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文檔簡介
目錄概述1抗凝藥物的注射劑2口服抗凝藥物-華法林3新型口服抗凝藥物-利伐沙班4抗凝藥物的個體化使用5
靜脈血栓栓塞癥(VTE)包括深靜脈血栓(DVT)、肺栓塞(PE),是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第三位的心血管疾病。全球每年預計發(fā)生VTE相關(guān)死亡約[1]。[1]ISTHSteeringCommitteeforworldThrombosisDayJThrombHaemost2014;12:1580-1590.PEDVT
靜脈血栓栓塞癥的病理基礎復雜,患者本身亦由于個體的差異性以及疾病狀態(tài)等因素對治療藥物的反應性有所差別,而抗凝治療的最大風險在于患者的出血傾向。因此,為了達到臨床治療的最佳效果并確保用藥的安全有效,抗凝藥物的合理使用具有非常重要的意義??鼓幬镏委煶R姴涣挤磻鼓蛔阊鼓^度出血皮下瘀斑血腫腦出血消化道出血抗凝治療藥物的藥學監(jiān)護Intencityofanticoagulationg(INR)治療劑量的肝素需常規(guī)進行監(jiān)測:低抗凝水平APTT;高抗凝水平激活全血凝固時間(ACT);血小板計數(shù)特殊人群如孕婦、兒童等應用治療劑量的依諾肝素需常規(guī)監(jiān)測Xa因子活性阿加曲班需控制APTT55-85s華法林治療需常規(guī)監(jiān)測PT/INR其余藥物尚無進行常規(guī)治療監(jiān)測的證據(jù)和可指導臨床改變治療方案的實驗室監(jiān)測指標。TherapeuticwindowUsuallyINR血栓出血Clinicalevents抗凝藥物注射劑品種:肝素鈉()分子量大,平均12000D
血栓栓塞性疾病;彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC);防治心肌梗死、腦梗死、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓形成。
起效快體內(nèi)消除半衰期短抗凝血過量可用魚精蛋白中和優(yōu)點缺點作用時間短監(jiān)測APTT血小板減少骨質(zhì)疏松作用機制用法用量臨床應用抗凝血酶Ⅲ特異地結(jié)合,滅活凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa靜脈滴注或注射;皮下注射低分子肝素品種:那屈肝素鈣(4100IU)、低分子肝素鈣(6150IU)、低分子肝素鈉(5000IU)、依諾肝素鈉(4000AxaIU)
100IU/kgihq12h(治療)100IU/kgihqd(預防)
用法用量優(yōu)點缺點其抗凝血作用可被魚精蛋白中和。無需實驗室檢測出血和血小板減少副作用少骨質(zhì)疏松發(fā)生率低抗凝血酶依賴性干擾血小板功能腎功能不全時需要減量抗凝血酶依賴性干擾血小板功能腎功能不全時需要減量
低分子肝素鈣對皮膚的刺激要小些,皮下注射后不減少細胞間毛細血管的鈣膠質(zhì),也不改變血管通透性,基本上克服了低分子肝素鈉皮下注射易致出血的副作用。
低分子肝素鈣與低分子肝素鈉的區(qū)別
臨床應用血液透析:大手術(shù)后靜脈血栓栓塞(VTE)預防。VTE急性冠脈綜合征指南推薦:妊娠合并VTE、腫瘤合并VTE首選低分子肝素低分子肝素鈣【規(guī)格】1ml:5000Axa單位【用法用量】1.透析時預防血凝塊形成:應考慮病人情況和血透技術(shù)條件選用最佳劑量,每次血透開始時從血管通道動脈端注入本品5,000IU或遵醫(yī)囑。有出血危險的病人血透時,低分子肝素鈣用量可用推薦劑量的一半,若血透時間超過4小時,可再給予小劑量低分子肝素鈣,隨后血透所用劑量椐具體情況進行調(diào)整。
