消化科胰腺癌診療規(guī)范2022版

胰腺癌診療規(guī)范2022版胰腺癌(pancreaticcarcinoma)主要指胰腺導(dǎo)管上皮來源的腫瘤，是胰腺惡性腫瘤中最常見的一種,近年來胰腺癌的發(fā)病率在中國有明顯增高趨勢。美國最新統(tǒng)計(jì)顯示,2019年胰腺癌在美國惡性腫瘤死亡中，男、女性都占第4位。胰腺癌早期癥狀隱匿，診斷困難，當(dāng)出現(xiàn)典型癥狀時(shí)多已屬晚期，治療效果也不理想，病死率很高，總體5年生存率不足5%。胰腺癌是惡性程度高、進(jìn)展迅速、嚴(yán)重危害人類健康的腫瘤之一?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)制】病因尚未完全闡明，一般認(rèn)為是由于基因和環(huán)境多種因素共同作用的結(jié)果。胰腺癌的危險(xiǎn)因素包括吸煙、肥胖、酗酒、慢性胰腺炎等，接觸蔡酚胺及苯類化合物等化學(xué)制劑者，胰腺癌發(fā)病率明顯增加。糖尿病是胰腺癌可能的危險(xiǎn)因素之一，并沒有完全確認(rèn)，但在老年、低體重指數(shù)、無糖尿病家族史的患者，新發(fā)糖尿病時(shí)應(yīng)注意隨訪并警惕胰腺癌可能。胰腺癌具有遺傳易感性，約10%的胰腺癌患者具有遺傳背景?；加胁ㄒ链?耶格(Peutz-Jegjers)綜合征、遺傳性胰腺炎、家族性惡性黑色素瘤的患者，胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加?！静±怼?-)病變部位及分類胰腺癌可發(fā)生于胰腺的任何部位,以胰頭多見，占60%~70%，胰體尾部癌占20%~25%；全胰癌占5%~10%。按WHO標(biāo)準(zhǔn)，原發(fā)性胰腺外分泌腺腫瘤有導(dǎo)管腺癌、漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液癌、腺泡細(xì)胞癌等，其中85%~90%起源于腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞。分期按照AJCC第8版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行胰腺癌的TNM分期和病理分期，詳見擴(kuò)展閱讀15-9-4-1。轉(zhuǎn)移方式直接侵犯胰頭癌可壓迫并浸潤?quán)徑呐K器和組織,如膽總管末端、十二指腸、胃、橫結(jié)腸及小腸，引起潰瘍及出血,并可引起腹膜種植轉(zhuǎn)移癌和癌性腹水。淋巴轉(zhuǎn)移出現(xiàn)較早。胰頭癌常轉(zhuǎn)移至幽門下淋巴結(jié),也可累及胃、肝、腹膜、腸系膜、主動脈周圍，甚至縱隔、支氣管周圍淋巴結(jié)。癌腫可沿肝鐮狀韌帶的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至鎖骨上淋巴結(jié)。血行轉(zhuǎn)移經(jīng)門靜脈轉(zhuǎn)移至肝最為常見。癌細(xì)胞可從肝靜脈侵入肺部、再經(jīng)體循環(huán)轉(zhuǎn)移至骨、腎、腎上腺等器官或其他組織。沿神經(jīng)鞘轉(zhuǎn)移胰頭癌常侵犯鄰近神經(jīng)如十二指腸、胰腺和膽囊壁神經(jīng)。胰體癌壓迫和侵蝕腹腔神經(jīng)叢，可引起劇烈的背痛。【臨床表現(xiàn)】胰腺癌的臨床表現(xiàn)取決于癌腫的部位、病程早晚、胰腺破壞的程度、有無轉(zhuǎn)移及鄰近器官累及的情況。其臨床特點(diǎn)是整個(gè)病程短、病情發(fā)展快和迅速惡化。