瘤相關(guān)的臨床研究

第四講腫瘤相關(guān)的臨床研究2018美國(guó)癌癥數(shù)據(jù)患癌風(fēng)險(xiǎn)藥物研發(fā)藥物研發(fā)是一個(gè)以證明其療效和安全性的負(fù)責(zé)的過(guò)程需要考慮全球整體的研發(fā)，具有嚴(yán)格的法規(guī)規(guī)定研究者是臨床試驗(yàn)中重要和最基本的因素包括化學(xué)藥物、生物制品、醫(yī)療儀器和醫(yī)療操作方法等方面的創(chuàng)新研發(fā)一種新藥平均需要10-12年，可能從10,000人工合成物中得到一種可以上市的藥物費(fèi)用昂貴，大約從數(shù)千萬(wàn)美金到20億美金不等超過(guò)3000個(gè)受試者在上市前參加試驗(yàn)臨床試驗(yàn)分為四期，分別為：I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。新藥研發(fā)的臨床試驗(yàn)階段階段主要目的參加受試者驗(yàn)證階段IV期收集更多的安全性和有效性的資料目標(biāo)疾病受試者（數(shù)千人）III期比較安全性和有效性目標(biāo)疾病受試者（1000-3000人）探索階段II期探索有效性和安全性，探索劑量和給藥方式目標(biāo)疾病受試者（300-1000人）I期人體的藥代動(dòng)力學(xué)研究，安全性和耐受性的初始評(píng)估一般為健康受試者（20-100人）實(shí)驗(yàn)性臨床前研究體外和動(dòng)物試驗(yàn)，毒性和藥效動(dòng)物基礎(chǔ)研究篩選和合成得到新的小分子物質(zhì)不適用藥物研發(fā)的進(jìn)程年數(shù)階段可變1IV期3年2III期可變7II期2年10I期3年1000臨床前2年10,000小分子物質(zhì)合成期新藥研發(fā)特點(diǎn)投資高周期長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)高利潤(rùn)高競(jìng)爭(zhēng)激烈人們希望他們所服用藥物的副作用更少，這樣他們才放心。管理當(dāng)局出于安全的需要，對(duì)新藥的準(zhǔn)入態(tài)度比以往更為強(qiáng)硬。因此，安全標(biāo)準(zhǔn)在提高，新產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)范圍就要更大，投放的時(shí)間就更長(zhǎng)，當(dāng)然花費(fèi)就更多。因此從發(fā)明一個(gè)潛在的新藥，到它可能投入市場(chǎng)的時(shí)間可能需要10-12年。從發(fā)現(xiàn)一個(gè)潛在的新藥到用于治療病人往往要10-12年…如果最終能成功的話新藥的研發(fā)是一個(gè)漫長(zhǎng)而艱巨的歷程國(guó)際著名的醫(yī)藥公司藥物研發(fā)的工作流程新藥上市仿制藥上市專利保護(hù)找到有潛在治療前景的藥品

(1,000,000)(5)(1)2-10年新藥發(fā)現(xiàn)(250)3-6年臨床前試驗(yàn)6年臨床試驗(yàn)研發(fā)流程單克隆抗體的制備臨床試驗(yàn)藥動(dòng)評(píng)價(jià)藥效篩選靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與選擇靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和選擇集中在細(xì)胞死亡通路、血管生成、細(xì)胞周期調(diào)控信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面例如：CD20

:表達(dá)于B細(xì)胞和成熟B細(xì)胞，調(diào)節(jié)B細(xì)胞增殖、分化；在95%以上的B細(xì)胞性淋巴瘤中表達(dá)抗CD20單抗可用于治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤單抗藥物工作機(jī)理：抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的毒作用(antibody

dependent

cell-mediatedcytotoxicity,ADCC)補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用(complement

dependent

cytotoxicity,CDC)中和細(xì)胞因子經(jīng)典靶點(diǎn)靶點(diǎn)表達(dá)細(xì)胞抗體藥商品名廠家CD20Daudi,raji,RPMI-8226利妥昔單抗（Rituximab）美羅華（Rituxan）羅氏Her2MDA-MB-231,MCF-7,SK-OV-3曲妥珠單抗赫賽汀羅氏（Trasduzumab）（Herceptin）EGFRA431,A549西妥昔單抗愛(ài)必妥（Erbitux）默克－雪蘭諾（Cetuximab）TNFαCHO-DG44-tnfα阿達(dá)木單抗（Adalimumab）修美樂(lè)（Humira）雅培VEGFHUVEC貝伐珠單抗阿瓦斯汀羅氏（Bevacizumab）（Avastin）單克隆抗體的制備抗體的人源化嵌合抗體：應(yīng)用DNA重組技術(shù)將小鼠抗體基因上的可變區(qū)與人抗體基因的恒定區(qū)重組,再將重組后的基因?qū)牍撬枇黾?xì)胞中表達(dá)CDR移植抗體（改型抗體）：進(jìn)一步用人的編碼構(gòu)架區(qū)(FR)替代鼠FR,形成更為完全的人源化抗體,即除了3個(gè)CDR是鼠源的外,其余全部是人源結(jié)構(gòu)完全人源化抗體：1、噬菌體抗體庫(kù)技術(shù)；2、轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)藥效篩選特異性與親和力鑒定：ELISA,WB,FACS,IHC,IP等by抗體生產(chǎn)部門功能鑒定：ADCC,CDC,中和細(xì)胞因子by藥效部門臨床前研究藥理學(xué)藥物代謝毒理學(xué)處方前研究臨床前研究—藥理學(xué)藥效及機(jī)制研究評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)的生物活性和確定藥物作用機(jī)理。體外細(xì)胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)分子生物學(xué)研究離體動(dòng)物組織試驗(yàn)整體動(dòng)物試驗(yàn)（嚙齒動(dòng)物和非嚙齒動(dòng)物）臨床前研究—藥物代謝

