射線敏感；同樣，熱能可以增強(qiáng)化療藥物對膠質(zhì)瘤的殺傷作用。所以微波治療可與化療、放療配合使用以提高療效。41整理課件微波治療膠質(zhì)瘤的存在的問題產(chǎn)生嚴(yán)重的腦水腫和熱能自腫瘤中心向邊界傳導(dǎo)的范圍不容易控制。腫瘤的形態(tài)和邊界不規(guī)那么，周邊效應(yīng)很難到達(dá)與腫瘤“適形〞相配，腫瘤可能治療不徹底。42整理課件分