2.治療深部靜脈血栓形成:用皮下注射方法,在腹壁前外側(cè),左右交替。用食指和拇指捏住皮膚皺褶,針頭垂直注射。手術(shù)前12小時,手術(shù)后12小時,術(shù)后第3天,每次用,術(shù)后第4天起每天一次,或遵醫(yī)囑。連續(xù)使用時間不應超過10天。
3.治療血栓栓塞性疾病:每天二次(間隔12小時),皮下注射,劑量為,bid。應用本品治療直至達到INR指標,在治療過程中應監(jiān)測血小板計數(shù)。低分子肝素鈉(治療至少需要5天)每日一次用法:200IU/kg體重,皮下注射每日一次,每日總量不可超過18000IU。每日二次用法:100IU/kg體重,皮下注射每日二次,該劑量適用于出血危險較高的患者。通常治療下無需監(jiān)測,但可進行功能性抗-Xa測定。皮下注射后3-4小時取血樣,可測得最大血藥濃度。推薦的血藥濃度范圍為0.5-1.0IU抗-Xa/ml。血液透析不超過4小時:每次透析開始時,應從血管通道動脈端注入本品5000IU,透析中不再增加劑量或遵醫(yī)囑。血液透析超過4小時,每個小時須追加上述劑量的四分之一或根據(jù)血透最初觀察到的效果進行調(diào)整。
低分子肝素鈉皮下注射120IU/kg體重,每日二次,最大劑量為10000IU/12小時,至少治療6天。伴有血栓栓塞并發(fā)癥危險的大手術(shù):術(shù)前1-2小時皮下注射2500IU,術(shù)后每日皮下注射2500IU直到患者可活動,一般需5-7天或更長。具有其它危險因素的大手術(shù)和矯形手術(shù):術(shù)前晚間皮下注射5000IU,術(shù)后每晚皮下注射5000IU。治療須持續(xù)到患者可活動為止,一般需5-7天或更長。也可術(shù)前1-2小時皮下注射2500IU,術(shù)后8-12小時皮下注射2500IU,然后每日早晨皮下注射5000IU。依諾肝素鈉化學名稱:依諾肝素鈉(低分子肝素鈉)
依諾肝素鈉特點是相對于低分子肝素鈉,其低活性抗凝血因子IIa即抗凝血酶活性,其抗Xa活性更高,對于依諾肝素,這兩種活性比值是,預防劑量,其不會明顯影響APTT。是一種新型的,但價格更昂貴的副作用更小的低分子肝素。深靜脈血栓治療期間:
除非有禁忌,依諾肝素鈉應盡早替換為口服抗凝藥治療。依諾肝素治療應該不超過10天,包括達到口服抗凝藥治療效果所需時間,除非不能達到目的。因此應盡早使用口服抗凝藥治療。對于體重100kg的患者,依諾肝素的療效可能輕微降低。對于體重低于40kg的患者,出血的風險可能增加。對于這些病人必須進行特殊的臨床監(jiān)測。那屈肝素鈣
是一種新型的抗血栓形成藥物,通過解聚從豬腸黏膜中提取的肝素而得,平均分子量為4500道爾頓。體外實驗表明,與肝素相比,低分子量肝素鈣具有明顯的抗Xa活性,而只具有輕微的抗凝活性。出血風險遠低于肝素、對血小板幾乎無影響,皮下注射生物利用度高、半衰期長、抗栓效果突出。注意監(jiān)測血小板計數(shù)。那屈肝素鈣皮下注射技術(shù)
皮下注射時,患者易取臥位,注射部位為前外側(cè)或后外側(cè)腹壁的皮下細胞組織內(nèi),左右交替。注射針應垂直、完全插入注射者用拇指和食指捏起的皮膚皺褶內(nèi),而不是水平插入。在整個注射過程中,應維持皮膚皺褶的存在。通常注射部位出現(xiàn)不可逆發(fā)熱皮膚損傷:出現(xiàn)紫癜(皮膚小范圍出血)或紅斑(紅色炎性皮疹),滲出及疼痛應停止治療。間接Ⅹa抑制劑
品種:磺達肝癸鈉機制:間接抑制Ⅹa,對Ⅱa無作用。
VTE預防
,ih,qd。作用機制臨床應用用法用量半衰期更長(17h)更少發(fā)生HIT腎功不全患者需調(diào)整劑量過量無拮抗劑缺點優(yōu)點直接凝血酶抑制劑