(一)上腹部不適或疼痛約半數(shù)以上患者有上腹部不適或疼痛，是胰腺癌的主要癥狀。多數(shù)由輕逐漸加重。腰背痛常見,進(jìn)展期病變腰背痛更加劇烈，或限于雙季肋部呈束帶狀,提示癌腫沿神經(jīng)鞘向腹膜后神經(jīng)叢轉(zhuǎn)移。典型胰腺癌的腹痛常在仰臥時(shí)加重，坐起或向前彎腰、屈膝可減輕疼痛，有時(shí)患者夜間輾轉(zhuǎn)不眠，可能是由于癌腫浸潤壓迫腹腔神經(jīng)叢所致。（二）體重減輕胰腺癌造成的體重減輕突出，可達(dá)15kg以上，伴有衰弱、乏力等癥狀。體重下降的原因是主要是厭食,或因進(jìn)食后上腹部不適或誘發(fā)腹痛而不愿進(jìn)食,另一個(gè)主要原因是腫瘤消耗。此外，胰腺外分泌功能不良或胰液經(jīng)胰腺導(dǎo)管流出受阻,影響消化和吸收功能，也有一定的關(guān)系。（三） 黃疸黃疸是胰腺癌，特別是胰頭癌的重要癥狀。黃疸為進(jìn)行性，雖可有輕微波動,但不可能完全消退。黃疸的暫時(shí)減輕，在早期可能與伴有的壺腹周圍炎癥消退有關(guān)，晚期則由于侵入膽總管下端的腫瘤潰爛所致。胰體尾癌在波及胰頭時(shí)才出現(xiàn)黃疸，或者發(fā)生肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，亦可壓迫膽管引起梗阻性黃疸。近半數(shù)的患者可觸及腫大的膽囊，與膽管下段梗阻有關(guān)。臨床上有梗阻性黃疸伴有膽囊腫大而無壓痛者稱為庫瓦西耶（Courvoisier）征,對胰頭癌有一定診斷意義。（四） 腹部包塊腹部包塊多數(shù)屬晚期體征。腫塊形態(tài)不規(guī)則，質(zhì)地堅(jiān)硬、固定，可有明顯壓痛。腹部包塊相對多見于胰體尾部癌。（五） 癥狀性糖尿病少數(shù)患者起病的最初表現(xiàn)為糖尿病的癥狀;也可表現(xiàn)為原有糖尿病的患者病情突然加重。因此，若糖尿病患者出現(xiàn)持續(xù)性腹痛，或原有糖尿病而近期突然病情加重，或老年人新發(fā)糖尿病,應(yīng)警惕胰腺癌可能。（六） 血管血栓性疾病很罕見，出現(xiàn)游走性或多發(fā)性血栓性靜脈炎。（七） 精神癥狀部分胰腺癌患者可表現(xiàn)為焦慮、急躁、憂郁、個(gè)性改變等精神癥狀，可能由于胰腺癌患者多有頑固性腹痛、不能安睡及不能進(jìn)食等癥狀，容易對精神和情緒產(chǎn)生影響。（八）急性膽囊炎或膽管炎約4%的胰腺癌患者以突然發(fā)作的右上腹絞痛伴發(fā)熱、黃疸等急性膽囊炎或急性化膿性膽管炎為首發(fā)癥狀。可因腫瘤壓迫致膽總管下端梗阻，或同時(shí)合并結(jié)石引起?！居跋駥W(xué)檢查】（一）超聲超聲廣泛應(yīng)用于胰腺腫瘤的篩查，優(yōu)點(diǎn)是操作簡便、安全價(jià)廉,但易受胃腸道氣體干擾及操作者經(jīng)驗(yàn)水平影響,靈敏度、特異度均不高。（二）CT和CTA（CT血管成像）胰腺癌在CT平掃檢查時(shí)多數(shù)呈等密度或稍低密度改變，增強(qiáng)后可表現(xiàn)為明顯的低密度改變,CT還可顯示腫瘤與周圍結(jié)構(gòu)關(guān)系,可以了解血管受侵犯情況。常規(guī)CT診斷直徑W2cm胰腺癌的敏感度為27%~65%,64排以上CT設(shè)備，薄層掃描加增強(qiáng)對直徑＜2cm的小胰癌敏感度在95%以上。因此薄層增強(qiáng)CT掃描已成為當(dāng)前胰腺癌分期評估的首選檢查方法。CTA適用于判斷胰腺癌對血管侵犯。