ICH Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則

ichq3d元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則2023-12-09Contents目錄介紹雜質(zhì)控制策略雜質(zhì)指導(dǎo)原則雜質(zhì)控制實(shí)踐雜質(zhì)分析方法特殊考慮因素參考文獻(xiàn)介紹01背景和目的ICH（國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)）是一個(gè)由來自美國(guó)、歐洲和日本三個(gè)藥品注冊(cè)管理機(jī)構(gòu)組成的非官方技術(shù)協(xié)調(diào)機(jī)構(gòu)，旨在協(xié)調(diào)藥品注冊(cè)程序和技術(shù)要求。Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則是ICH發(fā)布的一項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則，旨在為藥品注冊(cè)申請(qǐng)者提供有關(guān)元素雜質(zhì)控制的指導(dǎo)和建議。背景Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則旨在確保藥品中元素雜質(zhì)的安全性和質(zhì)量控制，以保障公眾健康。該指導(dǎo)原則適用于藥品注冊(cè)申請(qǐng)者在提交藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，對(duì)元素雜質(zhì)進(jìn)行申報(bào)和控制。目的本指導(dǎo)原則適用于藥品注冊(cè)申請(qǐng)者，包括制藥公司、研究機(jī)構(gòu)和其他相關(guān)機(jī)構(gòu)。本指導(dǎo)原則適用于藥品注冊(cè)過程中元素雜質(zhì)的控制和申報(bào)，包括原料藥、輔料、中間體、制劑等藥品相關(guān)物質(zhì)。適用范圍適用范圍適用對(duì)象指藥品中存在的元素成分，包括金屬元素、非金屬元素等。元素雜質(zhì)指對(duì)藥品中的元素雜質(zhì)進(jìn)行限量控制，以確保其安全性。雜質(zhì)控制指根據(jù)科學(xué)知識(shí)和藥物特點(diǎn)，設(shè)定元素雜質(zhì)的限量標(biāo)準(zhǔn)。限度設(shè)定指用于檢測(cè)和定量藥品中元素雜質(zhì)的分析方法，如光譜法、色譜法等。分析方法定義和術(shù)語(yǔ)雜質(zhì)控制策略02通過化學(xué)分析、光譜分析、質(zhì)譜分析等手段，識(shí)別和鑒定雜質(zhì)元素。雜質(zhì)識(shí)別根據(jù)雜質(zhì)的性質(zhì)和含量，將雜質(zhì)分為不同類別，如痕量雜質(zhì)、微量雜質(zhì)、主要雜質(zhì)等。雜質(zhì)分類雜質(zhì)識(shí)別和分類研究原材料中可能存在的雜質(zhì)元素，以及這些雜質(zhì)的來源和傳播途徑。原材料引入生產(chǎn)過程引入外部環(huán)境引入分析生產(chǎn)過程中的各個(gè)環(huán)節(jié)，了解可能引入的雜質(zhì)元素及其傳播途徑?？紤]空氣、水、土壤等環(huán)境因素中可能存在的雜質(zhì)元素，以及這些雜質(zhì)的引入途徑。030201雜質(zhì)引入和傳播途徑原材料控制生產(chǎn)過程控制分離與純化質(zhì)量檢測(cè)與監(jiān)控雜質(zhì)控制方法01020304通過選擇高品質(zhì)的原材料，降低原材料中雜質(zhì)元素的含量。通過優(yōu)化生產(chǎn)工藝，減少生產(chǎn)過程中可能引入的雜質(zhì)元素。采用適當(dāng)?shù)姆蛛x與純化技術(shù)，將雜質(zhì)元素從目標(biāo)物質(zhì)中去除。進(jìn)行定期的質(zhì)量檢測(cè)和監(jiān)控，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并控制雜質(zhì)元素的含量。雜質(zhì)指導(dǎo)原則030102雜質(zhì)最小化原則雜質(zhì)的最小化可以通過原料控制、生產(chǎn)工藝優(yōu)化、產(chǎn)品純化等方法實(shí)現(xiàn)。雜質(zhì)應(yīng)被最小化，以減少對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和安全性的影響。雜質(zhì)可接受水平原則根據(jù)產(chǎn)品的用途和法規(guī)要求，確定雜質(zhì)的可接受水平。對(duì)于某些雜質(zhì)，其含量可能需要根據(jù)產(chǎn)品性能和安全性進(jìn)行評(píng)估和調(diào)整。雜質(zhì)可控制原則雜質(zhì)應(yīng)被控制在可接受的范圍內(nèi)，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性。雜質(zhì)的控制應(yīng)貫穿于整個(gè)生產(chǎn)過程中，包括原料驗(yàn)收、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品純化等環(huán)節(jié)。雜質(zhì)控制實(shí)踐04供應(yīng)商審計(jì)對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行定期的審計(jì)，確保其遵循良好的質(zhì)量實(shí)踐，并按照ICHQ3D的要求控制雜質(zhì)。原材料檢驗(yàn)對(duì)每批原材料進(jìn)行檢驗(yàn)，確保其符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)，并避免引入不必要的雜質(zhì)。原材料儲(chǔ)存合理儲(chǔ)存原材料，以避免其受到污染或變質(zhì)。原材料控制030201確保生產(chǎn)環(huán)境符合ICHQ3D的要求，包括清潔度、濕度和溫度等。