方法：收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對(duì)動(dòng)物解剖后的組織和器官。目的：藥物從各種途徑給藥的吸收程度和速度，包括一種推薦為人體給出藥的途徑藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時(shí)間。

藥物在體內(nèi)的代謝的速度、初級(jí)和次組位點(diǎn)及機(jī)理，以及代謝物化學(xué)性質(zhì)和理學(xué)。藥物從體內(nèi)消除的比例及消除的速率和途徑。臨床前研究—毒理學(xué)急性毒性研究——單劑量和/或多劑量短期給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗(yàn)化合物不產(chǎn)生毒性的最大劑量、發(fā)生嚴(yán)重毒性的劑量水平及中等毒性劑量水平。

亞急性或亞慢性毒性研究——最少為2個(gè)星期給藥、3個(gè)或更多劑量水平和2個(gè)物種。

慢性毒性研究——用于人體一周或以上的藥物，必須要有90~180天的動(dòng)物試驗(yàn)表明其安全性；若是用于慢性疾病治療，必須進(jìn)行一年或更長(zhǎng)的動(dòng)物試驗(yàn)。臨床前研究—毒理學(xué)

致癌性研究——當(dāng)一個(gè)化合物具有足夠的前景進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)時(shí)才進(jìn)行。生殖研究——包括：撫養(yǎng)和交配行為、胚胎早期、早產(chǎn)和產(chǎn)后發(fā)育、多代影響和致畸性。

基因毒性或誘導(dǎo)研究——測(cè)定試驗(yàn)化合物是否引起基因突變或引起微粒體或DNA的損傷。安全性因素對(duì)藥物研發(fā)的影響藥物撤出市場(chǎng)的原因總撤出的百分比人體藥代試驗(yàn)不恰當(dāng)39臨床缺乏療效30動(dòng)物毒性試驗(yàn)11人體副作用10經(jīng)濟(jì)因素5其它550%以上的上市藥物存在明顯的毒性副作用1959年，西德各地出生過(guò)手腳異常的畸形嬰兒。倫茲博士對(duì)這種怪胎進(jìn)行了調(diào)查，于1961年發(fā)表了“畸形的原因是催眠劑反應(yīng)停”，使人們大為震驚。反應(yīng)停是妊娠的母親為治療阻止女性懷孕早期的嘔吐服用的一種藥物，它就是造成畸形嬰兒的原因。在懷孕一二個(gè)月之間，服用了反應(yīng)停的母親便生出這樣的畸形兒。這種嬰兒手腳比正常人短，甚至根本沒(méi)有手腳。截至1963年在世界各地，如西德、美國(guó)、荷蘭和日本等國(guó)，由于服用該藥物而誕生了12

000多名這種形狀如海豹一樣的可憐的嬰兒。經(jīng)過(guò)調(diào)查證實(shí)，母親從停止月經(jīng)算起，34～54天之內(nèi)，服用此藥后，遲早會(huì)出現(xiàn)各種不同的癥狀。藥物不安全的歷史教訓(xùn)1959-1962年的沙利度胺(反應(yīng)停)慘案,因未能進(jìn)行完善的多種動(dòng)物試驗(yàn),引起萬(wàn)名嬰兒畸形。藥物不安全的歷史教訓(xùn)

1966-1972年，日本“氯碘喹啉”事件-1000多人失明或下肢癱瘓,其原因是由于長(zhǎng)期毒性評(píng)價(jià)不完善。

1937年，美國(guó)的“二甘醇磺胺酏劑”問(wèn)題-107人死亡，其原因是沒(méi)有進(jìn)行任何毒性試驗(yàn)就直接上臨床。

1937-1959年，美國(guó)婦女用黃體酮保胎，治療先兆性流產(chǎn),致使600多名女嬰生殖器男性化。

早在1939年就已知化學(xué)合成的孕激素分子結(jié)構(gòu)似男性激素，可使后代雌性動(dòng)物雄性化，其實(shí)在動(dòng)物上早已發(fā)現(xiàn)毒性，僅僅因?yàn)槲匆鹑藗冏銐虻闹匾暥斐蛇@一悲劇。安全性評(píng)價(jià)的利弊權(quán)衡“利”是指藥效或療效，“弊”是指毒性或毒副作用

“利弊權(quán)衡”是一個(gè)綜合性的評(píng)價(jià)過(guò)程(系統(tǒng)工程)，對(duì)于一個(gè)新產(chǎn)品，是否帶來(lái)不必要、不合理或不能接受的危害，是否給受予者帶來(lái)更大的臨床受益。弊:安全性利:有效性藥動(dòng)評(píng)價(jià)主要評(píng)估血清中藥物水平，不被腎臟清除，半衰期長(zhǎng)；單抗的主要代謝結(jié)果是降解為肽段和氨基酸，無(wú)需進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化研究Pharmacokinetics,

PK評(píng)估免疫原性，是否產(chǎn)生ADAAnti-drug

antibodies,

ADA評(píng)估ADA是否會(huì)影cel響l藥-b效asedNeutralizing

Anti-drugantibody,

NAbnon-cell-based單克隆抗體藥物的臨床前研發(fā)ReferencesUllrichA,

Coussens

L,

Hayflick

JS,

et

al.

