賽沃替尼相關不良反應管理的中國多學科專家共識

賽沃替尼相關不良反應管理的中國多學科專家共識MET基因是一種原癌基因，其編碼的MET蛋白具有酪氨酸激酶活性。當MET蛋白與其配體(肝細胞生長因子)結合后，能夠誘導MET二聚化并激活下游信號通路，在腫瘤形成及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮至關重要的作用。賽沃替尼為一種特異性靶向MET蛋白的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，可選擇性抑制MET激酶的磷酸化，對MET異常的腫瘤有明顯抑制作用。賽沃替尼已于2021年6月22日在中國獲得批準上市，用于治療MET14外顯子跳躍突變的晚期非小細胞肺癌。METTKI對于MET基因擴增或MET蛋白過表達的晚期實體瘤患者同樣有效，相關的注冊臨床研究正在進行中。在應用賽沃替尼治療期間，常見的不良反應包括惡心、嘔吐、外周水腫、發(fā)熱以及肝不良反應等。賽沃替尼相關不良反應管理的中國多學科專家共識基于全國范圍的2輪廣泛調(diào)研，旨在指導臨床醫(yī)師合理使用賽沃替尼，科學防治各種不良反應，提高患者的臨床獲益和生活質(zhì)量?！娟P鍵詞】惡性腫瘤；賽沃替尼；MET；不良反應；共識MET是位于人類染色體7q21-q31的MET基因編碼產(chǎn)生的具有自主磷酸化活性的蛋白，MET基因或蛋白水平異常可導致MET激活，最終促進腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。MET異常的形式主要包括MET14外顯子跳躍突變、MET擴增、MET蛋白過表達等。非小細胞肺癌患者中MET14外顯子跳躍突變的發(fā)生率約為0.9%~2.0%，中國香港特別行政區(qū)為2.6%，中國臺灣省為3.3%，略低于國外人群(2%~4%)。MET14外顯子跳躍突變多見于高齡或晚期患者。雖然MET14外顯子跳躍突變發(fā)生率不高，但肺癌為發(fā)病率較高的惡性腫瘤，在總人群中出現(xiàn)該基因異常的患者數(shù)也十分龐大。原發(fā)MET擴增在NSCLC患者中的發(fā)生率為1%~5%，繼發(fā)MET擴增最常見于表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑耐藥后的患者，發(fā)生率可達5%~50%，在間變性淋巴瘤激酶TKI耐藥患者中發(fā)生率約為13%。MET擴增在胃癌中發(fā)生率約為1%~10%，結腸癌中約為2%~4%，Ⅰ型腎乳頭狀癌中約為13%，Ⅱ型腎乳頭狀癌約為3%。此外，MET過表達是蛋白水平的MET異常，既可以由上述MET基因的異常擴增所引起，也可由其他原因?qū)е?，在NSCLC患者中的發(fā)生率為13.7%~63.7%。多項研究表明，阻斷肝細胞生長因子/MET信號可有效抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移，并且安全性較好。賽沃替尼是特異性靶向MET酪氨酸激酶的小分子抑制劑，可以選擇性抑制MET酪氨酸激酶的磷酸化，對MET異常的腫瘤細胞增殖有明顯地抑制作用。在臨床前研究中，賽沃替尼在MET異常的人源裸鼠移植瘤模型中表現(xiàn)出了對腫瘤生長明顯地抑制作用。2021年6月22日，國家藥品監(jiān)督管理局通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準了賽沃替尼片(商品名：沃瑞沙/ORPATHYS)上市，該藥為我國首個獲批的特異性靶向MET酪氨酸激酶的小分子抑制劑，用于含鉑化療后疾病進展或不耐受標準含鉑化療的、具有MET14外顯子跳躍突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。研究表明，賽沃替尼單藥治療MET14外顯子跳躍突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，中位隨訪17.6個月后的客觀緩解率為49.2%，疾病控制率為93.4%，中位總生存時間為12.5個月，且安全性可控。目前還有多項研究正在探索賽沃替尼單藥及其聯(lián)合方案對MET異常的多種實體瘤的療效和安全性。隨著賽沃替尼的廣泛應用，其不良反應亦引起臨床醫(yī)師及患者的關注。賽沃替尼的安全性數(shù)據(jù)主要來自于5項臨床研究，包含了共345例接受賽沃替尼單藥治療的腫瘤患者。結合賽沃替尼安全性數(shù)據(jù)以及前期調(diào)研中廣大臨床醫(yī)師的實際需求，本共識由多學科專家組基于循證證據(jù)和臨床經(jīng)驗對惡心、嘔吐、外周水腫、肝不良反應、發(fā)熱和過敏反應等不良反應提出規(guī)范性的管理方案，旨在為臨床醫(yī)師更好地管理賽沃替尼相關不良反應提供參考。一、惡心與嘔吐在接受≥400mg賽沃替尼治療的患者中(n＝338)，惡心和嘔吐的發(fā)生率分別為44.7%和31.1%，3級以上惡心、嘔吐發(fā)生率均為1.5%。(一)臨床診斷與鑒別診斷惡心、嘔吐的病因較多，正確診斷有賴于詳盡的病史、全面的體格檢查和有針對性的輔助檢查。