成人斯蒂爾病診療規(guī)范2023版

成人斯蒂爾病診療規(guī)范2023版成人斯蒂爾病(adultonsetStill'sdisease，AOSD)是一種病因未明的、以長期間歇性發(fā)熱、一過性充血性皮疹、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、咽痛為主要臨床表現(xiàn)，伴有周圍血白細胞總數(shù)及粒細胞增高和肝功能受損、淋巴結(jié)腫大、胸膜炎等多系統(tǒng)受累的臨床綜合征，自Wissler1943年首先報道后，F(xiàn)anconi(1946)相繼描述，故又稱Wissler-Fanconi綜合征。因其臨床表現(xiàn)酷似膿毒血癥或感染引起的變態(tài)反應，國內(nèi)在1964年命名該病為“變應性亞敗血癥”，現(xiàn)統(tǒng)一稱之為成人斯蒂爾病。AOSD病程分為單循環(huán)、多循環(huán)和反復發(fā)作關(guān)節(jié)炎。一部分患者可以在治療后持續(xù)緩解或痊愈，部分患者經(jīng)多次復發(fā)后緩解?！静∫蚺c發(fā)病機制】AOSD發(fā)病機制仍不明確，可能是在遺傳基礎上，感染誘發(fā)炎癥，多種炎癥細胞及炎癥因子共同作用導致疾病發(fā)生發(fā)展。(-)遺傳因素目前未發(fā)現(xiàn)AOSD的明確致病基因。(-)感染盡管AOSD臨床表現(xiàn)酷似膿毒血癥，但病原學檢查幾乎均為陰性。在臨床上，嘗試采用不同的抗生素或抗病毒藥物治療，均不能取得療效。因此，AOSD已被認為是一種非感染性疾病。但是從患者血清中檢測到葡萄球菌A復合物、耶爾森菌抗體、鏈球菌溶血素0抗體及副流感病毒、腮腺炎病毒、風疹病毒、巨細胞病毒、微小病毒B19、丙型肝炎病毒等病毒抗體，提示一些病原體可能參與或始動了AOSD的發(fā)病。(三)免疫因素AOSD的發(fā)病是對某種致病抗原的過度應激狀態(tài)或免疫激惹狀態(tài)。免疫異常AOSD的發(fā)生可能與巨噬細胞的異?；罨嘘P(guān)。在AOSD活動期，患者血清IL-1JL-6及IL-18水平顯著高于緩解期和正常對照組，其中IL-1家族中的IL-lp和IL-18被認為是AOSD發(fā)病中的關(guān)鍵細胞因子。這些細胞因子的增高與發(fā)熱、皮疹及血沉、C反應蛋白、鐵蛋白和a-抗糜蛋白酶升高等相一致；活動期AOSD患者血清中T細胞受體78表型陽性細胞和中性粒細胞Fc-RUa和Fc-RJUa分子表達增多；巨噬細胞還分泌IL-2JL-12.IL-10及TNF-a等細胞因子，通過調(diào)節(jié)性T細胞、NK細胞沖性粒細胞等共同參與AOSD的發(fā)病。免疫復合物增加部分AOSD患者，特別是反復發(fā)作或慢性遷延患者，有免疫球蛋白增高，多數(shù)為IgG，也可以是IgM或IgA增高；某些皮損處可見到免疫復合物沉積。淋巴結(jié)腫大及骨髓粒細胞增生淋巴結(jié)腫大，可以是致病微生物感染或炎癥刺激反應。淋巴結(jié)活檢可表現(xiàn)為反應性淋巴結(jié)炎、壞死性淋巴結(jié)炎和大量生發(fā)中心形成；骨髓檢查可見有核細胞增生活躍和核左移，提示AOSD體內(nèi)存在對某些抗原免疫激惹的現(xiàn)象。.其他自1989年White提出超抗原(superantigen，SAg)的概念以來，許多研究提示，AOSD發(fā)病可能與超抗原關(guān)系密切。近年來研究顯示，中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)可能促進IL-lp釋放，參與AOSD發(fā)生，但該理論仍待進一步確證。【病理】皮損處檢查顯示真皮膠原纖維水腫，毛細血管周圍中性粒細胞、淋巴細胞和漿細胞浸潤。關(guān)節(jié)滑膜肥厚水腫、細胞增殖、血管增生、內(nèi)皮細胞腫脹、淋巴細胞和漿細胞浸潤，纖維蛋白沉積。淺表淋巴結(jié)病理提示為非特異慢性炎癥。全身癥狀嚴重者的尸檢結(jié)果證實在患者腎、心等有淀粉樣變?！九R床表現(xiàn)】男女均可發(fā)病，以20~40歲發(fā)病率最高，約占70%。