Human

epidermal

growth

factor

receptor

cDNAsequence

and

aberrant

expression

of

the

amplified

gene

in

A431

epidermoid

carcinoma

cells.

Nature1984;

309:418○425.Ishii

S,

XuYH,

StrattonRH,

et

al.

Characterization

and

sequence

of

the

promoter

region

of

the

human

epidermal

growth

factor

receptor

gene.

Proc

NatlAcad

Sci

USA

1985;

82:4920-4924.SainsburyJR,

Farndon

JR,

Sherbet

GV,

et

al.

Epidermal-growth-factor

receptors

and

oestrogen

receptors

in

human

breast

cancer.

Lancet

1985;

1:364○366.Di

Fiore

PP,

Pierce

JH,

Kraus

MH,

et

al.

erbB-2

is

a

potent

oncogene

when

overexpressed

in

NIH/3T3

cells.

Science

1987;

237:178-182.Hudziak

RM,

Lewis

GD,

Winget

M,

et

al.

p185HER2

monoclonal

antibody

has

antiproliferative

effects

in

vitro

and

sensitizes

human

breast

tumor

cells

to

tumor

necrosis

factor.

Mol

Cell

Biol1989;

9:1165-1172.CarterP,

Presta

L,

Gorman

CM,

et

al.

Humanization

of

an

anti-p185HER2

antibody

for

human

cancer

therapy.

Proc

NatlAcad

Sci

USA

1992;

89:4285-4289.從HER2到曲妥珠單抗HER2過(guò)表達(dá)與侵襲性程度更高的表型相關(guān)41987抗HER2單克隆大鼠抗體被人源化：曲妥珠單抗61992HER2基因被克隆2乳腺癌中發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)的HER2蛋白31985發(fā)現(xiàn)HER2/neu基因119841989抗HER

2單克隆老鼠抗體研發(fā)成功5開(kāi)始曲妥珠單抗的臨床研究1993?19951.

Ullrich

A,

et

al.

Nature

1984;

309:418

?425.

2.

Ishii

S,

et

al.

Proc

Natl

Acad

Sci

USA

1985;

82:4920-4924.3.

Sainsbury

JR,

et

al.

Lancet

1985;

1:364

?366.

4.

Di

Fiore

PP,

et

al.

Science

1987;

237:178-182.5.

Huzdiak

RM,

et

al.

Mol

Cell

Biol

1989;

9:1165-1172.

6.

Carter

P,

et

al.

Proc

Natl

Acad

Sci

USA

1992;

89:4285-4289HERCEPTINThe

HER2

protein

was

discovered

in

1982

inneurological

tumours

of

rats.僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用HERCEPTINIn

1987

researchers

showed

that

higherlevels

of

HER2

in

women

with

breastcancer

is

linked

with

alower

survival

rate.This

meant

a

monoclonal

antibody

couldwork

in

humans

just

as

it

did

in

mice.HERCEPTINTo

develop

an

antibody

treatment

to

targetHER2,

researchers

begin

by

injectingHER2

into

a

mouse.

The

mouse’s

immunesystem

then

tries

to

get

rid

of

the

HER2protein

by

developing

antibodies

against

it.Antibodies

are

Y-shaped

molecules

thatspecifically

target

foreign

material

in

ourbodies.HERCEPTINIf

a

mouse

antibody

is

given

directly

to

humans

it

cantrigger

an

immune

reaction.

This

is

because

the

humanimmune

system

recognises

that

it

is

foreign.

To

avoid

this,the

genes

for

producing

the

Herceptin

antibody

are

altered

to

make

them

more

human-like.Herceptin

is

made

by

DNA

that

is

95%

human

and

5%mouse.

This

is

enough

to

trick

the

immune

system

intothinking

that

it

is

human

and

so

ignoring

it

,

but

it

keepsthe

important

HER2

targeting

section

from

the

mouse

atthe

tips

of

the

antibody

so

it

can

bind

to

HER2.精確打擊僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用Herceptin拮抗劑HER2HER2受體

