淀粉樣變?cè)\療規(guī)范2023版

淀粉樣變?cè)\療規(guī)范2023版纖維蛋白前體蛋白纖維蛋白前體蛋白系統(tǒng)性（S）或局灶性（L）獲得性（A）或遺傳性（H）靶器官AL免疫球蛋白輕鏈S、LA、H除中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外的所有器官AA淀粉樣A蛋白SA除中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外的所有器官Ap2MP2微球蛋白（野生型）SA肌肉骨骼系統(tǒng)p2微球蛋白（變異型）SH自主神經(jīng)系統(tǒng)ATTR甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（野生型）SA心（特別是男性）、韌帶、腱鞘甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（變異型）SH外周神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、心、眼、軟腦膜AApoAI載脂蛋白A-I（變異型）SH心、肝、腎、外周神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸、喉（C端變異型）、皮膚（C端變異型）AApoAII載脂蛋白A-U（變異型）SH腎臟AApoAIV載脂蛋白A-IV（野生型）SA腎臟AGel凝溶膠蛋白（變異型）SH周圍神經(jīng)系統(tǒng)，角膜AFib纖維蛋白原a（變異型）SH腎臟ALys溶酶體（變異型）SH腎表22-20-0-1主要淀粉樣變分類淀粉樣變（amyloidosis）是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)折疊異常導(dǎo)致不溶性反平行B折疊淀粉樣原纖維沉積在器官和組織中的一組臨床癥候群，可以沉積在局部或全身，皮膚、脂肪、肌肉、關(guān)節(jié)、心臟、腎臟、消化道、內(nèi)分泌腺、肝脾等均可沉積。淀粉樣變可分為系統(tǒng)性或局灶性，也可分為獲得性或遺傳性（表22-20-0-1）o淀粉樣蛋白和淀粉樣變的命名和分類指南于2016年經(jīng)國(guó)際淀粉樣變學(xué)會(huì)命名委員會(huì)修訂，目前在人類中已發(fā)現(xiàn)36種纖維蛋白，表22-20-0-1僅列出主要的淀粉樣變分類。每種淀粉樣變都有一個(gè)簡(jiǎn)稱，由代表淀粉樣變的字母A和代表蛋白纖維生化特性的縮寫組成，比如AL代表免疫球蛋白輕鏈來源的淀粉樣變。常見系統(tǒng)性淀粉樣變有AL、AA、AB2M及ATTR型，有一項(xiàng)大型研究發(fā)現(xiàn)75%是AL，15%是AAO纖維蛋白前體蛋白系統(tǒng)性纖維蛋白前體蛋白系統(tǒng)性（S）或局灶性（L）獲得性（A）或遺傳性（H）靶器官AP淀粉樣0蛋白前體（野生型）LA中樞神經(jīng)系統(tǒng)淀粉樣B蛋白前體（變異型）LH中樞神經(jīng)系統(tǒng)ACys血清胱抑素C（變異型）SH外周神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚AIAPP胰島淀粉樣多肽LA胰島，胰島素瘤ACal降鈣素LA甲狀腺C細(xì)胞腫瘤AANF心房利鈉因子LA心房續(xù)表病理改變是淀粉樣沉積物，剛果紅染色的淀粉樣沉積物在偏振光顯微鏡下呈現(xiàn)出典型的蘋果綠雙折射。淀粉樣沉積物在電子顯微鏡下通常呈現(xiàn)為寬8~10nm的筆直且無分支的原纖維。淀粉樣沉積物在AL型淀粉樣變中分布廣泛，存在于各器官的細(xì)胞外間隙和血管中。AA型淀粉樣變的沉積物多分布在腎、肝和脾中，但疾病晚期亦可岀現(xiàn)廣泛沉積。A|32M型淀粉樣變的蛋白多沉積在滑膜、軟骨及骨組織中，偶見于內(nèi)臟組織。ATTR型淀粉樣變常累及神經(jīng)系統(tǒng)、心臟和甲狀腺?