賽沃替尼誘導的惡心、嘔吐需與其他常見可能導致的惡心、嘔吐相鑒別的因素包括：(1)化療相關因素：大劑量化療、多種化療藥物聯(lián)用、靜脈滴注速度較快及接受多周期化療均是誘導惡心、嘔吐的可能原因，但是多數(shù)情況下在停止化療后1~2周后惡心、嘔吐會自然緩解；(2)既往史：焦慮癥、前庭功能障礙、暈動癥史、孕吐史、飲酒史、胃病史、便秘史和既往有化療引起的劇烈惡心、嘔吐史；(3)合并癥：存在不完全性或完全性腸梗阻、電解質(zhì)紊亂、尿毒癥、肝功能異常、正在使用阿片類藥物等；(4)腫瘤相關性：腫瘤腦轉(zhuǎn)移進展或放射性腦壞死等。(二)分級標準惡心是以反胃和(或)急需嘔吐為特征的狀態(tài)。嘔吐是胃內(nèi)容物經(jīng)口吐出的一種反射動作。依據(jù)不良事件常用術語標準5.0版本，惡心、嘔吐的分級標準。(三)預防措施引起惡心與嘔吐的原因有很多，在賽沃替尼治療前應告知患者及其家屬治療中可能出現(xiàn)的風險。在賽沃替尼治療期間應以預防為主，如少食多餐，餐前盡量不要飲水，細嚼慢咽，飯后1h不平臥，可飯后適度散步，預防食物反流；選擇易消化、合胃口的食物，控制食量，避免食用辛辣刺激性食物，不吃冰冷或過熱食物等。對具有高危因素、既往曾有惡心、嘔吐史、服用其他可致吐藥物的患者，在生活方式干預外可使用止吐藥物進行預防，如5-HT3受體拮抗劑可連續(xù)每日給藥，推薦使用口服劑型以增加患者給藥的便利性和舒適性。(四)處理措施1．總體處理原則：輕度的惡心和嘔吐可以通過進食得到緩解。主診醫(yī)師可結合臨床判斷使用止吐劑或中醫(yī)藥進行治療。2．賽沃替尼劑量調(diào)整：1~2級惡心、嘔吐可繼續(xù)用藥，3~4級時暫停用藥，待恢復到1級或以下，下調(diào)1個劑量水平恢復用藥，否則需永久停藥。3．干預措施：對于未使用藥物預防的患者，推薦使用5-HT3受體拮抗劑對癥治療。對于5-HT3受體拮抗劑預防或治療失敗的患者，可結合臨床判斷，考慮如下方案調(diào)整：使用5-HT3受體拮抗劑+地塞米松二聯(lián)方案(地塞米松應短期使用，1~2周為宜；對于有焦慮或抑郁傾向的患者，可考慮在此方案基礎上加用奧氮平)；在上述二聯(lián)方案基礎上增加NK-1受體拮抗劑，從含NK-1受體拮抗劑的三聯(lián)方案轉(zhuǎn)變?yōu)楹瑠W氮平的三聯(lián)方案，或從含奧氮平的三聯(lián)方案轉(zhuǎn)變?yōu)楹琋K-1受體拮抗劑的三聯(lián)方案，或含沙利度胺的三聯(lián)方案；NK-1受體拮抗劑聯(lián)合奧氮平四聯(lián)方案；在方案中增加其他作用機制的藥物(如多巴胺受體拮抗劑或氟哌啶醇)；調(diào)整5-HT3受體拮抗劑的給藥劑量或給藥頻率；更換5-HT3受體拮抗劑的種類；增加抗焦慮藥物；增加抑酸劑(H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑)。4．中醫(yī)辨證論治：(1)病因病機：惡心嘔吐與脾胃運化功能失常相關，其總的病因病機為脾虛濕阻，胃失和降。肺癌患者經(jīng)使用靶向藥物等治療，加之病久耗傷中氣，損傷脾陽，以致脾胃虛弱；痰濁內(nèi)生，阻礙胃陽，胃失升降，胃氣上逆。(2)辨證分型：辨虛實：實證嘔吐發(fā)病較急，病程較短，嘔吐量多，嘔吐物多有酸臭味等，多由感受外邪、飲食停滯、肝氣犯胃所致。虛證嘔吐多見嘔吐物不多，常伴有精神萎靡，倦怠乏力，脈弱無力等，多屬內(nèi)傷。惡心嘔吐主要分以下4個證型：(1)痰飲滯中證：嘔吐清水痰涎，脘悶不食，頭眩心悸，噯氣厭食，舌苔白膩，脈滑。(2)肝氣犯胃證：嘔吐吞酸，噯氣頻繁，胸脅脹痛。舌質(zhì)紅，苔薄膩，脈弦。(3)脾胃氣虛證：食欲不振，食入難化，惡心嘔吐，倦怠乏力，大便不暢。舌苔白滑，脈象虛弦。(4)胃陰不足證：嘔吐反復發(fā)作，或時作干嘔，似饑而不欲食，口燥咽干。舌紅少津，脈象細數(shù)。治則治法為和胃降逆，健運脾胃。主方為和胃止嘔方(經(jīng)驗方)加減。組成：黨參25g，白術15g，茯苓25g，甘草10g，山藥20g，法半夏15g，竹茹15g，紫蘇梗10g，陳皮10g，木香10g，石斛10g，麥冬10g，麥芽15g，山楂15g，雞內(nèi)金10g。加減用藥：如噯腐吞酸、舌苔厚膩、脈滑者，加萊菔子10g、豆蔻仁10g、神曲15g消食化滯；嘔吐清水不止者，加吳茱萸6g、黃連3g、高良姜10g、丁香10g以溫中止嘔；惡心噯氣明顯者，加砂仁10g、法半夏10g和胃降逆；伴胸脅脹痛、噯氣頻繁者，加竹茹15g、郁金10g、佛手10g以疏肝解郁；伴口燥咽干者，加玉竹15g、沙參15g以養(yǎng)陰生津。中醫(yī)外治法可用止嘔貼，選用法半夏10g，丁香10g，白豆蔻10g，通過新鮮生姜汁調(diào)和藥粉為糊狀，制作為直徑約1.5cm的藥丸，置在中脘、內(nèi)關、足三里、神闕穴上，并覆以貼敷膠布。藥食同源包括：(1)砂仁淮山燉豬肚：砂仁10g，淮山80g，胡椒6g，豬肚1個300~500g。砂仁打破，豬肚洗凈，納砂仁、胡椒入豬肚內(nèi)，加水適量燉2~3h至豬肚熟爛，和鹽調(diào)味，飲湯或佐膳。功效為醒脾開胃，補中益氣。(2)生姜烏龍茶：生姜50g，烏龍茶15g，紅糖20g。