丙型肝炎的抗病毒治療

全球丙型肝炎的流行丙型肝炎呈世界性流行，是歐美及日本等國家終末期肝病的最主要原因WHO統(tǒng)計：全球HCV的感染率約為3％，估計約億人感染了HCV，每年新發(fā)病例約萬例。我國HCV感染率為3.2%,感染者約3800萬12020/11/30WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75:18-19.丙肝病毒感染全球流行概況22020/11/30我國丙型肝炎抗-HCV陽性率為3.2%抗-HCV陽性率（％）國內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查《中國丙肝防治指南》32020/11/30·抗-HCV陽性率隨年齡增長而逐漸上升，由1歲組的2.0%至50～59歲組的3.9%，無明顯性別差異（1）。·HCV1b和2a基因型較為常見，其中以1b型為主；6型主要見于香港、澳門和南方邊境省份（1）。

我國丙型肝炎的流行病學(xué)特點1.《中國丙肝防治指南》42020/11/30丙肝的主要傳播途徑血液傳播方式性傳播方式母嬰傳播方式經(jīng)輸血和血制品傳播與HCV感染者性交或不潔性行為抗-HCV陽性母親將HCV傳播給新生兒的危險性為2%經(jīng)破損皮膚和黏膜暴露，是目前最主要的傳播方式伴有其它性傳播疾病者，特別是HIV者若母親在分娩時HCVRNA陽性，則傳播的危險性高至4%～7%合并HIV感染時，傳播的危險性增至20%HCV病毒載量高可能增加傳播的危險性《中國丙肝防治指南》

52020/11/30高危人群經(jīng)常接觸血液或血制品者血友病患者靜脈藥癮者血液透析者骨髓和腎移植者心外科患者經(jīng)常靜脈注射患者同性戀、異性戀及性濫者62020/11/30丙肝自然史1～3周在外周血檢測到HCVRNA出現(xiàn)臨床癥狀時，僅有50％～70％患者抗-HCV陽性3個月后90％患者抗HCV陽性6個月未清除者約有50％～85％出現(xiàn)慢性化…………20年一般人群發(fā)生肝硬化的機會為10％～15％30年后HCV相關(guān)的HCC發(fā)生率在感染30年后為1％～3％肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代償期肝硬化是最主要死因合并乙型肝炎病毒感染、嗜酒（50g/日以上）、非酒精性脂肪肝等促進疾病發(fā)展《中國丙肝防治指南》感染時間72020/11/30

HCV感染的自然史HCV相關(guān)肝硬化的失代償率約為每年3%～4%,肝癌發(fā)生率約為每年1.4%～6.9%。代償性肝硬化的10年存活率是80%,但是,一旦出現(xiàn)失代償,存活率顯著降低至25%。原發(fā)性肝癌是HCV感染者常見和危及生命的并發(fā)癥82020/11/30IFN治療影響HCV相關(guān)肝硬化的自然史在獲得SVR的患者中,5年失代償率為1%。在獲得生物化學(xué)應(yīng)答的患者中,5年的失代償率約為9.1%基線時的組織學(xué)特征是預(yù)測肝硬化的最好標(biāo)志一旦發(fā)生肝硬化、每年約1%～4%的患者發(fā)展為肝癌,基線AFP增高的患者發(fā)生率更高92020/11/30與疾病進展相關(guān)的因素包括:感染的時間、感染時的年齡、性別、嗜酒量、免疫抑制(HIV混合感染、器官移植受者)、肥胖、糖尿病和胰島素抵抗、混合感染其他病毒、ALT增高;ALT增高表明肝臟損害,但ALT正常并不排除顯著的肝臟疾病102020/11/30HCV的特性黃病毒科1有包膜2

單股正鏈RNA(9.6kb)1,33000氨基酸組成的多聚蛋白3RNA聚合酶缺乏校正功能4——準(zhǔn)種4T?:

2.7小時2每日復(fù)制量：10兆(1012)病毒顆粒21.PurcellRH.NIHConsensusConferenceonHepatitisC.1997.2.NeumannAUetal.Science.1998;282:103-107.3.RosenbergS.JMolBiol.2001;313:451-464.