一般起病急驟，主要表現(xiàn)為：(-)發(fā)熱呈弛張熱型，多在39t以上，一日內(nèi)體溫波動在2七以上，偶見高熱稽留數(shù)日。無明顯感染的毒血癥癥狀。發(fā)熱持續(xù)1~2周后自行消退，熱退后猶如常人，間歇1周至數(shù)周后復發(fā)。熱程綿延可數(shù)月，有的甚至數(shù)年至十余年。(-)皮疹典型表現(xiàn)為皮疹隨發(fā)熱出現(xiàn)，皮疹呈淡橙色(salmon)，分布于軀干和四肢，也可見于面部，或呈多處、片狀分布，或零星出現(xiàn)，隨熱退而消散，或短暫存在呈一過性，消退后常不留痕跡或偶有輕微色素沉著。皮疹的特點為熱出疹出、熱退疹退；表現(xiàn)為“忽隱忽現(xiàn)”，反復發(fā)作性、多形性及多變性，不伴疼痛，瘙癢不明顯。關(guān)節(jié)肌肉癥狀90%以上患者有關(guān)節(jié)痛，以累及大關(guān)節(jié)為主，如膝、肘、腕、踝、髓關(guān)節(jié)等，也可侵犯指、趾、頸椎等關(guān)節(jié)。腫脹較輕。這些癥狀在發(fā)熱時發(fā)作或加劇，持續(xù)數(shù)天到數(shù)周后自行緩解，多數(shù)恢復正常，個別病例可遺留關(guān)節(jié)變形。約80%的患者有肌肉疼痛。淋巴結(jié)腫大半數(shù)以上有全身淋巴結(jié)腫大。多見于頸部、腋下和腹股溝處，境界清楚無壓痛。累及腸系膜淋巴結(jié)時，可致急性腹痛，易誤診為急腹癥，腫大淋巴結(jié)在熱退時可隨之縮小。其他表現(xiàn)咽痛常見，為本病較具特征性的臨床表現(xiàn)之一。而心臟病變中以心包炎為常見，且多伴胸膜炎或多漿膜腔炎，偶可合并心肌炎。間質(zhì)性肺疾病多見于年齡較大的患者。反復發(fā)作者，累及腎臟則出現(xiàn)蛋白尿和水腫，嚴重者岀現(xiàn)腎病綜合征，乃至尿毒癥。神經(jīng)系統(tǒng)累及可出現(xiàn)腦膜刺激癥狀及腦病的表現(xiàn)。（六）嚴重并發(fā)癥包括巨噬細胞活化綜合征（macrophageactivationsyndrome，MAS）、彌散性血管內(nèi)凝血、血栓性血小板減少性紫瘢、彌漫性肺泡出血、肺動脈高壓、急性重型肝炎、心臟受累、淀粉樣變等。MAS是AOSD最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率為12%~14%，MAS常在AOSD病程早期出現(xiàn)，疾病顯著活動和EB病毒等感染均可誘發(fā)。當AOSD患者出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱，血細胞減少，甘油三酯、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶及鐵蛋白進行性升高，纖維蛋白原降低，肝、脾、淋巴結(jié)腫大，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)等，需警惕MAS。AOSD患者彌散性血管內(nèi)凝血發(fā)生率為1%~4.9%，其他AOSD嚴重并發(fā)癥少見。一旦發(fā)生AOSD嚴重并發(fā)癥，病死率極高，早期診斷和治療是降低致殘率及病死率的關(guān)鍵措施。因此，在臨床診治過程中，需警惕AOSD嚴重并發(fā)癥的發(fā)生?！痉中汀扛鶕?jù)分子機制、臨床表現(xiàn)、血清細胞因子水平及對生物制劑治療的反應，近幾年來，越來越多的證據(jù)支持將AOSD分為以下兩個亞型。（一）全身型全身癥狀如發(fā)熱、皮疹較突出，易出現(xiàn)臟器受累。血清細胞因子以IL-lpJL-18和IFN-y升高為主，C反應蛋白和鐵蛋白水平亦較高。IL-1拮抗劑治療效果較好。（一）關(guān)節(jié)炎型以多關(guān)節(jié)受累為主，易發(fā)展成慢性關(guān)節(jié)炎，出現(xiàn)關(guān)節(jié)侵蝕、畸形。血清細胞因子以IL-6、TNF-a、IL-8和IL-17升高為主。該類型患者可能對TNF-a拮抗劑、IL-6拮抗劑治療反應更好?！緦嶒炇覚z查】AOSD缺乏特異性實驗室檢查指標。