生姜洗凈打破切片，加入紅糖及清水適量放鍋中煮沸15分鐘，熄火，放入烏龍茶泡1min，倒出茶水溫服。功效為消食辟穢，止嘔健脾。二、外周水腫賽沃替尼導致的水腫主要為外周水腫，可表現(xiàn)為顏面、四肢等外周組織的水腫。在接受賽沃替尼≥400mg劑量的患者中(n＝338)，任意級別水腫發(fā)生率為40.5%，3級以上水腫發(fā)生率為3.8%。從開始服藥到水腫發(fā)生的中位時間為50d；發(fā)生率>1.5%的3級水腫事件僅包括外周水腫(2.4%)，目前沒有水腫相關死亡病例報告。外周水腫在各種MET抑制劑治療期間均較為常見。賽沃替尼引起外周水腫的確切機制尚不清楚。在生理條件下，血管內(nèi)皮中的HGF有助于防止血管通透因子誘導內(nèi)皮細胞的高通透性。MET抑制劑作用于HGF/MET信號通路，可能會破壞這種平衡，導致內(nèi)皮細胞滲漏，造成水腫發(fā)生。包括賽沃替尼在內(nèi)的MET抑制劑引起的外周水腫很可能是由于血管內(nèi)進入組織間隙的液體增多或組織間隙的液體回流毛細血管或淋巴管減少?？赡艿囊蛩剡€包括：(1)毛細血管通透性增加，導致血管內(nèi)液體滲出到組織間隙；(2)水鈉潴留；(3)淋巴液回流受阻；(4)毛細血管靜脈壓增加導致組織間隙中液體增多等。(一)臨床診斷與鑒別診斷賽沃替尼治療前無外周水腫而治療后出現(xiàn)者，或治療前已有外周水腫而治療后水腫癥狀顯著加重者，均應考慮賽沃替尼導致外周水腫的可能性。因此，其診斷依據(jù)應包括明確服用賽沃替尼史，與服藥有時間關聯(lián)的外周水腫相關臨床癥狀。需排除合并其他導致水腫的疾病，以確定水腫病因。因外周水腫病因復雜，鑒別診斷范圍較廣，臨床上較難區(qū)分。常見的病因包括心臟疾病、腎臟疾病、肝臟疾病、內(nèi)分泌疾病及深靜脈血栓等。心臟疾病引起的水腫一般從下肢蔓延至全身，常伴有頸靜脈怒張、肝大、腹水和肺部濕啰音。臨床上表現(xiàn)為心慌氣短、夜間不能平臥和陣發(fā)性呼吸困難等。實驗室檢查腦鈉肽及超敏肌鈣蛋白升高明顯。此外，心電圖和超聲心動檢查也有助于鑒別診斷。腎臟疾病引起的水腫可及全身，也可僅限于眼瞼，常伴有血尿、蛋白尿、腎功能受損及高血壓等。腎病綜合征、慢性腎炎也可表現(xiàn)為雙下肢、眼瞼或全身浮腫，根據(jù)病情的變化可以時輕時重。尿常規(guī)、血清白蛋白及肌酐水平檢測有助于鑒別診斷。肝臟疾病引起的水腫起病較慢，可及全身，但以腹水及下肢水腫明顯，嚴重時面部黃瘦，但腹部膨隆且下肢水腫，形成明顯對照。臨床上可有肝功能損害、血清白蛋白減少、球蛋白增加，可伴有黃疸、脾大，胃鏡或鋇餐檢查可發(fā)現(xiàn)食管靜脈曲張。內(nèi)分泌疾病如甲狀腺功能減退亦可表現(xiàn)為下肢或全身浮腫，常為非凹陷性浮腫，可伴隨怕冷、反應遲鈍、便秘等表現(xiàn)，甲狀腺功能檢查有助于鑒別診斷。深靜脈血栓引起的水腫主要為單側下肢腫脹，可表現(xiàn)為局部疼痛、紫紺、表淺靜脈擴張及Homans征陽性?？赏ㄟ^D-二聚體檢測、多普勒超聲、磁共振成像、靜脈造影檢查進行鑒別。(二)分級標準外周水腫最常見表現(xiàn)為四肢水腫。(三)處理措施1．總體處理原則：在賽沃替尼治療前應告知患者及其家屬治療中可能出現(xiàn)水腫的風險，在治療過程中通過測量體重和體格檢查監(jiān)測外周水腫的發(fā)生，以期早期診斷和及時處理，有利于減少因外周水腫負擔加重而出現(xiàn)的臨床問題，包括疼痛、肢體腫脹、感覺異常以及皮膚感染等。在外周水腫發(fā)生前或發(fā)生1~2級外周水腫時，可通過生活方式干預或物理治療緩解外周水腫；對于3級外周水腫2．賽沃替尼治療的劑量調(diào)整：在使用賽沃替尼治療的患者中，大多數(shù)患者的外周水腫程度為輕度至中度，只有小部分患者需要中斷或停止治療。水腫屬于1~2級時可繼續(xù)用藥，3級時暫停用藥，待水腫恢復到1級或以下，下調(diào)1個劑量水平恢復用藥，否則永久停藥。3．干預措施：(1)生活方式干預：低鹽清淡飲食、適度鍛煉；(2)物理治療：抬高患肢、穿彈力襪、淋巴按摩等方法，可以采取一種或幾種聯(lián)合治療；(3)藥物干預：結合臨床判斷酌情使用利尿劑或糖皮質(zhì)激素(糖皮質(zhì)激素為短期應用，不宜超過2周)，外周水腫合并低鈉血癥的患者，可結合臨床酌情考慮托伐普坦。但應注意，托伐普坦的應用尚缺乏大樣本量的循證醫(yī)學證據(jù)。此外，確定水腫的病因很重要，因為賽沃替尼治療可能只是惡性腫瘤患者水腫的幾種潛在原因之一。利尿劑根據(jù)不同的利尿原理和作用部位分為噻嗪類利尿劑(如氫氯噻嗪)、袢利尿劑(如呋塞米)、保鉀利尿劑(如螺內(nèi)酯)和滲透性利尿劑(如甘露醇)。嚴重外周水腫的患者可能存在有效血容量不足，應用利尿劑時要警惕利尿過度，加重腎臟灌注不足，導致急性腎損傷，建議每日體重下降不超過0.5kg為宜，尤其老年患者。如患者已經(jīng)存在腎功能不全的基礎疾病，慎用保鉀利尿劑及滲透性利尿劑。當估算的腎小球濾過率<30ml/min時，噻嗪類利尿劑的利尿效果差，建議選用袢利尿劑。應用利尿劑過程中，注意保持電解質(zhì)、酸堿平衡，警惕低鈉、低鉀、低血壓等不良反應，及時調(diào)整劑量。對已有低鈉血癥、低鉀血癥、低血壓、高尿酸血癥的患者應慎用噻嗪類利尿劑或袢利尿劑。