生產(chǎn)環(huán)境控制制定并執(zhí)行嚴(yán)格的流程控制，以避免生產(chǎn)過程中引入雜質(zhì)。生產(chǎn)流程控制定期對(duì)生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行維護(hù)和清洗，以避免雜質(zhì)積累和交叉污染。生產(chǎn)設(shè)備控制生產(chǎn)過程控制產(chǎn)品檢驗(yàn)對(duì)每個(gè)批次的產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)，確保其符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)，并避免引入雜質(zhì)。產(chǎn)品放行只有經(jīng)過檢驗(yàn)并確認(rèn)符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品才能放行。產(chǎn)品儲(chǔ)存合理儲(chǔ)存產(chǎn)品，以避免其受到污染或變質(zhì)。產(chǎn)品質(zhì)量控制雜質(zhì)分析方法05123適用于初步雜質(zhì)分析，具有簡(jiǎn)單、快速、靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)。TLC色譜法適用于復(fù)雜有機(jī)化合物的分離和定性分析，可檢測(cè)痕量雜質(zhì)。GC-MS聯(lián)用技術(shù)適用于高純度物質(zhì)的分離和分析，可精確測(cè)定雜質(zhì)含量。HPLC高效液相色譜法化學(xué)分析方法可同時(shí)測(cè)定多種元素雜質(zhì)，具有高靈敏度和高精度。ICP-OES光譜法適用于金屬元素雜質(zhì)的測(cè)定，具有高靈敏度和高精度。AAS原子吸收光譜法可用于有機(jī)化合物和配合物雜質(zhì)的分析，操作簡(jiǎn)便、快速。UV-Vis光譜法儀器分析方法適用于有機(jī)化合物結(jié)構(gòu)的測(cè)定，可用于雜質(zhì)鑒定。NMR核磁共振波譜法可鑒定化合物的分子結(jié)構(gòu)，有助于雜質(zhì)鑒定和分類。MS質(zhì)譜法可用于有機(jī)化合物和無機(jī)化合物的雜質(zhì)分析，具有高靈敏度。IR紅外光譜法其他分析方法特殊考慮因素06原料引入01在合成或提取過程中，原料中可能含有雜質(zhì)，這些雜質(zhì)可能無法通過后續(xù)工藝完全去除。因此，在選擇原料時(shí)，應(yīng)盡量選擇高品質(zhì)、低雜質(zhì)的原料。工藝過程引入02在生產(chǎn)過程中，可能會(huì)產(chǎn)生一些副產(chǎn)物或中間體，這些副產(chǎn)物或中間體可能成為雜質(zhì)。因此，需要優(yōu)化工藝條件，減少副產(chǎn)物或中間體的產(chǎn)生。外部污染03設(shè)備、管道、容器等可能因清洗不徹底、殘留物等導(dǎo)致雜質(zhì)引入。因此，需要定期清洗設(shè)備，確保其清潔狀態(tài)。雜質(zhì)來源的多樣性化學(xué)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)可能具有與目標(biāo)物質(zhì)不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，例如同分異構(gòu)體、立體異構(gòu)體等。這些雜質(zhì)可能對(duì)藥物的化學(xué)性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物活性產(chǎn)生影響。物理性質(zhì)雜質(zhì)的物理性質(zhì)可能與目標(biāo)物質(zhì)不同，例如粒度、晶型、密度等。這些因素可能影響藥物的制劑性能和生物利用度?；瘜W(xué)穩(wěn)定性某些雜質(zhì)可能比目標(biāo)物質(zhì)更不穩(wěn)定，在存儲(chǔ)或使用過程中容易分解或氧化。這些雜質(zhì)可能影響藥物的質(zhì)量和安全性。雜質(zhì)性質(zhì)的復(fù)雜性雜質(zhì)控制需要付出分離和純化的成本。如果雜質(zhì)的含量較低，可能不經(jīng)濟(jì)地使用昂貴的分離和純化方法。分離和純化成本對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)需要付出一定的成本。如果雜質(zhì)對(duì)藥物的性能和質(zhì)量沒有明顯影響，可能不需要進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)成本對(duì)于某些雜質(zhì)，需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以確定其對(duì)藥物的安全性和有效性是否存在潛在影響。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可能需要付出額外的成本。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估雜質(zhì)控制的經(jīng)濟(jì)性參考文獻(xiàn)07[ICHQ3DElementalImpuritiesinNewDrugSubstances](/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q3D/Step%204%20Final%20Q3D_Elemental%20Impurities%20in%20New%20Drug%20Substances.pdf)[FDAElementalImpurities-ConsiderationsforDeterminationofTotalCadmiumContent](/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/elemental-impurities-considerations-determination-total-cadmium-content)[EMAElem