4.LauerGM,WalkerBD.NEnglJMed.2001;345:41-52.HCV電鏡照片112020/11/30·HCV基因組含有一個開放讀框（ORF），編碼10余種結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)（NS）蛋白·NS3和NS5B均為HCV復(fù)制所必需，是抗病毒治療的重要靶位·NS3蛋白是一種多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶的活性，羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性；NS5B蛋白是RNA依賴的RNA聚合酶HCV基因組結(jié)構(gòu)特點《中國丙肝防治指南》122020/11/30HCV基因型目前可分為6個基因型及不同亞型各基因型的地區(qū)分布有明顯差異。在美國主要以1a型為主中國、日本、韓國等東亞地區(qū)主要為1b、2a基因型為主在意大利、法國等歐洲國家主要以1b型為主4型主要分布在非洲和中東地區(qū)5型主要在南非洲地區(qū)6型主要分布在香港東南亞地區(qū)132020/11/30HCV的治療干擾素(IFN)治療三氮唑核苷類制劑如利巴韋林(ribavirin)及其衍生物--其本身對丙肝治療效果甚微,但與干擾素的聯(lián)合應(yīng)用可以增強干擾素的療效甘草甜素(SNMC)復(fù)方制劑核酶:核酶具有剪切特定RNA序列的作用反義核酸多表位DNA疫苗組胺激動劑

HCV蛋白酶抑制劑肌苷酸脫氫酶抑制劑--是人體鳥嘌呤核苷酸合成過程中的一個限速酶142020/11/30慢性HCV感染的患者20%～30%將發(fā)展為進展性肝臟疾病,最終發(fā)展為肝硬化、肝癌感染20年后肝硬化發(fā)生率顯著增高,感染30年后HCC發(fā)生率顯著增高152020/11/30HCV感染的治療HCV感染所希望的治療終點是病毒的清除,表現(xiàn)為以最敏感的方法在血清中檢測不到HCVRNA慢性HCV感染抗病毒治療的目標(biāo)是預(yù)防包括肝癌在內(nèi)的肝臟相關(guān)并發(fā)癥162020/11/30治療策略主要目標(biāo)=治愈無病毒1阻止疾病進展

（壞死/纖維化）無癥狀次要目標(biāo)=延緩/預(yù)防減少肝臟纖維化的進展1減少延緩肝硬化的發(fā)生2防止失代償?shù)陌l(fā)生防止肝細胞癌的發(fā)生2改善患者生存質(zhì)量1.WormanHJ.HepatitisC:currenttreatment.2.PetersMGetal.MedscapeHIV/AIDSeJournal.2002;8(1).

3.NishiguchiSetal.Lancet.1995;346:1051-1055.172020/11/30病毒學(xué)應(yīng)答的定義快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR):治療4周時血清中HCVRNA檢測陰性(<50IU/ml)。早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR):治療12周血清中HCVRNA檢測陰性(<50IU/ml)或比基線降低至少2log。治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR):治療結(jié)束時血清中HCVRNA檢測陰性。持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR):治療結(jié)束后24周血清中HCVRNA檢測陰性(<50IU/ml)。(亞太地區(qū)共識)182020/11/30丙肝治療探明HCV基因組聯(lián)合利巴韋林提高了干擾素alfa

的療效普通干擾素alfa治療24或48周–1周3次–療效不理想Peg干擾素的發(fā)展–1周1次–更進一步提高了療效1989192020/11/30目前治療丙肝的臨床藥物干擾素類普通干擾素（IFN）聚乙二醇干擾素利巴韋林202020/11/30干擾素的血藥濃度02550751001251500510152025第二代聚乙二醇干擾素025507510012515002681214標(biāo)準(zhǔn)干擾素時間（小時）MTTFSSW104時間（小時）MTTFSSW168212020/11/30聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療PEG-IFNα優(yōu)于普通IFNα利巴韋林禁忌者，單用PEG-IFNα或