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)制】AL型淀粉樣變是由輕鏈的基因突變所致。AA型淀粉樣變是炎癥性疾病的并發(fā)癥之一，如風(fēng)濕免疫性疾病或感染。IL-1、IL-6和TNF可刺激肝臟合成血清淀粉樣物質(zhì)A，即AA型淀粉樣原纖維的前體。因此有效治療基礎(chǔ)炎癥性疾病可阻斷前體物質(zhì)的合成。A^M型淀粉樣變主要與長(zhǎng)期血液透析相關(guān)。有假說認(rèn)為透析膜可能具有生物不相容性，能夠介導(dǎo)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而刺激產(chǎn)生倫微球蛋白，導(dǎo)致纖維物質(zhì)的形成。在ATTR型淀粉樣變中，某些血清大分子蛋白質(zhì)基因的遺傳性突變或多態(tài)性能夠?qū)е骂惖矸蹣拥鞍踪|(zhì)變體的產(chǎn)生。變異的甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（TTR）分子容易從穩(wěn)定的四聚體結(jié)構(gòu)中分離而形成伸展?fàn)顟B(tài)，從而發(fā)生錯(cuò)誤折疊、多聚化并最終形成蛋白纖維沉積。【臨床表現(xiàn)】以下介紹常見系統(tǒng)性淀粉樣變AL，AA，Ap2M及ATTR型的臨床表現(xiàn)。（一）AL型淀粉樣變亦稱原發(fā)性或特發(fā)性淀粉樣變，此型淀粉樣變最常見。淀粉樣蛋白可沉積于除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的所有器官，常有多個(gè)器官系統(tǒng)累及。首發(fā)表現(xiàn)為疲乏和體重下降，可出現(xiàn)腎病綜合征、心肌病、巨舌、吸收不良或難以解釋的腹瀉或便秘、周圍神經(jīng)病、腕管綜合征、肝大等表現(xiàn)。腎最常受累，表現(xiàn)為蛋白尿、腎病綜合征及腎功能不全（參見第十七篇第八章第十二節(jié)“腎淀粉樣變性”）。心臟受累多表現(xiàn)為充血性心力衰竭，常有心臟擴(kuò)大、心律失常、傳導(dǎo)阻滯，可呈縮窄性心肌病表現(xiàn)，晚期常因心力衰竭死亡，對(duì)洋地黃敏感，可致驟死，故一般不用。冠狀動(dòng)脈壁中AL沉積可導(dǎo)致心絞痛與心肌梗死。心臟磁共振能顯示心臟淀粉樣變的特征，因而能早期協(xié)助診斷心臟淀粉樣變。巨舌癥是AL型淀粉樣變的典型表現(xiàn)，見于10%的患者?？蓪?dǎo)致語言不清，甚而影響進(jìn)食和吞咽，仰臥時(shí)因巨舌后墜發(fā)鼾聲。消化道受累表現(xiàn)為脂肪瀉、便秘，甚至腸梗阻。周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累可岀現(xiàn)自覺疼痛、感覺異?；蛳В捎型蠊芫C合征，也可累及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)而麻痹。淀粉樣蛋白沉積在血管壁，血管變得脆而僵硬，失去彈性，因而對(duì)體位調(diào)節(jié)反應(yīng)性差，易出現(xiàn)直立性低血壓。皮膚瘀斑常見，尤其是眼睛周圍，表現(xiàn)為“熊貓眼”征。肝大常伴有輕度膽汁淤積、肝功能異常，但是肝衰竭不常見。（一）AA型淀粉樣變亦稱繼發(fā)性或反應(yīng)性淀粉樣變。有研究表明AA型淀粉樣變是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生腎病綜合征最主要的原因。主要臨床表現(xiàn)為蛋白尿和/或腎功能不全。腎臟病變的早期表現(xiàn)為腎臟增大、蛋白尿、管型尿，偶有血尿，久之可呈腎病綜合征，最后腎縮小致腎衰竭，有時(shí)可發(fā)生腎小管性酸中毒、腎性尿崩癥、糖尿及高鉀血癥。也可有肝脾大及自主神經(jīng)病變，心肌受累少見。