阿加曲班(10mg/20ml)
直接與凝血酶的催化活性位點結(jié)合,滅活凝血酶;進入血栓內(nèi)
部,滅活已經(jīng)與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶。作用機理臨床應用用法用量優(yōu)點缺點品種半衰期短,起效快停藥后APTT在2-4h內(nèi)恢復腎功能不全無需調(diào)節(jié)劑量不干擾血小板功能指南推薦:HIT換用選阿加曲班外科手術(shù);下肢動脈血栓栓塞性疾?。荒X血栓形成;肝素誘導的血小板減少癥10mg
ivgtt
bid(1次以3小時靜脈滴注)肝功能不全應加強監(jiān)測并適當減量治療安全范圍窄且過量無對抗劑需控制APTT在55-85s口服抗凝藥物-華法林優(yōu)點缺點INR2-3(TTR>60%)有效無HIT發(fā)生風險過量可用維生素K拮抗價格經(jīng)濟需監(jiān)測INR起效緩慢藥代動力學不明確與食物藥物相互作用多ACCPVTE管理指南ESCVTE延長治療指南新近指南推薦VTE首選新型口服抗凝藥華法林會退市嗎?還不會。。。新型口服抗凝藥物不能作為機械瓣膜或嚴重腎功能衰竭患者的選擇;抗凝治療INR穩(wěn)定(TTR>60%)的患者可節(jié)約治療成本,華法林VS新型口服抗凝藥機械心臟瓣膜使用華法林穩(wěn)定的患者嚴重腎功能衰竭/透析華法林一、華法林的抗凝作用機制二、影響華法林抗凝作用的藥物三、影響華法林抗凝作用的疾病四、影響華法林抗凝作用的食物五、影響華法林抗凝作用的其他機制一、華法林的抗凝作用機制
華法林作為口服抗凝藥的臨床應用超過60年,經(jīng)久不衰,每年處方量高達總?cè)丝诘?.5%~1.5%,可有效降低心房顫動,深靜脈血栓等患者的血栓栓塞風險,但其治療窗窄,個體差異大,對于長期服用華法林的患者,需頻繁監(jiān)測其國際標準化比值(INR),并調(diào)整劑量。華法林可與多種常用藥物發(fā)生相互作用,引起抗凝不足或過度抗凝,導致血栓栓塞或出血事件的發(fā)生。一、華法林的抗凝作用機制
華法林又名芐丙酮香豆素[3-(a-苯基丙酮)-4-羥基香豆素],其化學結(jié)構(gòu)與維生素K(甲萘氫醌)非常相似,是一種維生素K的拮抗劑,抑制其在肝臟內(nèi)由無活性的環(huán)氧化物型向有活性的氫醌型轉(zhuǎn)化,對維生素K抗凝蛋白C、S的合成進行干擾,使維生素K循環(huán)利用中斷,從而抑制了維生素K依賴性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的生物合成,達到抗凝作用。一、華法林的抗凝作用機制
華法林化學結(jié)構(gòu)中的9號碳原子為手性碳原子,臨床上使用的是R-華法林和S-華法林的外消旋混合物。S-華法林的藥理效應約為R-華法林的4倍,且兩者體內(nèi)過程差異也較大。S-華法林主要經(jīng)細胞色素P4502C9(CYP2CP9)代謝,而R-華法林主要經(jīng)CYP1A2和CYP3A4代謝。二、影響華法林抗凝作用的藥物1、影響腸道菌維生素K吸收和合成:除外食物中直接吸收,維生素K還可以在腸道中自動合成,而且這一來源比從食物中獲取到的維生素K量還要多,約占獲取總量的50%-60%。維生素K在回腸內(nèi)吸收,細菌必須在回腸內(nèi)合成,才能為人體所利用。人腸道中的大腸桿菌,比菲德氏菌(乳酸菌的一種)可在回腸內(nèi)合成維生素K。有些抗菌藥物會抑制這些細菌的生長,改變腸道菌群,減少了維生素K吸收和生成,維生素K的減少會導致大部分維生素K環(huán)氧化還原酶與華法林結(jié)合,生成無活性的還原型化合物,導致凝血因子II、VII、IX、X合成減少,華法林抗凝作用增強。