對有低鉀血癥或低鉀血癥傾向的患者可聯(lián)合使用保鉀利尿劑，同時注意監(jiān)測血鉀。4．中醫(yī)辨證論治：(1)病因病機：外周水腫的中醫(yī)基本病機為脾失轉(zhuǎn)輸，腎失開闔。其病位主要在脾、腎二臟。脾主運化，有通調(diào)水道、布散水精的功能；腎主水，水液的輸布運化有賴于腎陽的蒸騰氣化和司二陰的開闔作用。若脾腎失司，則水濕內(nèi)停，泛溢肌膚，而成水腫。(2)辨證分型：辨陰陽：陽水、陰水以區(qū)分病理屬性，陽水腫多由面目開始，可兼有表證，多屬熱證、實證；陰水腫多由足踝開始，多屬寒證、虛證。水腫主要分以下4個證型：(1)風水相搏證：眼瞼浮腫，繼則四肢及全身皆腫，來勢迅速，多有惡寒，發(fā)熱，肢節(jié)酸楚，小便不利等癥，舌質(zhì)紅，脈浮。(2)濕熱浸漬證：全身浮腫，皮膚光亮，按之凹陷，胸悶惡心，尿少色赤，煩熱口渴。舌紅，苔黃膩，脈滑數(shù)。(3)脾腎陽虛證：身腫日久，腰以下為甚，按之凹陷不易恢復，脘腹脹悶，納減便溏，面色萎黃，神疲乏力，四肢倦怠，腰酸冷痛，小便短少。舌質(zhì)淡，苔白膩或白滑，脈沉緩或沉弱。(4)瘀水互結證：水腫延久不退，腫勢輕重不一，四肢或全身浮腫，以下肢為主，皮膚瘀斑，腰部刺痛，或伴血尿。舌紫黯，苔白，脈沉細澀。治則治法為溫腎助陽，健脾利水。主方為五苓散合五皮飲加減：澤瀉15g，豬苓9g，白術9g，桂枝6g，防己15g、桑白皮20g、車前子15g、黃芪15g、陳皮6g、茯苓皮25g、生姜皮15g、大腹皮15g。加減用藥：伴惡寒發(fā)熱者，加荊芥10g、防風10g、桑葉10g以疏風解表；濕熱瘡毒者，加蒲公英15g、金銀花10g、土茯苓25g以清熱解毒；氣短神疲者，加黨參25g、黃芪15g以健脾益氣；尿少水腫者，加川萆薢15g、赤小豆15g以通利小便；伴喘促難臥者，加葶藶子15g以瀉肺利水；伴四肢厥冷、形寒神疲者，加制附子10g、巴戟天10g、淫羊藿10g以溫腎助陽；伴皮膚瘀斑者，加丹皮15g、生地20g、益母草20g以活血化瘀。中醫(yī)外治法：大黃芒硝散：芒硝400g，大黃100g，冰片10g。用法為將大黃、芒硝、冰片研為粗末，裝布袋中，平攤外敷于患肢并固定，每4h更換1次，需干燥防潮。藥食同源：(1)赤小豆鯽魚羹：赤小豆30g，大鯽魚1條300~400g，生姜15g。赤小豆洗凈，大鯽魚剖凈，生姜切片，上三物加清水適量燉至熟爛，油鹽調(diào)味，飲湯或佐膳。功效為健脾祛濕，利水排膿。(2)黃芪補氣利水飲：玉米須30g，黃芪30g，車前草30g，茯苓30g，以上2物同煎水，代茶飲。功效為健脾補氣，利水消腫。三、發(fā)熱在接受≥400mg賽沃替尼治療的患者中(n＝338)，任意級別發(fā)熱的發(fā)生率為15.7%，3級及以上發(fā)熱的發(fā)生率為1.2%。發(fā)熱相關事件主要表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)和流感樣癥狀，從開始服藥到發(fā)熱發(fā)生的中位時間為20d，大部分為1~2級，無死亡病例報告。發(fā)熱是與賽沃替尼相關的肝臟不良反應和過敏反應的前驅(qū)事件。雖然發(fā)熱不代表一定會發(fā)生肝不良反應或過敏反應，但出現(xiàn)發(fā)熱后應密切監(jiān)測和預防肝不良反應及過敏反應的發(fā)生。(一)臨床診斷與鑒別診斷賽沃替尼相關性發(fā)熱與藥物使用時間相關。賽沃替尼相關發(fā)熱的臨床特點包括：每天至少1次體溫>37.5℃，但一般不超過38.5℃；整個發(fā)熱病程維持數(shù)周；各種實驗室檢查均無感染征象；各種抗生素、退熱藥(如阿斯匹林、撲熱息痛)的退熱效果均不明顯；有時伴有食欲減退、體重下降和明顯乏力。賽沃替尼治療出現(xiàn)發(fā)熱的患者在發(fā)熱前(大多數(shù)患者)可以檢測到淋巴細胞顯著減少(伴或不伴有白細胞、中性粒細胞、血小板或血紅蛋白水平降低)。在發(fā)熱當天可見C反應蛋白水平升高和淋巴細胞計數(shù)下降。因此，在賽沃替尼治療開始后的前9周，需要密切觀察C反應蛋白水平和血常規(guī)指標的變化，如果血常規(guī)指標(尤其是淋巴細胞計數(shù))較基線顯著下降(接近或≥30%)且伴或不伴有C反應蛋白水平升高，應考慮發(fā)熱為過敏反應的可能。各類腫瘤患者發(fā)熱均為常見現(xiàn)象，有多種原因可以造成。因此發(fā)熱的鑒別診斷眾多。臨床常見需要與賽沃替尼相關發(fā)熱相鑒別的疾病如下。1．急性粒細胞缺乏引起的發(fā)熱：急性粒細胞缺乏是指患者在化療、放療及部分靶向治療后短期內(nèi)出現(xiàn)的中性粒細胞絕對值下降(<0.5×109/L)，可繼發(fā)感染，出現(xiàn)發(fā)熱，甚至高熱，體溫通常>38.5℃，并伴有寒顫。粒細胞缺乏<0.5×109/L持續(xù)1周，感染發(fā)生概率幾乎為100%。最常見的是呼吸道感染(主要癥狀為咳嗽、咳痰)，其次是泌尿系統(tǒng)感染(主要癥狀為尿頻、尿急)。可經(jīng)驗性使用抗生素治療，如用藥后體溫降低、伴隨癥狀緩解，考慮為感染該原因介導的發(fā)熱。2．