interceptorprotein蛋白視頻曲妥珠單抗作用機(jī)制ReferencesSlamon

DJ,Leyland-Jones

B,et

al.Use

of

chemotherapy

plusamonoclonal

antibody

against

HER2

for

metastatic

breast

cancer

that

overexpresses

HER2.N

Engl

JMed

2001;344:783○792.Marty

M,Cognetti

F,Maraninchi

D,et

al.Randomized

phase

II

trial

of

the

efficacy

and

safety

of

曲妥珠單抗combined

withdocetaxel

in

patients

withhuman

epidermal

growth

factor

receptor

2-positive

metastatic

breast

cancer

administered

as

first-line

treatment:the

M77001

study

group.J

Clin

Oncol

2005;23:4265○4274.Piccart-Gebhart

MJ,Procter

M,Leyland-Jones

B,et

al.曲妥珠單抗after

adjuvant

chemotherapy

in

HER2-positive

breast

cancer.N

Engl

JMed

2005;353:1659○1672.Bang

YJ,Van

Cutsem

E,Feyereislova

A,et

al.曲妥珠單抗in

combination

withchemotherapyversus

chemotherapyalone

for

treatment

of

HER2-positive

advanced

gastric

or

gastro-oesophagealjunctioncancer(ToGA):a

phase

3,open-label,randomised

controlled

trial.Lancet

2010;376:687○697.Perez

EA,Suman

VJ,Davidson

NE,et

al.Sequential

versus

concurrent

曲妥珠單抗in

adjuvant

chemotherapy

for

breast

cancer.J

Clin

Oncol

2011;29:4491○4497.GianniL,Eiermann

W,Semiglazov

V,et

al.Neoadjuvant

chemotherapywith

曲妥珠單抗followed

by

adjuvant

曲妥珠單抗versus

neoadjuvant

chemotherapyalone,in

patients

with

HER2-positive

locallyadvanced

breast

cancer(the

NOAHtrial):a

randomised

controlled

superiority

trial

with

a

parallelHER2-negative

cohort.Lancet

2010;375:377○384.曲妥珠單抗，從臨床試驗(yàn)到臨床實(shí)踐1998美國(guó)批準(zhǔn)HER2陽(yáng)性MBC120102000歐盟批準(zhǔn):HER2陽(yáng)性MBC22012/2013歐盟批準(zhǔn)曲妥珠單抗輔助治療52011持續(xù)時(shí)間的研究結(jié)果：HERA

2年；PHARE

6vs.12個(gè)月2006歐盟/美國(guó)批準(zhǔn)HER2陽(yáng)性EBC3，4Slamon

DJ,

et

al.

N

Engl

J

Med

2001;

344:783-792.Marty

M,

et

al.

J

Clin

Oncol

2005;

23:4265-4274.Piccart-Gebhart

MJ,

et

al.

N

Engl

J

Med

2005;

353:1659-1672..晚期：2000年H0648g及2005年M77001研究曲妥珠單抗確立了在晚期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療的地位輔助：NASBP-31、NCCTG

N9831、BCIRG006和HERA2005年后幾項(xiàng)研究相繼公布，證實(shí)了曲妥珠單抗1年輔助治療的地位輔助：輔助研究長(zhǎng)期隨訪結(jié)果公布，曲妥珠單抗在輔助治療的地位逐漸穩(wěn)固歐盟/美國(guó)批準(zhǔn):HER2陽(yáng)性MGC4FPFV：首次患者就診LPLV：末次患者就診臨床試驗(yàn)的流程項(xiàng)目建立方案設(shè)計(jì)篩選研究中心倫理審評(píng)合同簽署研究中心啟動(dòng)FPFVLPLV數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定總結(jié)報(bào)告研究計(jì)劃和預(yù)算方案等設(shè)計(jì)藥物準(zhǔn)備包裝標(biāo)簽人員組織和培訓(xùn)研究中心篩選文件收集準(zhǔn)備工作審評(píng)資料的遞送問(wèn)題和解答合同簽署受試者篩選和隨機(jī)受試者服藥和隨訪實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)藥物的發(fā)放回收等管理安全性報(bào)告資料收集和CRF填寫研究者會(huì)議啟動(dòng)會(huì)研究中心的準(zhǔn)備研究人員培訓(xùn)數(shù)據(jù)錄入和管理統(tǒng)計(jì)報(bào)告臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)獲得國(guó)家批件上市前申請(qǐng)新藥研發(fā)的臨床試驗(yàn)階段階段主要目的參加受試者驗(yàn)證階段IV期收集更多的安全性和有效性的資料目標(biāo)疾病受試者（數(shù)千人）III期比較安全性和有效性目標(biāo)疾病受試者（1000-3000人）探索階段II期探索有效性和安全性，探索劑量和給藥方式目標(biāo)疾病受試者（300-1000人）I期人體的藥代動(dòng)力學(xué)研究，安全性和耐受性的初始評(píng)估一般為健康受試者（20-100人）實(shí)驗(yàn)性臨床前研究體外和動(dòng)物試驗(yàn)，毒性和藥效動(dòng)物基礎(chǔ)研究篩選和合成得到新的小分子物質(zhì)不適用新藥研發(fā)過(guò)程時(shí)間較長(zhǎng).

根據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）統(tǒng)計(jì)，一種新藥從研發(fā)到最后投入市場(chǎng)平均需要12年，其中實(shí)驗(yàn)室研究需要占用5年時(shí)間

新藥進(jìn)行臨床試驗(yàn)，也就是臨床Ⅰ期的20例、臨床Ⅱ期的100以及臨床Ⅲ期的300例試驗(yàn)都要完成而那位幸運(yùn)的患者芭芭拉，完成了18周的治療，幸存至今?；貞浧鹜聲r(shí)，她對(duì)來(lái)采訪的記者說(shuō)，“丹尼斯是我的英雄，我拒絕了他的第一個(gè)電話。但從那以后，我再也沒(méi)有拒絕過(guò)他?！睘榱思o(jì)念斯拉蒙做出的貢獻(xiàn)，2008年，一部名為《生存證明》的電影在美國(guó)上映。影片講述了在1988年至1996年的8年時(shí)間中，斯拉蒙開(kāi)發(fā)赫賽汀的故事。影片生動(dòng)再現(xiàn)了研究過(guò)程的艱辛曲折，“希望創(chuàng)造奇跡”的信念貫穿始終。欣賞過(guò)這部電影的觀眾，無(wú)不被研究者的執(zhí)著打動(dòng)。UCLA腫瘤學(xué)家DennisSlamonSlamonDJ,et

al.Science

1987;235:177-182.好萊塢更將其研究的心路歷程拍攝成《生存證明》視頻2臨床研究設(shè)計(jì)視頻3申請(qǐng)臨床研究臨床試驗(yàn)的發(fā)展歷史在數(shù)世紀(jì)前藥品是可以隨意發(fā)廣告和售賣的通過(guò)經(jīng)驗(yàn)從植物、動(dòng)物和礦物質(zhì)中提煉沒(méi)有對(duì)安全性和有效性的控制不需要在上市前進(jìn)行檢測(cè)很少有真正被證明有效的藥物（如奎寧、嗎啡和洋地黃）年代藥