改變腸道菌群的藥物主要有阿莫西林等廣譜抗生素。二、影響華法林抗凝作用的藥物2、抑制血漿中凝血因子的合成:頭孢哌酮、哌拉西林、拉氧頭孢等抗生素因含有N-甲硫四唑(NMTT)側(cè)鏈,可能會干擾維生素K合成依賴的羧化酶,使谷氨酸的γ-羧化作用受到抑制,從而影響凝血因子前物的合成和活化,引起低凝血酶原癥。二、影響華法林抗凝作用的藥物3、抑制CYP酶活性:胺碘酮抑制酶代謝,增加血漿中華法林濃度,從而增強其抗凝活性。同時由于胺碘酮半衰期較長,因此該效應可能會持續(xù)到停藥/減量后數(shù)天或數(shù)周。建議兩者合用時,華法林劑量減少30%~50%,注意密切監(jiān)測INR。一項觀察性研究顯示,長期華法林抗凝治療的老年患者,合并使用胺碘酮,30天出血風險顯著增加。度洛西汀增強華法林抗凝效果的可能作用機制包括:(1)CYP1A2底物與R-華法林競爭性CYP1A2,R-華法林代謝減慢,抗凝活性增強;(2)血漿蛋白結(jié)合率高,與華法林競爭,導致游離華法林濃度增強;(3)5-羥色胺再攝取抑制劑,損害血小板,容易導致出血。二、影響華法林抗凝作用的藥物4、影降低血漿蛋白結(jié)合率:丙戊酸鈉和華法林均是酸性化合物,分布少,與蛋白結(jié)合率高,同時具有高度的蛋白親和力,合用時產(chǎn)生競爭,把華法林游離出來,增強其抗凝活性。因此,這些藥物與華法林合用時應密切監(jiān)測INR,觀察有無出血等癥狀,必要時調(diào)整華法林劑量。另外還有一些藥物,與華法林聯(lián)用時雖然不會影響INR,但容易導致出血等不良反應,如阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素鈣、尿激酶、氟比洛芬等。其中尿激酶說明書建議兩者不宜合用,以免增加出血風險。因此,這些藥物聯(lián)用前應權(quán)衡利弊。如果利大于弊,合用時應密切監(jiān)測血小板,觀察有無出血癥狀。二、影響華法林抗凝作用的藥物5、中藥影響:研究發(fā)現(xiàn),丹參、黃連、當歸、黃柏等中藥能夠影響華法林的抗凝血作用,由于這些藥物含有抗血小板活性成分,聯(lián)用時能夠增強華法林的抗凝血作用;而人參皂苷則相反,可減弱華法林的抗凝血作用。三、影響華法林抗凝作用的疾病
1、多種疾病會影響華法林的抗凝效果,最重要的肝功能不全,該類患者對華法林的敏感性增大。因為肝臟是維生素K依賴的凝血因子合成的主要場所,肝功能降低時,合成維生素K的能力下降,導致華法林作用增強。
2、甲狀腺功能亢進患者,維生素K依賴的凝血因子代謝增進狀態(tài),會增加華法林的效應。另一個機制可能是甲狀腺素可以增加華法林與受體的親和力,使凝血因子的合成降低。
三、影響華法林抗凝作用的疾病3、合并心衰的患者可能會對華法林的作用產(chǎn)生一定影響。心衰造成肝臟淤血可能導致肝臟代謝功能紊亂,使得華法林的分解代謝降低,抗凝作用增強。另外,心衰是腎臟灌注不足,排泄功能減退,華法林清除減少,可能導致華法林濃度升高,抗凝作用增強。由于華法林的蛋白結(jié)合率很高,血清白蛋白減少時結(jié)合型華法林較少,游離型華法林濃度會大大增加,使得華法林抗凝效果增強。四、影響華法林抗凝作用的食物