單純感染性發(fā)熱：(1)晚期肺癌患者由于腫瘤腫大堵塞支氣管，可引起阻塞性肺炎；(2)化療期間免疫力下降，各種病原菌更容易侵入體內(nèi)并滯留在肺部、胃腸道等臟器，引起感染。此外，腸道內(nèi)的條件性致病菌也可能會引起腸道感染而引起發(fā)熱。(3)患者身體留置的各種導管的置管處也是感染的好發(fā)部位，如出現(xiàn)紅腫熱痛的表現(xiàn)，需考慮留置管部位的相關感染可能。以上感染性發(fā)熱與賽沃替尼用藥無相關性，抗感染治療后體溫可迅速降低。3．腦轉(zhuǎn)移引起的發(fā)熱：當腫瘤轉(zhuǎn)移至下丘腦時，影響體溫調(diào)節(jié)中樞時可引起發(fā)熱，表現(xiàn)為突然高熱，體溫直線上升達40~41℃，持續(xù)高熱，但無顏面潮紅等表現(xiàn)，反而可見皮膚干燥、四肢發(fā)涼。頭部CT或者磁共振成像有助于鑒別診斷。臨床上較為罕見。4．腫瘤熱：晚期患者腫瘤生長迅速，瘤負荷較大，腫瘤細胞產(chǎn)生的內(nèi)源性致熱可引發(fā)免疫和炎性反應，誘導發(fā)熱癥狀，如腫瘤壞死因子、白細胞介素(interleukin6,IL-6)、IL-8、IL-10和鐵蛋白等。5．其他藥物或治療引起的發(fā)熱：賽沃替尼治療的患者出現(xiàn)發(fā)熱還需考慮同時應用其他藥物或治療導致的可能，比如應用順鉑、干擾素、白介素、唑來膦酸等藥物。此外，輸血、輸注白蛋白等都可能引起發(fā)熱。詳細詢問病史和用藥史也有助于相關鑒別診斷。(二)分級標準依據(jù)CTCAE5.0版，發(fā)熱的分級標準見表3。(三)處理措施1．總體處理原則：在賽沃替尼治療前應告知患者及其家屬治療中可能出現(xiàn)發(fā)熱的風險，在治療過程中定期監(jiān)測體溫，如出現(xiàn)體溫升高，及時進行血細胞分析，以早期診斷并及時采用恰當?shù)闹委煼桨负筒呗浴?．賽沃替尼劑量調(diào)整：發(fā)熱為1~2級時可繼續(xù)用藥，3~4級時暫停用藥，待發(fā)熱恢復到1級或以下，下調(diào)1個劑量水平恢復用藥，否則永久停藥。3．干預措施：囑患者多飲水，促進藥物排泄，減少藥物在機體內(nèi)蓄積。如體溫得不到有效控制，可采用物理降溫或解熱鎮(zhèn)痛藥物(如撲熱息痛、布洛芬)降溫，并考慮適當減少賽沃替尼用量，并預防性給予抗過敏藥物(如糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥等)。4．中醫(yī)辨證論治：(1)病因病機：發(fā)熱有外感和內(nèi)傷之分，此類發(fā)熱患者以內(nèi)傷發(fā)熱為主。肺癌患者既有痰濕停聚、瘀血內(nèi)停等邪實之標，又有氣血虧虛之本，復感藥毒之邪，臟腑陰陽進一步失調(diào)而引起發(fā)熱。因此，此類發(fā)熱屬于虛實夾雜、本虛標實之內(nèi)傷發(fā)熱。(2)辨證分型：辨虛實：虛癥發(fā)熱多屬氣血陰陽虧虛，多以低熱為主，兼見虛癥之象；實證發(fā)熱多屬氣郁，瘀血，痰濕所致，多以高熱為主，兼見邪實之象。辨表里：兼有外邪侵犯，可有發(fā)熱兼見惡寒，汗出等肺氣不宣之象；邪在半表半里，多見寒熱往來，口苦，咽干，目眩等。發(fā)熱大致分以下3個證型：(1)表實證：惡寒發(fā)熱，頭身疼痛，無汗而喘，舌苔薄白，脈浮緊。(2)表虛證：頭痛發(fā)熱，汗出惡風，鼻鳴干嘔，苔白不渴，脈浮緩或浮弱。(3)半表半里證：寒熱往來無定時，胸脅痞滿，納差，心煩喜嘔，舌淡苔薄，脈弦。治則治法為和解少陽，疏肝散熱。主方：小柴胡湯加減：柴胡24g，黃芩15g，生姜9g，法半夏9g，人參9g，大棗9g，葛根15g，荊芥10g，防風10g，燈芯草3g，生甘草6g。加減用藥：外有微熱，表邪仍在者，可去人參，有汗出者加桂枝以發(fā)汗解肌，無汗者加麻黃6g以發(fā)汗解表；寒輕熱重、口苦嘔逆者，加青蒿10g、竹茹15g以清熱化濕；午后熱甚、胸悶身重者，加杏仁10g、白蔻仁10g、薏苡仁30g通暢三焦；午后或夜間發(fā)熱，伴手足心熱、骨蒸潮熱者，加銀柴胡15g、地骨皮15g、秦艽15g、胡黃連6g以清退虛熱。中醫(yī)外治法：針灸可選列缺、合谷、大椎、風池、太陽穴以祛風解表。風寒重者可予大椎、身柱、大杼、肺腧穴拔罐；風熱重者可予三棱針點刺大椎、尺澤、耳尖、少商穴放血。藥食同源：葛根桑葉茶：葛根、桑葉、荊芥、蘇葉、生姜各10g。將葛根、桑葉、荊芥、蘇葉、生姜切成粗末，與茶葉一同放入瓷缸內(nèi)，用開水沖泡，蓋嚴。將紅糖放入另盅或碗內(nèi)，用開水浸泡的藥液，趁熱倒入，與紅糖拌和，置文火上煮沸，即可趁熱飲下。功效為疏風散寒，發(fā)汗解表。四、肝不良反應肝細胞不良反應的實驗室指標異常主要表現(xiàn)為天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)升高、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、堿性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)升高、低白蛋白血癥、凝血酶原時間和凝血酶原活動度異常、總膽紅素(totalbilirubin,TBIL)升高等。