（三） MRI、MRCP（磁共振胰膽管造影）和MRA（磁共振血管成像）近年來MRI的成像質(zhì)量已接近CT。MRCP可以清晰地顯示類似ERCP的胰膽管影像學(xué)效果，不需造影劑、無創(chuàng)傷，對胰腺癌診斷正確性為70%~100%oMRA能獲得類似血管造影的三維動靜脈像,有助于準(zhǔn)確地評價(jià)腫瘤與周圍血管關(guān)系。（四） ERCP（經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影）ERCP主要表現(xiàn)為主胰管及其主要分支的狹窄、擴(kuò)張、阻塞、扭曲、充盈缺損、不顯影等，另外可顯示主胰管和膽總管呈雙管征等特征性改變。同時(shí)可抽取胰液或用細(xì)胞刷刷取細(xì)胞進(jìn)行病理或腫瘤標(biāo)志物檢查。（五） 超聲內(nèi)鏡（EUS）EUS從胃后壁和十二指腸探測整個(gè)胰腺,能避免胃腸道氣體和腹壁脂肪的干擾,對胰腺癌,包括早期胰腺癌的診斷有較大的價(jià)值，可準(zhǔn)確描述是否有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及血管累及。目前認(rèn)為EUS診斷胰腺占位的敏感度為95%-100%,準(zhǔn)確率超過90%。EUS-FNA已經(jīng)被NCCN列為化療前常規(guī)。（六） 胰腺導(dǎo)管內(nèi)超聲（IDUS）經(jīng)十二指腸鏡活檢鉗通道將高頻超聲微探頭直接插入胰管內(nèi)進(jìn)行實(shí)時(shí)超聲掃描，主要用于檢測導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤，判斷其范圍及是否有浸潤等,對微小胰腺病灶的檢出率明顯優(yōu)于超聲、CT和ERCP等。（七） 經(jīng)口胰管鏡檢查細(xì)胰管鏡（直徑3.3-4.5mm）可行活檢，但需行內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)（EST）才能進(jìn)入主胰管。超細(xì)胰管鏡（直徑0.75~0.8mm）無須行EST,但不能取活檢。（八）腹腔鏡和腹腔鏡超聲（LUS）檢查對于瘤體較大，疑有腹腔種植或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者,腹腔鏡探查可以避免不必要的剖腹探查。（九）正電子發(fā)射斷層成像（PET）作為CT和MRI的補(bǔ)充,在檢測腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面具有優(yōu)勢。（十）影像學(xué)引導(dǎo)下胰腺活檢和細(xì)胞學(xué)檢查術(shù)前或術(shù)中細(xì)針穿刺胰腺活檢（FNA）以診斷胰腺癌,獲取胰腺細(xì)胞的方法有:經(jīng)十二指腸從胰管、十二指腸壁穿刺胰腺或抽取胰液或細(xì)胞刷取細(xì)胞;經(jīng)超聲、EUS或CT引導(dǎo)下穿刺胰腺組織;術(shù)中直視下穿刺胰腺。近年來,EUS引導(dǎo)下的FNA或FNB已成為臨床上主要的獲取胰腺癌細(xì)胞組織學(xué)活檢的方法。【實(shí)驗(yàn)室檢查】（一）血清學(xué)標(biāo)記物CA19-9可異常表達(dá)于多種肝膽胰疾病及惡性腫瘤患者，是最有診斷價(jià)值且應(yīng)用最廣泛的腫瘤相關(guān)抗原，對診斷胰腺癌靈敏度80%,特異度82%~90%。但部分胰腺癌患者為Lewis抗原陰性血型結(jié)構(gòu)不表達(dá)CA19-9。