臨床常用抗菌藥物作用機制

臨床常用抗菌藥物作用機制

上海第二醫(yī)科大學瑞金臨床醫(yī)學院洪秀華1.抗菌藥物是指具有殺菌或抑菌活性的抗生素和化學合成藥物。2.抗菌素抑菌殺菌作用3.抗菌素抑菌殺菌作用抑制細胞壁合成抑制細菌蛋白質合成破壞細胞膜抑制DNA復制4.青霉素類抗生素——構效關系四個原子的

-內酰胺環(huán)和五個原子噻唑環(huán)

有天然青霉素、氨基組、羧基組青霉素、脲基組青霉素三組

引入不用的基團有不同的效應5.青霉素類抗生素作用機制（1）作用于細胞壁合成后階段的酶：

轉糖基酶

轉肽酶

D-羧肽酶

內肽酶

青霉素結合蛋白6.青霉素類抗生素作用機制（2）抑制轉肽酶活性轉肽酶的轉肽反應青霉素結構與D-Ala-D-Ala相似，誤認為底物

-內酰胺環(huán)打開7.青霉素類抗生素作用機制（2）8.青霉素類抗生素作用機制（2）9.青霉素結合蛋白存在于所有細菌其數量、分子大小及與

-內酰胺類抗生素的親和力隨細菌種類不同而不同。定位于胞質膜的表面，均是

-內酰胺類抗生素潛在的靶子。

10.青霉素結合蛋白表1-4大腸埃希菌青霉素結合蛋白的概況

PBP種類

功能

具高親和力的抗生素

1A和1B轉肽酶和轉糖基酶

青霉素G和各種頭孢菌素

于細胞延伸時延伸肽聚糖鏈

2轉肽酶和轉糖基酶

阿莫西林和亞胺培南

啟動新生肽聚糖插入延伸位點

3轉肽酶和轉糖基酶

頭孢氨芐

特異作用于橫膈形成

4羧肽酶和內肽酶

不明

為新生鏈準備攻擊位點

5和6羧肽酶

決定交聯(lián)程度

頭孢西丁

7不明

亞胺培南11.青霉素類抗生素殺菌效應細菌裂解細胞壁結構松散，無法承受胞內滲透壓而膨脹，和自溶素的激活有關。不裂解的抑制某一種pBp，不誘導自溶素激活。抑菌效應12.青霉素種類和抗菌活性（1）天然青霉素青霉素G、青霉素V

不產青霉素酶的革蘭陽性球菌、革蘭陰性菌和厭氧性細菌。耐青霉素酶青霉素甲氧西林methacillin

苯唑西林

oxacillin

氯唑西林

cloxacillin等異惡唑類青霉素

13.青霉素種類和抗菌活性（2）廣譜青霉素氨基組：作用于青霉素G敏感菌，大部分大腸埃希菌，奇異變形桿菌，流感嗜血桿菌。包括氨芐西林(ampcillin)、阿莫西林(amoxicillin)。羧基組：作用于產

-內酰胺酶腸桿菌科和假單胞菌，對氨芐西林無效的革蘭陰性桿菌，協(xié)同氨基糖苷類抗生素對腸球菌抑菌作用,包括羧芐西林(carbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)。

14.青霉素種類和抗菌活性（2）脲基組：對銅綠假單胞菌有抑制作用,包括美咯西林(mezlocillin)、阿洛西林(azlocillin)和哌拉西林(piperacillin)。

青霉素+

-內酰胺抑制劑：作用于產

-內酰胺的革蘭陰性和陽性細菌。包括：①

氨芐西林-舒巴坦ampicillin-sulbactam(unasyn);②替卡西林-克拉維酸(即替美丁)ticacillin-lavulanate(Timentin);③阿莫西林-克拉維酸(即安美汀)amoxicillin-clavulanate(Augmentin);④哌拉西林-他唑巴坦(即他唑新)piperacillin-tazobactam。15.頭孢菌素類抗生素——構效關系