在接受≥400mg賽沃替尼治療的患者中(n＝338)，任意級別肝功能異常的發(fā)生率為11.8%；其中，大多數(shù)為1~2級肝不良反應，3級及以上肝功能異常的發(fā)生率為5.6%；發(fā)生率>1.5%的≥3級的肝不良反應事件包括AST升高(6.2%)、ALT升高(5.9%)等。從開始服藥到不良反應發(fā)生的中位時間為31d(1~420d)另外，在所有肝不良反應事件中，藥物性肝損傷(druginducedliverinjury,DILI)的發(fā)生率為1.2%，≥3級的DILI的發(fā)生率為0.9%。在所有肝不良反應事件中，有1例(0.3%)致死性病例的報道。(一)臨床診斷與鑒別診斷賽沃替尼相關肝不良反應的發(fā)生通常較隱匿。部分患者可表現(xiàn)為乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多甚至關節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。為了盡早發(fā)現(xiàn)肝功能異常，通常在患者接受賽沃替尼治療前需完善慢性肝病病史的詢問，包括性別、年齡、用藥史(種類、劑量、療程、起止日期)、肝炎病史、既往肝不良反應病史、正在用藥的反應、飲酒史、疫區(qū)旅游史等。另外還需完善自身免疫性肝病相關抗體、慢性肝炎如乙型肝炎五項、丙型肝炎抗體等檢查。臨床前體外研究顯示，賽沃替尼可通過肝臟內(nèi)多種代謝酶代謝，主要包括CYP1A2、CYP3A4和CYP3A5等。建議在使用賽沃替尼治療的同時，謹慎使用這些酶的誘導劑或抑制劑，注意賽沃替尼與這些藥物的相互作用導致潛在不良反應的可能性。在患者接受賽沃替尼治療的過程中應定期監(jiān)測肝功能。一旦出現(xiàn)肝功能異常，或肝酶較用藥前水平上升，除需重復上述肝炎病毒血清學檢查，還需進行急性肝炎如甲型肝炎和戊型肝炎血IgM篩查，嗜肝病毒如巨細胞病毒(cytomegalovirus,CMV)和EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)-DNA分子檢測，肝臟影像檢查如CT及磁共振成像，必要時還要進行病毒載量(如乙型肝炎病毒DNA、丙型肝炎病毒RNA)檢查、肝活檢等一系列檢查。肝不良反應的鑒別診斷主要包括以下幾點。(1)不良反應肝?。和ㄟ^甲型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、甲型肝炎病毒、CMV、EBV、人類微小病毒B19病毒載量及抗體檢測等鑒別。(2)酒精性肝?。和ㄟ^飲酒量、頻率、年數(shù)，AST/ALT比值、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶等鑒別。(3)非酒精性脂肪性肝?。和ㄟ^體質(zhì)指數(shù)、腹部超聲、血脂測定進行鑒別，必要時可進行肝彈性成像。(4)自身免疫性肝?。和ㄟ^抗核抗體(ANA)、抗線粒體抗體(AMA)、平滑肌抗體(SMA)、丙種球蛋白(特別是IgG)、IgG4、SP100、GP120等鑒別。(5)膽汁淤積性疾?。和ㄟ^腹部超聲、CT、MRI、磁共振胰膽管成像等鑒別。(6)遺傳代謝性肝?。和ㄟ^血漿銅藍蛋白、α1-抗胰蛋白酶、鐵蛋白等鑒別。(7)感染：通過血常規(guī)、C反應蛋白、血沉、肝臟影像學檢查、全身性感染(膿毒癥)征象等鑒別。(8)血流動力學異常：通過心功能不全的征象、血壓測量、休克的征象鑒別。(9)血管閉塞性疾病：通過各種非藥物性因素引起的血栓或靜脈炎，腫瘤等靜脈外病變的壓迫或侵襲等鑒別。(二)分級和分型標準依據(jù)CTCAE5.0版標準，AST/ALT分級標準見表4。對于DILI患者，常參考中華醫(yī)學會藥物性肝病學組發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》，評估肝損傷的分級及標準見表5，1~5級分別為輕度肝損傷、中度肝損傷、重度肝損傷、肝衰竭及致命性肝損傷。不同分型的DILI患者治療方案有所不同。分型標準可參考中華醫(yī)學會藥物性肝病學組發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》：(1)肝細胞損傷型：ALT≥3×ULN，且R≥5;(2)膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且R≤2;(3)混合型：ALT≥3×UL，ALP≥2×ULN,且2<R<5。R＝(ALT實測值/ALTULN)/(ALP實測值/ALPULN)。"新R值"與R值的不同是取ALT或AST的高值(選擇AST或ALT高的值)進行計算。若ALT和ALP達不到上述標準，則稱為"肝臟生化學檢查異常"。(三)處理措施1．總體處理原則：對于賽沃替尼所致肝損傷的預防主要從以下幾個方面進行：通過宣教提高患者及家屬對賽沃替尼所致肝損傷風險的意識，加強用藥知情同意管理；在使用賽沃替尼治療時，謹慎使用可能與和賽沃替尼發(fā)生相互作用的藥物；加強基線評估，用藥后定期進行肝功能檢測(開始使用賽沃替尼治療的前6周每周1次，之后每3周1次)；遵循說明書和指南合理用藥等。2．賽沃替尼治療劑量調(diào)整：多數(shù)患者在保肝治療后病情好轉(zhuǎn)，但應注意參考表6進行賽沃替尼劑量調(diào)整。