急性發(fā)作或發(fā)熱時，患者白細胞總數(shù)均增高，一般在（10-20）x109/L，甚至可高達50x109/Lo分類中的中性粒細胞增多、核左移。我們的臨床病例分析提示，中性粒細胞比例升高診斷價值高于白細胞數(shù)，尤其是比例高于80%。久病者可出現(xiàn)輕到中度貧血，常為低色素性。骨髓檢查顯示粒細胞增生，胞質(zhì)有毒性顆粒及空泡，提示感染性骨髓象。血沉明顯增快，即使在不發(fā)熱期或間歇期亦然；血培養(yǎng)陰性；患者糖化鐵蛋白比值下降對診斷AOSD有重要意義。血清鐵蛋白水平增高，不僅有助于本病的診斷，而且有助于評價病情活動程度及藥物治療效果。AOSD患者血清多種細胞因子水平升高，其中血清IL-18升高顯著，且高于其他炎癥性疾病，與疾病嚴重性及活動性相關(guān)；IL-6、IL-ip等細胞因子水平亦升高；在疾病活動期，C反應蛋白、血清淀粉樣蛋白A、IgG水平增高與疾病嚴重性相關(guān)。肝功能檢查多有不同程度的異常。抗核抗體和類風濕因子等自身抗體多為陰性。高熱時可有蛋白尿出現(xiàn)，熱退后可消失，持續(xù)不消者應考慮腎累及可能。【診斷】目前，國內(nèi)外AOSD的診斷主要依據(jù)美國的Cush標準和日本Yamaguchi標準（表22-5-0-1、表22-5-0-2）0表22-5-0-1成人斯蒂爾病診斷的Cush標準必備條件發(fā)熱關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎類風濕因子＜1：80抗核抗體＜1：100另需具備下列任何兩項血白細胞^15x109/L皮疹胸膜炎或心包炎肝大或脾大或淋巴結(jié)腫大表22-5-0-2成人斯蒂爾病診斷的日本標準（Yamaguchi標準）主要條件發(fā)熱并持續(xù)1周以上關(guān)節(jié)痛持續(xù)2周以上典型皮疹白血細胞^15x109/L次要條件咽痛淋巴結(jié)和/或脾大肝功能異常類風濕因子和抗核抗體陰性排除感染性疾?。ㄓ绕涫悄摱狙Y和傳染性單核細胞增多癥）惡性腫瘤（尤其是惡性淋巴瘤、白血?。┢渌L濕?。ㄓ绕涫墙Y(jié)節(jié)性多動脈炎，有關(guān)節(jié)外征象的風濕性血管炎）注：以上診斷指標中符令5項或以上（其中主要指標需2項或以上）者即可診斯成人Still病。日本Yamaguchi標準在診斷原則中明確提出，需要排除感染性疾病、惡性腫瘤、其他風濕病方可診斷。復旦大學附屬中山醫(yī)院回顧70例AOSD患者與140例對照，得到了在中國人群中使用Yamaguchi標準診斷的敏感度7&57%、特異度91.43%，準確度達到87.14%o同時，使用Cush標準診斷的敏感度61.43%稍低，但特異度高達97.86%，準確度85.71%。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，按照Cush標準進行診斷，有部分惡性腫瘤或其他彌漫型結(jié)締組織病可能被誤診為本病，因此，在確立診斷前，需要排除其他有類似臨床表現(xiàn)的疾病。【鑒別診斷】（一）膿毒血癥（sepsis）是由感染引起的全身炎癥反應綜合征，可導致機體致命性器官功能障礙。常有發(fā)熱、皮疹和白細胞總數(shù)升高。但是，膿毒血癥者在發(fā)熱前常有寒戰(zhàn)，中毒癥狀重；皮疹多為瘀點和瘀斑，病程持續(xù)而非一過性和間歇性；血常規(guī)示白細胞總數(shù)和中性粒細胞增高且伴嗜酸性粒細胞減少或消失；血培養(yǎng)陽性，合理抗生素治療有效。(-)淋巴瘤(lymphoma)可表現(xiàn)為長期發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大及多種皮疹。但淋巴結(jié)腫大常為進行性，皮疹可為多形性紅斑、結(jié)節(jié)紅斑、黑棘皮病和皮肌炎樣皮疹等多種表現(xiàn)；淋巴結(jié)和皮膚組織病理檢查可明確診斷。