品

中

毒

事

件1935

-

1937二硝基酚減肥，引發(fā)白內(nèi)障、骨髓抑制，死亡177人（美）1937磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美）1937

-

1939孕激素保胎，女嬰600多例生殖器官男性化（美）1954

-

1956有機(jī)錫(Stalinon)制劑治療痤瘡，死亡100人(法)1959

-

1961反應(yīng)停災(zāi)難，畸胎出生2000～10000人，（德、西歐）1966

-

1972氯碘喹啉治阿米巴病，數(shù)千例至萬(wàn)余例的亞急性髓鞘—視神經(jīng)病變(日本)其他甘汞(應(yīng)用百年)，氨基比林(應(yīng)用47年)發(fā)現(xiàn)骨髓抑制。阿司匹林(應(yīng)用50年)確證胃出血，氯霉素應(yīng)用多年發(fā)現(xiàn)骨髓抑制。二十世紀(jì)重大藥物不良事件法規(guī)的發(fā)展歷史1906

Pure

Food

and

Drug

Act

FDA1906年，Sinclair發(fā)表了一篇描述芝加哥屠宰場(chǎng)的混亂的不衛(wèi)生的狀況的小說(shuō)公眾向美國(guó)國(guó)會(huì)抗議在1906年，Pure

Food

and

Drug

Act建立了Foodand

Drug

Administration(FDA)每種藥物需要被正確的標(biāo)簽當(dāng)時(shí)藥物的安全性檢測(cè)并沒(méi)有要求–1938年US

Food,Drug

and

CosmeticAct--第一個(gè)有關(guān)臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)可追溯至1938年美國(guó)藥品食品和化妝品法案必須有證據(jù)表明該藥物是安全的1947年8月20日，美、英、法、蘇四國(guó)組成的紐倫堡審判納粹戰(zhàn)犯國(guó)際法庭，針對(duì)納粹醫(yī)生的人體試驗(yàn)暴行，判定他們凡有戰(zhàn)爭(zhēng)罪和反人類罪，應(yīng)高呼受試者的權(quán)利，自愿參加和退出；保護(hù)受試者避免或減少傷害。法規(guī)的發(fā)展歷史1947

Nüremberg

Code紐倫堡法典參加研究必需是自愿的，必需具有科學(xué)原理

1962

Kefauver-Harris補(bǔ)充法規(guī)1964

Declaration

ofHelsinki赫爾辛基宣言–1974年6月，芬蘭赫爾辛基，第18屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)上，通過(guò)

Declaration

of

Helsinki，作為臨床研究的道德基準(zhǔn)，建立了以下原則方案需要得到獨(dú)立倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)研究者承擔(dān)對(duì)受試者的醫(yī)療監(jiān)護(hù)的職責(zé)書面的知情同意法規(guī)的發(fā)展歷史1977

Code

of

Federal

Regulations

of

the

FDA聯(lián)邦法規(guī)建立了美國(guó)臨床試驗(yàn)的規(guī)范和法規(guī)建立了GCP的概念

1978

BelmontReport1993

InternationalEthicalGuidelines

for

Biomedical

Research生物醫(yī)學(xué)研究的國(guó)際倫理道德指導(dǎo)1996

International

Conference

on

Harmonization國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范GCP是關(guān)于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、執(zhí)行以及報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)，以公開(kāi)保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性，正確性，精確性以及保護(hù)受試者的權(quán)利、福利并為其保密GCP是國(guó)際公認(rèn)在人體進(jìn)行藥品臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)范受培訓(xùn)合格的專業(yè)醫(yī)師實(shí)驗(yàn)室儀器、設(shè)備、方法符合條件臨床試驗(yàn)前的基礎(chǔ)研究達(dá)到要求科學(xué)的臨床試驗(yàn)方法GCP的目的保護(hù)受試者的權(quán)益及安全受試者應(yīng)是自愿參加試驗(yàn)，簽署知情同意書試驗(yàn)方案應(yīng)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)保證試驗(yàn)的科學(xué)性條件良好的醫(yī)院與專業(yè)基地ETHICS倫理和安全科學(xué)性SCIENCE保護(hù)受試者的權(quán)益數(shù)據(jù)的完整性和可重復(fù)性完善的組織領(lǐng)導(dǎo)、質(zhì)量保證及管理系統(tǒng)研究的質(zhì)量定義ICHInternational

Conference

on

Harmonization

ofTechnical

Requirements

for

Registration

ofPharmaceuticals

for

Human

Use人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)委員會(huì)GCPGood

Clinical

Practice臨床試驗(yàn)管理規(guī)范ICH的歷史和使命60年代和70年代，對(duì)于制定系統(tǒng)性的法規(guī)和指導(dǎo)來(lái)評(píng)估新藥有效性、安全性和質(zhì)量的需求不斷升高–藥物研發(fā)的成本和時(shí)間不斷升高推動(dòng)了統(tǒng)一合理的法規(guī)制定，以滿足公眾對(duì)一個(gè)有效安全的新藥上市的期待第一次國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議在1990年4月在布魯塞爾召開(kāi)，來(lái)自歐洲，日本和美國(guó)的政府部門和藥廠的代表參加了會(huì)議1996年5月，ICH