3．干預措施：賽沃替尼導致的AST及ALT升高多為輕度至中度，依據(jù)說明書指導進行賽沃替尼劑量調(diào)整即可，無需額外用藥干預。對于明確的DILI，其治療原則為：(1)及時停用賽沃替尼，盡量避免再次使用同類藥物；(2)充分權衡停藥引起原發(fā)疾病進展和繼續(xù)用藥導致肝損傷加重的風險；(3)根據(jù)DILI的臨床類型選用適當?shù)乃幬镏委煟?4)藥物性急性/亞急性肝衰竭等重癥患者應在肝病專家指導下進行治療，必要時考慮人工肝等治療手段。對于ALF/SALF的成人患者，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸。對于ALT明顯升高的急性肝細胞損傷型或混合型DILI推薦使用異甘草酸鎂治療。對于輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑(甘草酸二銨腸溶膠囊或復方甘草酸苷等)；炎癥較輕者可試用水飛薊素。膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸或腺苷蛋氨酸，但均有待高級別的循證醫(yī)學證據(jù)支持。不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應用，也不推薦預防性用藥來減少DILI的發(fā)生。目前保肝藥物種類繁多，根據(jù)其作用機制大致可分為抗炎保肝類、細胞修復類、解毒保肝類、抗氧化類、利膽類等?？寡妆８晤惔硭幬镉挟惛什菟徭V、甘草酸二銨、復方甘草酸銨。甘草酸制劑推薦用于炎癥較重的輕、中度肝細胞損傷型和混合型藥物性肝損傷。異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞損傷或混合型藥物性肝損傷。甘草酸二銨注射液可用于無法使用口服甘草酸制劑的患者或肝衰竭患者。細胞修復類代表藥物為多烯磷脂酰膽堿，其注射劑只限于應用肝功能衰竭或搶救時使用，但禁止兒童使用。解毒保肝類代表藥物為谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸及硫普羅寧等，該類藥物從多個方面保護肝細胞。N-乙酰半胱氨酸推薦用于成人藥物性急性肝衰竭或亞急性肝衰竭早期?？寡趸惔硭幬镉兴w薊素和雙環(huán)醇，推薦用于ALT、AST升高，尤其是ALT升高的輕中度肝細胞損傷和混合型肝損傷患者。水飛薊素適用于炎癥較輕者，雙環(huán)醇適用于炎癥較重者。利膽類藥物代表藥物有腺苷蛋氨酸和熊去氧膽酸，推薦用于膽汁淤積型肝損傷。需注意腺苷蛋氨酸針劑不可與堿性溶液或含鈣溶液混合，腸溶片必須整片吞服，不得嚼碎。4．中醫(yī)辨證論治：(1)病因病機：根據(jù)其乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛、身目黃染等臨床表現(xiàn)，其中醫(yī)病因病機應是濕邪困遏脾胃、壅塞肝膽，疏泄不利，膽汁泛溢，肝脾不和為主。(2)辨證分型：辨陰陽：如濕熱交蒸，黃疸明顯，伴口干口苦，小便短赤者，則病性屬陽；如黃疸顏色晦暗，大便不實，神疲畏寒，口淡不渴者，則病性屬陰。辨緩急：若見黃疸者濕毒熾盛，熱入營血，引動肝風，見神魂譫妄，痙厥出血等危重癥者，則病勢緊急。黃疸大致分以下3個證型：(1)濕熱內(nèi)瘀證：身目俱黃，黃色鮮明，心煩，頭重身困，胸脘痞滿，上腹右脅脹悶疼痛，口干而苦，惡心嘔吐，小便短少黃赤，大便秘結。舌苔黃膩，脈象弦數(shù)。(2)寒濕阻遏證：身目俱黃，黃色晦黯，或如煙熏，脘腹痞脹，納谷減少，大便不實，神疲畏寒，口淡不渴。舌淡、苔膩，脈濡緩或沉遲。(3)脾虛血虧證：面目及肌膚淡黃，甚則晦黯不澤，肢軟乏力，心悸氣短，大便溏薄。舌質(zhì)淡、苔薄，脈濡細。治則治法：疏肝利膽，健脾化濕。主方：茵陳五苓散加減：茵陳蒿15g，茯苓25g，澤瀉15g，豬苓25g，桂枝10g，白術15g，車前子15g，薏苡仁30g，黃芩15g，白蔻仁10g，陳皮10g，甘草6g。加減用藥：若口苦咽干、寒熱往來者，可加柴胡9g、白芍15g以疏肝和胃；脘腹痞滿、納谷減少者，加木香10g、雞內(nèi)金10g、干姜10g以溫中健脾；小便不利者，川木通15g利濕退黃；若高熱口渴、煩躁抽搐者，加水牛角30g、生地黃20g、玄參15g以清熱涼血解毒；見口干、五心煩熱者，可加女貞子20g、墨旱蓮20g以滋陰補腎；伴肢軟乏力，心悸氣短者，加黃芪20g、枸杞子15g以健脾補血。此外，可在辨證基礎上加用辨病用藥，如當歸15g、五味子3g、葉下珠15g等。中醫(yī)外治法：厭食惡心者可針刺內(nèi)關、中脘、足三里、膻中、膈俞穴以暢通三焦氣機。兩脅脹痛者，可針刺氣門、太沖、支溝、陽陵泉穴以疏肝理氣、通絡止痛。藥食同源：(1)白術田螺兔肉飲：白術15g，大田螺20個，兔肉300g。大田螺用清水漂浸去泥，再用沸水燙死取螺肉。兔肉洗凈切塊。將白術、螺肉、兔肉放鍋中，加清水適量文火燉2h，和鹽調(diào)味，飲湯或佐膳。功效為健脾利水，清肝解毒。(2)利膽退黃茶：田基黃30g、溪黃草30g、茯苓20g、陳皮5g，上4物洗凈后同煎水，代茶飲。功效為清肝健脾，利膽退黃。