食物主要通過干擾維生素K的循環(huán)利用而影響華法林的抗凝作用。當患者飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生變化時,維生素K吸收量會受到影響。維生素K大多數(shù)存在于綠色蔬菜:菠菜、甘藍、甜菜、綠豆、萵筍、花椰菜、芥菜、香菜、藕,還有綠色豌豆和胡蘿卜。其次是肉類和乳制品:動物肝臟、魚肝油、蛋黃、優(yōu)格、乳酪、優(yōu)酸乳等,水果含量低。食用過多會降低華法林的抗凝效果。五、影響華法林抗凝作用的其他機制華法林抵抗指少數(shù)患者需服用顯著高于常規(guī)劑量華法林才能達到INR治療范圍,甚至無法達到目標INR的現(xiàn)象。華法林抵抗可分為遺傳性抵抗和獲得性抵抗兩類,或分為藥代動力學抵抗和藥效動力學抵抗兩類。臨床上確診華法林抵抗后,應盡快找出抵抗原因,對因治療?;颊咭缽男圆?、遺傳變異、服用導致華法林吸收減少或清除加快的藥物、攝人富含維生素K的飲食、長期煙酒的攝入(使肝藥酶活性增加)等是導致華法林抵抗最常見的原因。教育患者用藥知識、增加華法林劑量或換用其他抗凝藥可有效避免華法林抵抗。華法林小結(jié)
根據(jù)以上內(nèi)容進行總結(jié),影響華法林抗凝作用的因素歸納如下:1、各種影響凝血酶、凝血因子及凝血需要的血小板等合成的因素。2、影響華法林藥物服用后吸收、代謝的因素,主要是各種藥物和疾病的影響。3、患者個體基因型、用藥依從性、煙酒等不良嗜好以及飲食習慣等因素。新型口服抗凝藥物-利伐沙班利伐沙班片(10mg;15mg;20mg/片)臨床應用:擇期髖、膝關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)手術(shù)成年患者;非瓣膜病房顫患者預防卒中;預防VTE;2015新增DVT適應癥;2017新增PE適應癥優(yōu)點缺點快速起效劑量固定治療窗寬無需監(jiān)測肝、腎功能不全需調(diào)整劑量長期應用價格偏高指南推薦:DVT首選口服抗凝藥物為利伐沙班作用機理:具有高選擇性,可直接抑制游離和結(jié)合狀態(tài)的Xa因子的口服藥物。通過抑制因子xa中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑,抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子),也并未證明其對于血小板有影響。在人體中觀察到了利伐沙班對因子xa活性呈劑量依賴性抑制的作用1.用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者,以預防靜脈血栓形成(VTE)。2.用于治療成人靜脈血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT復發(fā)和肺栓塞(PE)的風險。3.用于具有一種或多種危險因素(例如:充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史)的非瓣膜性房顫成年患者,以降低卒中和全身性栓塞的風險。利伐沙班用法用量適應癥用法用量肝功能損害腎功能損害VTE預防10mgpoqd;首次用藥時間應在手術(shù)后6-10小時之間。伴有凝血功能異常和臨床相關(guān)出血風險的肝病患者,包括ChildPughB、C類的肝硬化患者禁用。CCr<30ml/min避免使用VTE第1-21天15mgpobid;21天后20mgpoqd;輕、中度肝損傷(ChildPughA、B類)伴有凝血功能障礙的肝硬化患者20mgpoqd;伴有凝血功能異常和臨床相關(guān)出血風險的肝病患者,包括ChildPughB、C類的肝硬化患者禁用。CCr<30ml/min避免使用非瓣膜病房顫20mg
po
qd;低體重、年齡>75歲的患者給予15mg
po
qd伴有凝血功能異常和臨床相關(guān)出血風險的肝病患者,包括ChildPughB、C類的肝硬化患者禁用。CCr<15ml/min避免使用合并用藥推薦大環(huán)內(nèi)酯類抗生素克拉霉素、紅霉素可以合用其他常用藥:咪唑安定(CYP3A4底物)、地高辛(P-gp底物)、阿托伐他汀(CYP3A4和P-gp底物)可以合用非甾體類抗炎藥(NSAIDs),乙酰水楊酸、血小板聚集抑制劑或其他抗血栓藥物,如:萘普生、乙酰水楊酸、氯吡格雷、依諾肝素、華法林、醋硝香豆素等謹慎應用