天然頭孢菌素(cephalosporins)具有7-氨基頭孢烷酸結構，即由

-內酰胺環(huán)和二氫噻嗪環(huán)組成

頭孢菌素中有兩個可供修飾的位點,兩個修飾位點的聯(lián)合作用效果使之獲得更好的抗菌活性。16.頭孢菌素作用機制頭孢菌素與青霉素的作用機制相似,它和青霉素結合蛋白結合抑制細菌細胞壁合成。PBP位于質膜,不同的頭孢菌素與不同PBP結合、發(fā)生不同效應,使菌體形成絲狀體或球形體,最終溶解死亡。

17.頭孢菌素種類及抗菌活性第一代藥名作用菌頭孢噻啶(cephaloridine，先鋒2號)頭孢噻吩(cephalothin，先鋒1號)頭孢氨芐(cephalexin，先鋒4號)頭孢唑啉(cefazolin，先鋒5號)頭孢拉啶(cephradine,先鋒6號)頭孢匹林(cephaprin,先鋒8號)頭孢羥氨芐(cefadroxil)

對革蘭陽性菌有較強的作用,包括金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、厭氧鏈球菌,但對耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)、腸球菌、耐青霉素的肺炎鏈球菌耐藥。

對革蘭陰性桿菌如大腸埃希菌、克雷伯菌中度敏感,對假單胞菌、變形桿菌、沙雷菌和腸桿菌屬耐藥。18.頭孢菌素種類及抗菌活性第二代藥名作用菌頭孢羥唑(又稱多孢孟多，cefamandole)頭孢呋辛(cefuroxime,zinacef,西力欣)、頭孢尼西(cefonicid)頭孢雷特(ceforanide)頭孢克洛(Cefaclor,頭孢氯氨芐)頭孢丙烯(Cefprozil)

對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌（包括耐氨芐西林菌株）活性強。19.頭孢菌素種類及抗菌活性第三代藥名作用菌注射用:頭孢噻肟(cefotaxime,claforan,凱復隆)頭孢曲松(ceftriaxone,頭孢三嗪,菌必治)、頭孢唑肟(ceftizoxime,epocelin)頭孢他啶(ceftazidime,fortum,復達欣)頭孢哌酮(cefoperazone,Cefobid,先鋒必)口服用:頭孢克肟(cefixime)頭孢布坦(ceftibuten)頭孢迪尼(cefdinir)頭孢泊肟(cefpodoxime)

對革蘭陰性腸桿菌科和銅綠假單胞菌具有強大的抗菌活性

;對第一、二代頭孢菌素耐藥的革蘭陰性菌敏感

;第三代口服頭孢菌素對革蘭陰性及陽性菌具有更廣譜的抗菌活性,但所有口服藥對腸球菌、銅綠假單胞菌及不動桿菌無抗菌活性。20.頭孢菌素種類及抗菌活性第四代藥名作用菌頭孢匹羅(cefpirome)頭孢匹美(cefepime)（又稱頭孢吡肟）和cefclidin該品和1型

-內酰胺酶親和力低,穩(wěn)定性強

21.

一、單環(huán)β-內酰胺類抗生素

由單個

-內酰胺環(huán)和該環(huán)連接的不同側鏈構成,母核為3-氨基單菌霉酸。本類抗生素對染色體或質粒介導的

-內酰胺酶相當穩(wěn)定,對革蘭陰性菌外膜有良好的穿透作用,并和陰性需氧菌的PBP3結合,抑制細胞分裂,促使細菌死亡。對革蘭陰性菌作用強,對革蘭陽性菌和厭氧菌幾乎無作用,包括氨曲南(aztreonam,菌克單)等。其它β-內酰胺類抗生素22.其它β-內酰胺類抗生素

1.頭霉素(cephamycins)抗生素化學結構、抗菌譜與抗菌活性與頭孢菌素相似，常將該類抗生素置于第2代頭孢菌素中論述,包括頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢替坦(cefotetan)、頭孢美唑(cefmetazole)。

它們對革蘭陰性菌產生的

-內酰胺穩(wěn)定,對革蘭陽性菌有較好的抗菌活性,特點為對包括脆弱類桿菌厭氧菌有高度抗菌活性。二、頭霉素類和氧頭孢烯類23.其它β-內酰胺類抗生素

2.氧頭孢烯類(moxalactam)

具有第三代頭孢菌素的特點,抗菌譜廣,殺菌作用強,對

-內酰胺酶高度穩(wěn)定,對臨床分離的產酶耐藥陰性菌有很強的抗菌作用。

二、頭霉素類和氧頭孢烯類24.其它β-內酰胺類抗生素青霉素類噻唑環(huán)的硫原子被碳原子取代

對其它所有的由質粒或染色體介導的

-內酰胺酶穩(wěn)定,因而是目前所使用抗生素中有最廣抗菌譜的藥物。但對耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）仍顯示耐藥。該類抗生素有亞胺培南(impenem)、米洛培南(meropenem)、必安培南(biapenem)、帕尼培南(panipenem)。三、碳青霉烯類25.