GCP被美國(guó)，歐盟和日本同意并推薦使用ICH的使命是使藥品注冊(cè)技術(shù)指南和要求的闡釋和應(yīng)用實(shí)現(xiàn)更大程度的協(xié)調(diào)，由此減少新藥研發(fā)過(guò)程中的重復(fù)試驗(yàn)和報(bào)告。ICH指導(dǎo)和網(wǎng)站Multidisciplinary

Guidelines多學(xué)科

指導(dǎo)Those

are

the

cross-cutting

topicswhich

do

not

fit

uniquelyinto

one

of

the

Quality,Safety

and

Efficacycategories.

It

includes

theICH

medical

terminology(Med

DRA),

the

CommonTechnical

Document

(CTD)and

the

development

ofElectronic

Standards

fortheTransfer

of

RegulatoryInformation

(ESTRI).evantg

and)Quality

Guidelines質(zhì)量指導(dǎo)

Harmonisation

achievements

in

thQuality

area

include

pivotalmilestones

such

as

the

conduct

ofstability

studies,defining

relethresholds

for

impurities

testina

more

flexible

approach

topharmaceutical

quality

based

onGood

Manufacturing

Practice

(GMPrisk

management.Safety

Guidelines安全性指導(dǎo)

ICH

has

produced

a

comprehensiveset

of

safety

Guidelines

to

uncoverpotential

risks

like

carcinogenicity,genotoxicity

and

reprotoxicity.

Arecent

breakthrough

has

been

a

non-clinical

testing

strategy

for

assessingthe

QT

interval

prolongation

liability:thesinglemostimportantcause

ofdrug

withdrawals

in

recent

years.andalsoEfficacy

Guidelines有效性指導(dǎo)

The

work

carried

out

by

ICH

underthe

Efficacy

heading

is

concernedwith

the

design,conduct,safetyreporting

of

clinical

trials.Itcovers

novel

types

of

medicinesderived

from

biotechnologicalprocesses

and

the

use

ofpharmacogenetics/genomicstechniques

to

produce

better

targetedmedicines.網(wǎng)址/主要原則赫爾辛基宣言的倫理指導(dǎo)受試者的利益（利益和風(fēng)險(xiǎn)）受試者的保護(hù)足夠的數(shù)據(jù)支持臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)必須符合科學(xué)性倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)合格醫(yī)生對(duì)受試者的醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)參加研究人員的合格性、教育背景、經(jīng)驗(yàn)和培訓(xùn)自愿的知情同意數(shù)據(jù)的精確性記錄的保密性質(zhì)量控制系統(tǒng)倫理委員會(huì)的職責(zé)倫理委員會(huì)需要審閱的資料方案和方案更新書面的知情同意書和更新

招募受試者的材料，如廣告任何提供給受試者的書面材料研究者手冊(cè)和其他安全性資料提供給受試者的費(fèi)用和補(bǔ)償研究者的簡(jiǎn)歷和其他證明其資質(zhì)的材料其他倫理委員會(huì)所要求的材料組成和功能倫理委員會(huì)必須由合理的人員組成，參加人員必須有合格的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)去評(píng)估臨床試驗(yàn)的科學(xué)性、醫(yī)學(xué)方面和倫理性至少5個(gè)成員至少一個(gè)成員的主要領(lǐng)域?yàn)榉强茖W(xué)領(lǐng)域至少一個(gè)成員獨(dú)立于相應(yīng)的機(jī)構(gòu)或研究中心只有獨(dú)立于研究者和申辦方的倫理成員才能對(duì)相關(guān)的臨床試驗(yàn)進(jìn)行投票或提供意見(jiàn)倫理委員會(huì)的名單和他們的資格必須保持倫理委員會(huì)的審核審核意見(jiàn)同意或贊成修改后同意不同意暫停研究對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行持續(xù)的審查，至少一年一次可要求更多的信息需要立即報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)的事件倫理委員會(huì)需明確以下要求:方案的背離和改變以立即減輕對(duì)受試者的危害任何提供對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)和明顯影響研究操作的改變的信息所有嚴(yán)重的、非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)任何可能影響受試者安全性的不良事件的新信息研究者的資格通過(guò)教育，經(jīng)驗(yàn)和培訓(xùn)證明的資質(zhì)熟悉相關(guān)的研究產(chǎn)品熟悉GCP和其他相關(guān)法規(guī)允許監(jiān)查，稽查和視察保存由其授權(quán)的承擔(dān)相應(yīng)研究職責(zé)的合格的人員名單擁有足夠的資源在研究期間內(nèi)，由充分的時(shí)間執(zhí)行和完成臨床試驗(yàn)有足夠的合格的人員和設(shè)備研究者的職責(zé)受試者的醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)合格的醫(yī)生（主要研究者或其他研究者）承擔(dān)制定研究相關(guān)的醫(yī)療決定的職責(zé)。確保對(duì)受試者發(fā)生不良事件提供足夠的醫(yī)療護(hù)理盡管受試者有權(quán)力不提供提前退出研究的原因，研究者在保護(hù)受試者權(quán)力的前提下，盡可能明確原因同倫理委員會(huì)的溝通在研究啟動(dòng)前獲得倫理委員會(huì)的同意提供倫理委員會(huì)最新的研究者手冊(cè)提供倫理委員會(huì)所需審核的資料研究者的職責(zé)依從方案按照方案規(guī)定執(zhí)行記錄和解釋任何的方案違背