類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis)關(guān)節(jié)癥狀多持續(xù)6周以上，以累及小關(guān)節(jié)如近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)為主，關(guān)節(jié)癥狀包括腫、痛及僵硬感，多為對稱性，血清類風濕因子及抗環(huán)瓜氨酸肽抗體多為陽性。風濕熱(rheumaticfever)常見于兒童和青少年，有發(fā)熱、皮疹和關(guān)節(jié)癥狀。皮疹主要為環(huán)狀紅斑或皮下結(jié)節(jié)。關(guān)節(jié)受累表現(xiàn)為局部紅、腫、熱、痛和活動受限，多累及大關(guān)節(jié)，呈游走性。心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)亦常受累，常伴心內(nèi)膜炎并遺留心臟瓣膜病變?！局委煛勘静∪缒茉缙谠\斷、合理治療，絕大多數(shù)患者病情可以得到控制，并且減少復發(fā)。輕癥者可單獨采用非笛體抗炎藥，療效不佳者可改用糖皮質(zhì)激素。病情控制仍不佳者，可釆用甲氨蝶吟、環(huán)抱素等csDMARDs藥物，難治者可試用bDMARDs或tsDMARDs(參見本篇第四章“類風濕關(guān)節(jié)炎”)。(-)非笛體抗炎藥藥物參見本篇第四章“類風濕關(guān)節(jié)炎”，可起到抗炎、控制體溫、減輕關(guān)節(jié)痛的作用，可減少糖皮質(zhì)激素用量。國外文獻資料顯示，60%的患者單純應用該藥可以控制病情，而我國不足5%患者單純應用非笛體抗炎藥有效。(-)糖皮質(zhì)激素是本癥最有效的藥物，常用劑量為潑尼松0.5~1.0mg/(kg?d)，為避免和減少復發(fā)，應待癥狀完全緩解，血沉、血清鐵蛋白和C反應蛋白等恢復正常后才開始遞減劑量，以最小維持量使用3~6個月。對于臟器受累嚴重及對常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素反應不佳者，可以給予甲潑尼龍大劑量，或500~1000mg/d沖擊治療，連續(xù)用藥3天，必要時1~3周后重復給予，間隔期及沖擊治療后，采用常規(guī)劑量潑尼松或甲潑尼龍口服。(三)免疫抑制劑應用糖皮質(zhì)激素治療效果不顯著或雖有效而減量后即復發(fā)者，可加用免疫抑制劑。首選甲氨蝶吟，每周口服1次，每次10-15mgo環(huán)抱素在部分頑固病例中具有一定的效果，3~5mg/(kg-d)口服，維持量為2~3mg/(kg-d)。來氟米特、輕氯哇、硫座嗥吟、環(huán)磷酰胺等也可應用。對于MAS，可參考相關(guān)章節(jié)治療。(四)生物制劑及免疫治療對于難治性AOSD患者、cs-DMARDs及糖皮質(zhì)激素治療效果不佳患者，可使用生物制劑。TNF抑制劑包括依那西普、英夫利西單抗和阿達木單抗，對于慢性、多關(guān)節(jié)病變效果佳，也有AOSD合并心肌炎、心力衰竭治療成功的病例報道。但仍需警惕注射局部反應、感染等藥物不良反應。IL-1拮抗劑阻斷IL-1，從而誘導緩解、預防復發(fā)。包括IL-1受體拮抗劑如阿那白滯素、利洛納塞，以及IL-ip單克隆抗體卡那單抗。適用于全身型、難治性AOSD，對依那西普、英夫利西單抗等治療效果不佳者。可單用或聯(lián)合csDMARDs，可快速緩解病情，但驟然停藥易致疾病復發(fā)。IL-6受體拮抗劑為臨床難治性AOSD的又一選擇，對全身型及關(guān)節(jié)炎型均具有較好的療效。已有病例報道，對于TNF-a拮抗劑、阿那白滯素等效果不佳者，更換為IL-6受體單抗(托珠單抗)后病情得到緩解。其他生物制劑包括IL-18拮抗劑、選擇性T細胞共刺激調(diào)節(jié)劑、抗CD20單克隆抗體、JAK抑制劑、IL-17拮抗劑等，均見于難治性AOSD的病例報道，尚缺乏大規(guī)模臨床試驗數(shù)據(jù)。推薦閱讀JIANGLD，WANGZ，DAIXM，etal.Evaluationofclinicalmeasuresanddifferentcriteriafordiagnosisofadult-onsetStill'sdiseaseinaChinesepopulationfJ].JR