-內酰胺酶抑制劑

-內酰胺抑制劑與

-內酰胺酶有較高的親和性以競爭性和不可逆的抑制方式發(fā)揮作用，與

-內酰胺類抗生素聯(lián)用能增強后者的抗菌活性?？死S酸舒巴坦他唑巴坦26.氨基糖苷類抗生素

由鏈霉菌屬和小單胞菌屬發(fā)酵濾液中提取。含2個或多個氨基糖分子，1個六元環(huán)氨基環(huán)醇,以糖苷鍵結合。

種類及構效關系27.氨基糖苷類抗生素細菌核糖體30S小亞基發(fā)生不可逆的結合

作用機制抑制mRNA的轉錄和蛋白合成

造成遺傳密碼子的錯讀,產生無意義的蛋白質

?依靠其離子的吸附作用，吸附在菌體表面，造成細胞膜的損傷，為殺菌類抗生素。?通過主動的運輸進入胞質內，當和細胞壁合成抑制物聯(lián)合使用時產生協(xié)同作用。28.氨基糖苷類抗生素種類和抗菌活性種類（按來源分）抗菌活性鏈霉菌屬發(fā)酵濾液體提取：鏈霉素(streptomycin)、卡那霉素(kanamycin)、妥布霉素(tobramycin)、核糖霉素(ribsomycin)、巴龍霉素(paromycin)、新霉素(neomyci）

對需氧革蘭陰性桿菌有強大的抗菌活性。阿米卡星對鈍化酶的穩(wěn)定性強于慶大霉素和妥布霉素，但對多種革蘭陰性菌抗菌活性不及前者，臨床上可應用于3~4倍劑量彌補其不足。奈替米星對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的抗菌活性為其他氨基糖苷類抗生素所不及。大觀霉素（spectinomycin）和丙大觀霉素（trospectomycinsulphate）也為氨基糖苷類抗生素，前者對淋病奈瑟菌敏感，對產酶的耐青霉素淋病奈瑟菌（PPNG）也敏感，對解脲脲原體作用良好。由小單胞菌屬發(fā)酵濾液中提?。簯c大霉素(gentamycin);、福提霉素(fortimicin)半合成氨基糖苷類：阿米卡星(amikacin)、奈替米星(netilmicin)、地貝卡星(dibecacin)29.喹諾酮類抗生素

喹諾酮類(quinolones)是一組具有潛在抗菌活性的抗生素。在萘啶酸基本母環(huán)上6位被氟取代,多數7位上有一個哌嗪環(huán)。作用于DNA旋轉酶。該旋轉酶(II型拓撲異構酶)在原核細胞DNA復制過程中引入負超螺旋結構,使復制移動時不因張力太大而不能前進。由于藥物拮抗了該酶，干擾了細菌DNA復制、修復和重組。

構效關系和作用機制30.喹諾酮類抗生素

種類和抗菌活性

菌名抗菌活性第二代喹諾酮類

環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸)、洛美沙星(lomefloxacin)、氟咯沙星(fleroxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin,氟哌酸)。

對革蘭陰性和陽性細菌均有作用

第三代喹諾酮類

司帕沙星(sparfloxacin)、妥舒沙星(tosufloxacin)、左氟沙星（levofloxacin）

為超廣譜類抗生素,對革蘭陽性菌、MRS、PRSP和腸球菌優(yōu)于第二代，對厭氧菌均有作用。31.大環(huán)內酯類抗生素

構效關系

分子結構中具有14~16個原子的大脂肪族內酯環(huán),內酯環(huán)的不同位點有甲基和羥基取代物,通常在5位上連接有一個糖苷替代基,有的在3位上連有第二個糖苷基。作用機制大環(huán)內酯類抗生素可逆結合在細菌核糖體50S大亞基的23S單位上,抑制肽?；D移酶，影響核蛋白位移,抑制細菌蛋白合成和肽鏈的延伸。