五、過敏反應過敏反應是指是指機體受到某些抗原刺激，出現(xiàn)生理功能紊亂或組織細胞損傷的異常適應性免疫應答。在接受≥400mg賽沃替尼治療的患者中(n＝338)，任意級別過敏反應的發(fā)生率為1.5%，3級及以上嚴重過敏反應(包括嚴重速發(fā)型超敏反應)的發(fā)生率為1.2%。從開始服藥到發(fā)生一般過敏反應的中位時間為15d(10~90d)，目前沒有相關的死亡病例報告。嚴重速發(fā)型超敏反應往往發(fā)生于用藥后的極短時間，一旦發(fā)生便有可能危及生命，必須立即干預。(一)臨床診斷與鑒別診斷1．一般過敏反應：賽沃替尼相關一般過敏反應的診斷關鍵是發(fā)作形式識別，常見癥狀包括藥物相關性皮膚過敏反應、發(fā)熱、肝酶升高等。這些反應大多發(fā)生在用藥后6周內(nèi)。當患者在使用賽沃替尼的過程中發(fā)生發(fā)熱或肝酶升高時，首先需要鑒別是其他原因引起的還是賽沃替尼相關過敏反應的表現(xiàn)。一般過敏反應的皮疹主要表現(xiàn)為斑丘疹、多形性紅斑、皮膚片狀剝脫等。值得注意的是，臨床研究中觀察到某些開始表現(xiàn)為一般過敏反應的患者在短期停藥后重啟賽沃替尼治療時，可能會出現(xiàn)嚴重速發(fā)型超敏反應。其他因素如服用抗生素、飲酒等也可引起類似的過敏反應表現(xiàn)。鑒別診斷主要依靠病史采集，包括詳細的藥物曝露史、癥狀發(fā)生前數(shù)小時的經(jīng)歷(如運動、食用海鮮、飲酒)、是否被昆蟲叮咬、是否發(fā)生急性感染性疾病等。可對可疑的過敏反應觸發(fā)物進行變應原皮膚試驗和(或)血清變應原特異性IgE水平測定明確診斷。注射藥物和昆蟲叮咬引起的過敏反應可以通過血清蛋白酶鑒別。2．嚴重速發(fā)型超敏反應：嚴重速發(fā)型超敏反應主要為Ⅰ型超敏反應，通常發(fā)生在給藥后數(shù)分鐘至1h內(nèi)，主要由IgE介導的細胞內(nèi)活性介質(zhì)(如組胺、5-羥色胺等)釋放所引起。嚴重速發(fā)型超敏反應典型表現(xiàn)包括支氣管哮喘發(fā)作、喉頭水腫、過敏性休克以及急性蕁麻疹。哮喘發(fā)作主要表現(xiàn)為伴有哮鳴音的呼氣性呼吸困難，并伴有氣促、胸悶、咳嗽。喉頭水腫是情況危急的急診，患者可出現(xiàn)明顯的聲嘶、呼吸困難、咽喉疼痛。過敏性休克是最嚴重的不良反應，早期主要表現(xiàn)為煩躁、面色蒼白、手足濕冷、呼吸頻率及心率加快，脈壓差縮小。隨著病程的進展，后期患者可出現(xiàn)神志淡漠、反應遲鈍甚至昏迷，口唇發(fā)紺、全身冷汗、脈搏細速、血壓明顯下降。嚴重時發(fā)紺可擴散至全身皮膚黏膜，血壓低至無法檢測，可伴有代謝性酸中毒以及彌散性血管內(nèi)凝血等。急性蕁麻疹是速發(fā)型過敏反應常見的伴隨癥狀，它是一種局限隆起于皮膚、黏膜表面、大小不等的水腫性團塊，可伴有皮膚瘙癢及血管性水腫。(二)處理措施1．總體處理原則通過宣教提高患者及家屬對賽沃替尼所致過敏反應的意識，加強用藥知情同意管理；用藥前充分了解患者過敏史；提醒患者用藥期間避免接觸已知和潛在的過敏源，一旦發(fā)生疑似過敏反應需立即就診。2．賽沃替尼劑量調(diào)整一旦發(fā)生急性速發(fā)型超敏反應，必須立即進行醫(yī)學干預，并應永久停用賽沃替尼。當發(fā)生其他一般過敏反應時，可根據(jù)癥狀的類別和嚴重程度進行干預以及劑量調(diào)整或停藥。3．干預措施(1)一般過敏反應：患者疑似發(fā)生一般過敏反應(排除已確認的感染病因)時，應根據(jù)患者具體病情給予相應治療(如抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素、退熱藥等)并停用賽沃替尼。待癥狀恢復后，只有在醫(yī)師認為繼續(xù)使用賽沃替尼的受益超過風險時方可減量用藥。在恢復使用賽沃替尼前至少24h開始預防和伴隨應用抗過敏藥物(如糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥)?；謴唾愇痔婺嵊盟幃斕毂仨氃谠簝?nèi)留觀24h，恢復賽沃替尼用藥后需繼續(xù)使用抗過敏藥物至少1周，并由醫(yī)師判斷是否仍需繼續(xù)使用抗過敏藥物。抗過敏藥物主要包括抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素?？菇M胺藥是臨床上使用率最高的一類抗過敏藥物，包括撲爾敏、苯海拉明、異丙嗪、氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定等?；颊呷绯霈F(xiàn)急性發(fā)熱并有多系統(tǒng)受累的體征或伴有表皮剝脫性皮炎，需采用強的松等糖皮質(zhì)激素強化治療，一般需1~3個月。中醫(yī)辨證論治主要針對非急性過敏反應所引起的皮疹而論。①病因病機：藥物相關皮膚過敏反應屬中醫(yī)"藥疹""肺風粉刺"范疇，其總的病因病機為陰虛血燥在內(nèi)、毒邪結聚在外。藥毒之邪侵擾腠理，火毒熾盛，燔灼營血，肺經(jīng)郁熱不得外泄，故外發(fā)于皮膚；邪毒入里化熱，灼傷陰津，故肌膚失養(yǎng)。②辨證分型：辨形態(tài)：丘疹表現(xiàn)為高出皮面，可伴毛囊角化，伴滲液者多濕熱；水皰者多為濕熱