CA19-9在某些良性疾病所致的膽道梗阻或膽道炎癥患者也可升高。CA19-9水平檢測亦是判斷術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、評估放化療效果的重要手段。聯(lián)合CA242、CA50、CEA可以提高診斷的靈敏度和特異度，聯(lián)合CA125檢測對判斷預(yù)后有幫助。（二）胰腺癌基因標(biāo)志物聯(lián)合檢測K-rg基因、p53基因.P16抑癌基因及端粒酶活性有助于胰腺癌的早期診斷,指導(dǎo)胰腺癌的基因治療?！驹\斷與鑒別診斷】由于胰腺癌早期診斷十分重要,如出現(xiàn)明顯上腹痛、與體位有關(guān)的腰痛、進(jìn)行性消瘦、梗阻性黃疸、B超顯示胰腺占位多數(shù)已屬晚期，喪失根治手術(shù)的機(jī)會。早期診斷應(yīng)重視下列胰腺癌的高危人群:①年齡＞40歲，有上腹部非特異癥狀患者，伴有乏力和進(jìn)行性消瘦;②上腹不適的部位較深，范圍較廣、不適與飲食的關(guān)系不密切;③有胰腺癌家族史者;④慢性胰腺炎患者；⑤突發(fā)糖尿病;⑥長期吸煙、酗酒及長期接觸有害化學(xué)物質(zhì)者。聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物檢測加上增強(qiáng)CT、MRI、MRCP、PET/CT及EUS-FNA、EUS-FNB等先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)有助于診斷早期胰腺癌。以下疾病應(yīng)與胰腺癌作鑒別：(一)慢性胰腺炎以緩起的上腹部脹滿不適、消化不良、腹瀉、食欲減退、消瘦等為主要臨床表現(xiàn)的慢性胰腺炎須與胰腺癌鑒別,尤其是腫塊型慢性胰腺炎。慢性胰腺炎常呈慢性病程,有反復(fù)的急性發(fā)作史，腹瀉(或脂肪瀉)較著,而黃疸少見。如影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)胰腺部位的鈣化點(diǎn)，則有助于慢性胰腺炎的診斷。有時(shí)鑒別仍較困難,即使在手術(shù)中慢性胰腺炎的胰腺亦可堅(jiān)硬如石，或呈結(jié)節(jié)樣改變。EUS-FNA或EUS-FNB有助于明確診斷。(二)自身免疫性胰腺炎胰腺頭部的自身免疫性胰腺炎常伴有梗阻性黃疸,多表現(xiàn)有血清IgG4升高，激素治療有效。（三）十二指腸壺腹癌膽總管、肝胰壺腹和胰頭三者的解剖位置鄰近，臨床表現(xiàn)十分相似,但手術(shù)療效和預(yù)后方面,膽總管和壺腹癌比胰頭癌好?！局委煛恳认侔┑闹委煱ㄍ饪剖中g(shù)、化學(xué)治療(簡稱化療)、放射治療(簡稱放療)、介入治療、分子靶向治療和免疫治療等。(一)外科手術(shù)手術(shù)治療至今仍是唯一能治愈胰腺癌的方法。只要條件許可，應(yīng)力爭根治性切除。(二)化療與新輔助化療對胰腺癌有效的有氟尿喀睫、吉西他濱、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、奧沙利鉗等?；煼譃榻?jīng)動脈局部灌注化療和全身靜脈化療。近年來，胰腺癌術(shù)前的新輔助化療受到越來越多的重視(擴(kuò)展閱讀15-9-4-3)o新輔助化療能夠提高可能切除胰腺癌的R0切除率，減少術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,進(jìn)而改善患者預(yù)后。NCCN指南明確指出：交界可切除胰腺癌應(yīng)先行新輔助化療而非手術(shù),但對于可切除胰腺癌是否應(yīng)行新輔助化療目前仍有爭議。