32.大環(huán)內酯類抗生素種類及抗菌活性

種類抗菌作用常用的有紅霉素(etythromycin)、柱晶白霉素(kitasamycin)、麥迪霉素(medemycin)、乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)。新一代大環(huán)內酯類有克拉霉素(clarithromycin)、羅紅霉素(roxithromycin)、地紅霉素(dirithromycin)、氟紅霉素(flurithromycin)、阿齊霉素(azithrymocin)、羅地霉素(rokitamycin)和米歐卡霉素(miocamycin)抗菌譜和青霉素相仿

新一代大環(huán)內酯類藥物具有調節(jié)免疫功能、增強單核-吞噬細胞吞噬的功能。

33.

四環(huán)素類抗生素

本類抗生素均具有四個線性緊連的萘環(huán)母核。6位、7位修飾后的半合成四環(huán)素,具有高血液濃度,對某些耐受四環(huán)素的菌株有較高的活性。構效關系作用機制

細菌的30S核糖體亞單位結合,阻滯?；D移RNA與信使RNA核蛋白體的受位位點的結合,阻滯肽鏈延伸,抑制蛋白質合成。34.四環(huán)素類抗生素種類及抗菌活性

菌名抗菌作用`立克次體、支原體、螺旋體、阿米巴

為廣譜抗生素,抗菌活性的順序為：米諾環(huán)素(minocycline)>多西環(huán)素(doxycycline)>美他環(huán)素(metracycline)>地美環(huán)素(demeclocycline)35.氯霉素構效關系、作用機制

氯霉素主要作用于細菌70S核糖體的50S亞基,使肽鏈延長受阻而抑制蛋白合成，從而抑制細菌的生長。

36.林可酰胺類構效關系、作用機制

?細菌50S核蛋白體亞基結合,抑制蛋白合成,并可干擾肽?；霓D移,阻止肽鏈的延長。

?鹽酸林可霉素（lincomycin）、克林霉素（clindamycin）?？肆置顾厥侵委煼尾繀捬蹙腥镜淖罴阉幬?也是衣原體性傳播性疾病的首選藥物。37.

糖肽類抗生素

一個或多個肽聚糖合成中間產物D—

丙氨酰

—D丙氨酸末端形成復合物，可阻斷肽聚糖合成中的轉糖基酶、轉肽基酶及D-D羧肽酶作用，從而阻止了細胞壁的合成。

構效關系和作用機制38.糖肽類抗生素

種類及抗菌作用

萬古霉素和替卡拉寧對革蘭陽性球菌具有強大的活性,對MRS非常敏感。多黏菌素B和E對革蘭陰性菌有強大的抗菌作用，對各類陽性菌均無作用。

39.磺胺類藥物及增效劑

作用機制競爭性地與二氫葉酸合成酶結合,阻止氨基苯甲酸與二氫葉酸合成酶的結合,使菌體內核酸合成的重要物質輔酶F(四氫葉酸)鈍化而導致細菌生長受到抑制。種類

多與甲氧芐胺嘧啶組成復合制劑SMZ/TMP，SD/TMP，它們對一些原來耐藥的或敏感性較低的菌種呈敏感，抗菌活性可增加數十倍，抗菌范圍也擴大，并由抑菌作用變?yōu)闅⒕饔谩；前芳讗哼?sulfamethoxazole，SMZ),磺胺嘧啶(sulfadiazine,SD)、磺胺甲氧吡嗪(sulfamethoxypyrazine,SMPZ)40.抗分枝桿菌藥物

藥物名稱第一線藥物異煙肼（isoniazid,INH），利福平（rifampin,RMP）吡嗪酰胺（pyrazinamide,PZA），乙胺丁醇（ethambutol,EMB）鏈霉素（streptomycin,SM）；第二線藥物對氨基水楊酸（paraaminosalicyclicacid,PAS）乙硫異煙胺（ethinamade,TH1314）、環(huán)絲氨酸（cyclo