IFNα治療

藥物選擇《中國丙肝防治指南》222020/11/30目前常用藥物的應(yīng)答情況單劑聚乙二醇干擾素?zé)o應(yīng)答者,40%聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林再治療獲得SVR;聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林無應(yīng)答者,10%再治療獲得應(yīng)答;單劑干擾素治療復(fù)發(fā)者,50%聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林再治療獲得SVR;基因2型、3型和低病毒負荷者預(yù)測更高的應(yīng)答;再治療對減輕炎癥和纖維化進展、逆轉(zhuǎn)早期肝硬化有益,進而延緩HCC發(fā)生232020/11/30影響治療結(jié)果的因素年齡性別病毒基因型病毒負荷纖維化分期(特別是F3,F4)242020/11/30聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療的禁忌癥現(xiàn)在或以往精神障礙和嚴(yán)重的抑郁、未控制的癲癇、肝臟失代償、妊娠(RBV)、腎功能衰竭(RBV)、嚴(yán)重的心臟疾病(RBV)、抑郁史、未控制的糖尿病、未控制的高血壓、視網(wǎng)膜病、銀屑病、自身免疫性甲狀腺炎,或包括自身免疫性肝炎在內(nèi)的其他活動性的自身免疫紊亂、有癥狀的心臟疾病或嚴(yán)重的血管疾病(RBV)、貧血、缺血性血管病(RBV)。(亞太地區(qū)共識)252020/11/30262020/11/30丙肝護理1.急性期要絕對臥床休息，直至黃染減退，癥狀基本消失。2.給予低脂、高碳水化合物，易消化的食物，重癥肝炎限制蛋白質(zhì)的攝入，有腹水時，給予低鈉飲食，限制水的入量，限制飲酒。3.有消化道出血時，應(yīng)先穩(wěn)定情緒，頭偏向一側(cè)，密切觀察生命體征。272020/11/304.做好消化道隔離，注意血源性傳播，嚴(yán)格做到一人一針管一廢棄。5.注意觀察患者病情變化，注意肝性腦病發(fā)生。6.禁用對肝臟有損害藥物。7.定期復(fù)查血常規(guī)及肝功能，甲狀腺功能，注意干擾素的副作用。8.注意休息，避免勞累。282020/11/309.使患者保持心情舒暢，積極主動配合治療。292020/11/30謝謝302020/11/30干擾素治療中應(yīng)注意以下情況中性粒細胞計數(shù)<1.5×109/L、血小板計數(shù)<85×109/L、器官移植(肝臟除外)自身免疫性疾病史甲狀腺抗體陽性70歲以上312020/11/30干擾素的副作用血細胞降低甲狀腺功能異常抑郁、興奮、易怒、注意力不集中、記憶障礙、失眠視覺障礙乏力、肌肉痛頭痛惡心、嘔吐、食欲減退體重降低低熱、皮膚刺激聽力障礙、耳鳴間質(zhì)纖維化脫發(fā)322020/11/30利巴韋林的副作用溶血性貧血乏力瘙癢皮疹咳嗽胃腸道不適咽炎致畸(服用利巴韋林期間以及停藥6個月內(nèi)必須采取嚴(yán)格的避孕措施)332020/11/30急性丙型肝炎抗病毒治療應(yīng)推遲至(8～16)周,有部分患者可出現(xiàn)自發(fā)病毒清除,特別是有癥狀的患者急性丙型肝炎的抗病毒治療既可采用高劑量的干擾素,也可采用聚乙二醇干擾素感染基因1型的急性肝炎應(yīng)當(dāng)治療24周,感染基因2型或3型的患者應(yīng)當(dāng)治療12周不論采用干擾素還是聚乙二醇干擾素,聯(lián)合利巴韋林似乎并不增加急性丙型肝炎患者的SVR(亞太地區(qū)共識)342020/11/30慢性HCV感染組織學(xué)評分F1或以上者是治療的適應(yīng)癥ALT正常的患者和ALT增高的患者應(yīng)答率相似,也可以考慮治療基因2型或基因3型感染者可以不考慮疾病的分期而進行治療代償型肝硬化患者應(yīng)當(dāng)考慮抗病毒治療失代償肝硬化患者不應(yīng)當(dāng)采用現(xiàn)有的抗病毒方法,但應(yīng)當(dāng)考慮肝移植(亞太地區(qū)共識)352020/11/30治療對象只要確證為血清HCVRNA陽性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治療。對于ALT正?；蜉p度升高患者，只要HCVRNA陽性也應(yīng)治療?！吨袊畏乐沃改稀?62020/11/30慢性基因1型HCV感染推薦以聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療48周;在4周達到快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)者,可以在24周時停止治療;在12周取得早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)者,抗病毒治療應(yīng)該持續(xù)至48周;在12周未達到EVR者,可以停止抗病毒治療。(亞太地區(qū)共識)372020/11/30慢性基因2型或3型HCV感染推薦干擾素α聯(lián)合利巴韋林或聚乙二醇干擾素α單劑或聯(lián)合利巴韋林24周療程(聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林對于肝硬化或高病毒負荷者可能更有效);有證據(jù)表明,基因2型感染者可采用更短的療程,16