NCCN指南提出：可切除胰腺癌的新輔助化療僅適用于臨床試驗(yàn)，以及伴有CA19-9明顯升高、腫瘤較大、區(qū)域淋巴結(jié)較大、體重明顯下降和劇烈腹痛，且FNA穿刺病理證實(shí)為胰腺癌是必要條件。放療及放療加化療胰腺癌對放射不太敏感，但放療可使30%-50%患者腹痛和背痛得到緩解，并在一定程度上抑制腫瘤的發(fā)展。某些化療藥物如5-氟尿曙睫及其衍生物、吉西他濱等有放射增敏作用,而放療由于改變了血胰屏障，增加了胰腺對化療藥物的通透性，因而又能增加化療效果。介入治療隨著超聲內(nèi)鏡和微創(chuàng)外科的發(fā)展，介入治療在胰腺癌尤其是無法外科手術(shù)的晚期胰腺及其并發(fā)癥的治療中發(fā)揮越來越大的作用。解除梗阻性黃疸內(nèi)鏡下鼻膽管引流術(shù)(ENBD)、內(nèi)鏡下胰膽管支架術(shù)(ERPD、ERBD)、對于ERCP插管失敗的病例可行超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下胰膽管造影(EGCP)及引流術(shù)或經(jīng)皮肝穿刺膽道引流手術(shù)(PTCD)聯(lián)合ERCP引流術(shù)。支架堵塞是介入治療的主要問題,為減少支架堵塞,各種新材料塑料支架、覆膜金屬支架和放射性金屬支架均有報(bào)道，如在積極研究開發(fā)中的含錶-192或耙-103的放射性金屬支架因?qū)植磕[瘤內(nèi)照射的治療作用，較不易發(fā)生支架堵塞。解除消化道梗阻常用十二指腸支架置入術(shù)。采用自膨式金屬支架用于解除惡性十二指腸梗阻無須對狹窄部位先行擴(kuò)張術(shù)，且操作簡便安全、微創(chuàng)傷，為晚期胰腺癌患者提供了行之有效的治療。晚期胰腺癌鎮(zhèn)痛超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)(EUS-CPN)或毀損，是通過向腹腔動脈干根部兩側(cè)腹腔神經(jīng)節(jié)注射化學(xué)藥物起到阻滯神經(jīng)或使神經(jīng)壞死，以緩解各種原因所致腹痛的作用，尤其適用于不能手術(shù)的晚期胰腺癌患者，是晚期胰腺癌安全、高效、經(jīng)濟(jì)的鎮(zhèn)痛方案。常用的藥物有無水乙醇和/或丁哌卡因(或利多卡因)，酌情加用糖皮質(zhì)激素。瘤內(nèi)注射治療在B超、CT或超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下將各種抗腫瘤藥直接注射到瘤體內(nèi)，通過化學(xué)、物理或生物效應(yīng)殺滅腫瘤細(xì)胞,優(yōu)點(diǎn)是創(chuàng)傷小、全身不良反應(yīng)輕。目前臨床上報(bào)道的注射藥物有順鉗、無水乙醇嚴(yán)I粒子、重組人P53腺病毒等。動脈插管化療(transcatheterarterialchemotherapy,TAC)區(qū)域性的動脈灌注化療能使藥物在靶器官區(qū)域達(dá)到高濃度分布，提高抗腫瘤效果而減少全身化療的不良反應(yīng),還可能減少腫瘤耐藥性，并可能抑制TNF、IL-l、IL-6的產(chǎn)生和釋放，從而抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。腔內(nèi)近距離放療(intraluminalbrachytherapy,ILBT)將放射源置于空腔臟器腔內(nèi),在局部對腫瘤釋放高劑量的射線而不累及周圍器官