強CYP3A4誘導劑
:利福平、苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥、圣約翰草謹慎應用
強CYP3A4和P-gp抑制劑:全身應用的吡咯類抗真菌藥,酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑不推薦合用氟康唑可謹慎合用合并用藥注意事項小結(jié)(優(yōu)缺點比較)藥名優(yōu)點缺點日消費金額肝素*起效迅速注射或輸注,個體差異大,治療窗窄,有肝素誘導血小板減少風險,需進行血小板監(jiān)測8.64元(按每日用40000U計算)華法林*有效(INR最佳時口服)無肝素誘導的血小板減少價格便宜基本藥物需進行抗凝功能監(jiān)測,起效緩慢治療窗窄,與食物藥物相互作用多0.53-1.06元(按每日3-6mg計算)低分子肝素*有效而安全;快速起效;可預期;治療窗寬廣;腫瘤患者抗凝注射有肝素誘導血小板減少風險;不同的給藥劑量那屈肝素鈣:113.4元(按體重60kg計算)低分子肝素鈣161.85元低分子肝素鈉40.32元*代表國家基本藥物藥名優(yōu)點缺點日消費金額阿加曲班改善慢性動脈閉塞癥患者的四肢潰瘍、靜息痛、冷感等效果較好;不影響血小板數(shù)量肝功能不全應加強監(jiān)測并適當減量;治療安全范圍窄且過量無對抗劑;需控制APTT在55-85s334元磺達肝癸鈉劑量固定;與食物藥物相互作用少無需進行凝血功能監(jiān)測注射過量無拮抗劑164元利伐沙班快速起效;劑量固定;治療窗寬;無需監(jiān)測;價格偏高34元(按每日20mg計)小結(jié)(優(yōu)缺點比較)藥名肝功腎功老人孕、哺乳期兒童肝素慢性肝功能不全者,有積蓄可能,嚴重肝功能不全者禁用。--->60歲,尤其女性對該藥較敏感,應減量并加強用藥隨訪妊娠后期和產(chǎn)后慎用靜注:50u/kg一次注入后每4h給50~100u;靜滴:按體表面積24h給予每日20000u/㎡,加入氯化鈉注射液中緩慢滴注。華法林嚴重肝功能損害和肝硬化禁用---易導致華法林鈉的抗凝效果增強可致畸胎;哺乳期可用用藥方案與成人不同低分子肝素鈣---CCr30-50ml/min需調(diào)整劑量;ccr<30不宜用開始治療前評價腎功能妊娠初3個月及產(chǎn)后慎用有用于6-16歲血液透析的報道阿加曲班嚴重肝功能障礙者慎用---高齡者應注意減量孕婦或可能懷孕的婦女不宜使用對小兒等的安全性尚未確立(無用藥經(jīng)驗)小結(jié)(特殊人群)藥名肝功腎功老人孕、哺乳期兒童磺達肝癸鈉不需調(diào)整劑量嚴重肝損PT異常升高慎用CCr30-50/min調(diào)整劑量CCr<20禁用骨科手術(shù)Age≥75歲首次給藥不應早于術(shù)后6h同時需確定止血孕期用藥受益大于風險可用哺乳期不推薦不建議用于17歲以下兒童利伐沙班輕中度肝損無需調(diào)整劑量;凝血異常和出血風險肝病患者禁用CCr50-80ml/min無需調(diào)整CCr30-49ml/min根據(jù)出血風險調(diào)整CCr<30避免使用無需調(diào)整劑量禁用
18歲以下不推薦小結(jié)(特殊人群)抗凝藥物的個體化使用基本信息:年齡:56歲,性別:男,身高:165cm,體重:70kg主
訴:左下肢間斷紅腫疼痛1月余,加重10余日現(xiàn)病史:患者1月前無明顯誘因出現(xiàn)左小腿及足靴區(qū)紅腫、疼痛,行走時疼痛加重,于當?shù)蒯t(yī)院擬“靜脈炎”予輸液治療(具體不詳)后癥
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