如果在倫理批準(zhǔn)前，為立即減少對(duì)受試者的危害而違背或改變方案，需立即匯報(bào)倫理委員會(huì)，申辦方和政府相關(guān)部門試驗(yàn)藥品進(jìn)行試驗(yàn)藥品計(jì)數(shù)

保存藥品遞交、出入庫(kù)、受試者使用和返回藥品、以及對(duì)未使用藥品返回申辦方或其他處置的記錄確保研究藥品的使用符合方案的規(guī)定研究者的職責(zé)隨機(jī)和揭盲受試者的知情同意知情同意書需得到倫理的批準(zhǔn)

當(dāng)獲知任何有關(guān)于知情同意的重要的信息時(shí)需要更新知情同意書

需完整告知受試者或其法定代表人（如受試者無(wú)法進(jìn)行知情同意）語(yǔ)言必須是通俗易懂的提供足夠的時(shí)間和提問(wèn)的機(jī)會(huì)

在參加研究前，知情同意書必須由受試者（或其法定代表人）簽名和日期，以及有執(zhí)行知情同意的人簽名和日期如果需要的話，由公平見(jiàn)證人簽字

受試者或其法定代表人需要得到已經(jīng)簽署完成的知情同意書的復(fù)印件研究者的職責(zé)記錄和報(bào)告

確保病例報(bào)告表（CRF）上填寫數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、完整性、合法性和及時(shí)性確保病例報(bào)告表上填寫數(shù)據(jù)與原始資料一致CRF上任何改變和修改需要簽名、日期和提供解釋（如果需要）保存研究必要文件（EssentialDocuments）安全性報(bào)告

嚴(yán)重不良事件必須立即匯報(bào)給申辦方。研究者必須根據(jù)相關(guān)法規(guī)的要求將非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)向法規(guī)部門和倫理委員會(huì)進(jìn)行匯報(bào)

根據(jù)方案規(guī)定，對(duì)安全評(píng)估有關(guān)的不良事件或?qū)嶒?yàn)室異常需要在規(guī)定期限內(nèi)向申辦方匯報(bào)研究者的職責(zé)提前暫?；蛲Ｖ寡芯?/p>

如果試驗(yàn)因?yàn)槟承┰蛱崆皶和；蛲Ｖ梗芯空弑仨毤皶r(shí)通知受試者并確保受試者受到合理的后續(xù)訪視和治療通知倫理委員會(huì)和申辦方最終報(bào)告

研究者提供倫理委員會(huì)和法規(guī)部門關(guān)于研究結(jié)果的總結(jié)和報(bào)告（根據(jù)要求）申辦方的職責(zé)質(zhì)量保證和質(zhì)量控制試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)管理，數(shù)據(jù)管理和資料保存研究者的選擇職責(zé)分配受試者和研究者的補(bǔ)償財(cái)務(wù)支持通知和遞交法規(guī)部門

確認(rèn)倫理委員會(huì)的審核試驗(yàn)藥物的信息試驗(yàn)藥物的生產(chǎn)、包裝、標(biāo)簽和編號(hào)提供和管理藥品獲取資料安全性信息和不良反應(yīng)報(bào)告監(jiān)查稽查Contract

ResearchOrganization(CRO)申辦方可以將其在研究中的職責(zé)部分或全部授權(quán)給CRO。申辦方仍需承擔(dān)最終對(duì)數(shù)據(jù)完整性和質(zhì)量保證的職責(zé)CRO必須具備質(zhì)量保證系統(tǒng)所有轉(zhuǎn)移到CRO的職責(zé)必須有書面說(shuō)明監(jiān)查的目的確保受試者的權(quán)力保護(hù)確保研究資料的準(zhǔn)確性、完整性和可確認(rèn)性確保研究按照方案、GCP和相關(guān)法規(guī)的要求執(zhí)行監(jiān)查員的職責(zé)研究者和申辦方的主要聯(lián)系人

確認(rèn)研究者有適當(dāng)?shù)馁Y質(zhì)和資源確認(rèn)研究者對(duì)方案的依從性確認(rèn)受試者在參加研究前已經(jīng)得到了知情同意書確認(rèn)研究者納入了合格的受試者確認(rèn)研究藥物的使用確認(rèn)原始資料和其他文件的正確性，完整性和保存狀態(tài)檢查CRF填寫的正確性和完整性確認(rèn)所有不良事件已經(jīng)正確匯報(bào)

確保研究者保存了必要的研究文件完成監(jiān)查報(bào)告匯報(bào)研究的入組進(jìn)程對(duì)違反方案和法規(guī)事件進(jìn)行及時(shí)溝通并采取防止措施I期臨床試驗(yàn)

目的：研究人體對(duì)新藥的耐受程度并通過(guò)研究提出新藥安全有效的給藥方案。受試對(duì)象：自愿參加的健康成年人。II期臨床試驗(yàn)?zāi)康模涸敿?xì)考察新藥的療效、適應(yīng)證和不良反應(yīng)。受試對(duì)象：有明確臨床診斷的住院病人。隨機(jī)、對(duì)照、雙盲原則。III期臨床試驗(yàn)·目的：對(duì)新藥進(jìn)行社會(huì)性考察與評(píng)價(jià)，重點(diǎn)了解長(zhǎng)期使用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)及繼續(xù)考察其療效。2011-2012

各瘤種III期研究成功率問(wèn)題一All

patients

come

in？當(dāng)前模式patientsAAll

patients

receivestandard

treatment

(A)BClinical

trialssurvival

benefit

from

AFIRE-31PEAK4,5Untreated

kras

WT

mCRCN=592Rcetuximab+

FOLFIRIbevacizumab+

FOLFIRIcetuximab+FOLFOX/FOLFIRIbevacizumab+FOLFOX/FOLFIRIbevacizumab+cetuximab+FOLFOX/FOLFIRI**2009年10月9日關(guān)閉該試驗(yàn)組Rpanitumumab+

mFOLFOX6bevacizumab+

mFOLFOX6RII期III期CALGB

804052,3Untreated

kras

WT

mCRC

N=1177Untreated

kras

WT

mCRCN=2851.

Heinemann

V,

et

al.

ASCO

2013

(Abstract

No.

LBA3506);

2.

Naughton

MJ,

et

al.

ASCO

2013

(Abstract

No.

3611);3.

NCT00265850;

4.

Schwartzberg

LS,

et

al.

ASCO

GI

2013

(Abstract

No.

446);5.

Schwartzberg

LS,

et

al.

ASCO

2013

(Abstract

No.

3631)ORROSPFS1oendpoints優(yōu)化臨床研究設(shè)計(jì)“Head-to-head”or

“Bench-to-bed”All

patients

come

in？——不同設(shè)計(jì)、不同結(jié)果

晚期食管、胃食管交界或胃腺癌或未分化癌未經(jīng)治療N=553EOCmEOC-PRE：50mg/m2

iv

d1O：130mg/m2

iv

d1C：1.25g/m2/d

bid

d1-21E：50mg/m2

iv

d1O：100mg/m2

iv

d1C：1g/m2/d

bid

d1-21P：9mg/kg

iv

d1HER2-陽(yáng)性晚期胃癌患者(n=584)R5-FU或卡培他濱a5-FU或+順卡鉑培他濱a(+n=順29鉑0)+赫賽汀(n=294)3807位患者接受篩選1810

HER2-陽(yáng)性(22.1%)All

patients

come

in？——籃子還是雨傘Basket

Trial

Design淡化瘤種差異，強(qiáng)調(diào)類似靶點(diǎn)或共同分子事件Menis

J,

Eur

Resp

Rev,

2014,23:367-378什么是籃子理論“籃子”為什么會(huì)出現(xiàn)Hippocrates—“carcinoma—”crab—侵襲性生長(zhǎng)Galen–“oncos”–swelling—彌漫性生長(zhǎng)認(rèn)識(shí)層次的變遷：肉眼-影像-組織-細(xì)胞-分子-系統(tǒng)生物學(xué)突破傳統(tǒng)組織病理學(xué)理論界限的分子事件擴(kuò)寬了視野：HER-2、BRAF…臨床藥物的變遷：NGS揭示的分子世界與腫瘤部位并重JCO,2015,33:doi:

10.1200/JCO.2014.58.2007籃子里是“藥”還是“瘤”？籃子理論的基礎(chǔ)：某種分子事件與某種藥物療效相關(guān)，而與腫瘤部位無(wú)關(guān)籃子理論的勝機(jī)：分子標(biāo)靶與藥物之間明確、強(qiáng)有力的相關(guān)性淡化瘤種差異，強(qiáng)調(diào)類似靶點(diǎn)或共同分子事件Menis

J,

Eur

Resp

Rev,

2014,23:367-378S

l

i

d

e

7SH

I

V

A

R

e

s

u

l

t

sBiomarker-Stratefied

DesignFreidlin

B,

et

al.

JNCI,2010,102(3)152-160FFPE:formalin-fixed

paraffin-embedded福爾馬林固定或石蠟包埋FOCUS

4研究適用患者：適合一線化療的mCRC患者，血小板計(jì)數(shù)＜400K，同意進(jìn)行生物標(biāo)志物分析任一標(biāo)準(zhǔn)化療

16周（反應(yīng)=SD,PR或CR）生物標(biāo)志物組

FFPE腫瘤塊B-RAF,K-RAS,NRAS,P13K突變；

EREG,DUSP4/6

mRNA;

DNA

MMR,

PTEN

IHC任一轉(zhuǎn)移部位活檢同意隨機(jī)分層BRAF

V600突變（8%）KRAS或NRAS突變（33%）PP

雙路徑阻斷（AKTI+MEKI）PRRRABPI3K突變或嚴(yán)重的

PTEN缺失（30%）CD野生型四倍體（27%）N非分層或其它分層被拒絕或不可用1？1BRAF+EGFR抑制劑R2？1BRAF+EGFR抑制劑（GSK）R1P11Pan-HER抑制劑

(AZD8931)1P1卡培他濱2PI3K或AKI抑制劑1

2從新開(kāi)始一線化療進(jìn)程Umbrella

Trial

DesignMenis

J,

Eur

Resp

Rev,

2014,23:367-378SAFIR02_lung

trialPhase

III

貝伐珠單抗withXeloda

and

oxaliplatin(inductiontherapy)followed

by

貝伐珠單抗with

Xeloda

vs

observation

in

first-lin