（三） A^M型淀粉樣變有長(zhǎng)期血液透析病史，可表現(xiàn)為腕管綜合征、持續(xù)性關(guān)節(jié)積液、脊柱關(guān)節(jié)病及囊性骨損傷。腕管綜合征多為首發(fā)癥狀。關(guān)節(jié)積液多累及雙側(cè)大關(guān)節(jié)（如肩、膝、腕和髓等）。脊柱關(guān)節(jié)病可出現(xiàn)椎間盤破壞性損傷和椎旁侵蝕。而囊性骨損傷有時(shí)可引起病理性骨折。（四） ATTR型淀粉樣變亦稱家族性淀粉樣多神經(jīng)病，與AL型淀粉樣變臨床特征相似，但ATTR型可有家族史。癥狀多為神經(jīng)病變、心肌病變或二者兼有。【診斷｝主要根據(jù)病變部位活檢來診斷，剛果紅染色陽性可作出診斷。部分剛果紅染色陰性的患者電鏡檢查如能看到典型改變也可診斷。可用免疫組化、免疫熒光、免疫電鏡或質(zhì)譜分析區(qū)別活檢材料淀粉樣變性的化學(xué)類型。血清和尿的免疫固定電泳聯(lián)合血游離輕鏈檢查，有助于AL型淀粉樣變的診斷。骨髓檢查有助于多發(fā)性骨髓瘤引起的AL型淀粉樣變的診斷?！局委煛繉?duì)各類型的淀粉樣變蛋白的治療重點(diǎn)是降低淀粉樣變前體蛋白的生成，對(duì)受損臟器保護(hù)、替代和支持治療。(―)常用治療和治療藥物AL型淀粉樣變標(biāo)準(zhǔn)方案是蛋白酶抑制劑如硼替佐米(bortezomib)1.5mg/(m FIRESTEINGS，BUDDRC，GABRIELSE，etal.凱利風(fēng)濕病學(xué)[M].9版.栗占國(guó)，譯.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2015. SAYEDRH，HAWKINSPN，LACHMANNHJ.Emergingtreatmentsforamyloidosis[J].KidneyInt，2015，87(3)：516-526. FIRESTEINGS，BUDDRC，GABRIELSE，etal.凱利風(fēng)濕病學(xué)[M].9版.栗占國(guó)，譯.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2015. SAYEDRH，HAWKINSPN，LACHMANNHJ.Emergingtreatmentsforamyloidosis[J].KidneyInt，2015，87(3)：516-526. 林澤宇，陳文明?系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變的治療進(jìn)展[J].國(guó)際輸血與血液雜志，2018，41(1)：79-84. JEANDS，MERRILLDB，JOELNB，etal.Amyloidfibrilproteinsandamyloidosis：chemicalidentificationandclinicalclassificationinternationalsocietyofamyloidosis2016nomenclatureguidelines[J].Amyloid，2016，23(4)：209-213.AA型淀粉樣變AA型淀粉樣變的治療關(guān)鍵是積極治療誘發(fā)本病的原發(fā)疾病。如將某些慢性化膿性感染病灶或結(jié)核灶切除，對(duì)慢性炎癥性疾病給予敏感有效的抗感染藥物治療，可使本病停止發(fā)展和好轉(zhuǎn)；最近研究發(fā)現(xiàn)TNF-a抑制劑在減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎癥反應(yīng)的同時(shí)，可以減少腎淀粉樣變。秋水仙堿(1.0~1.5mg/d)可用于預(yù)防家族性地中海熱引起的AA型淀粉樣變。(-)器官功能的保護(hù)和替代支持治療和對(duì)癥療法有助于延長(zhǎng)存活期，對(duì)心、腎受累者，合理使用利尿劑可改善功能，心肌病變可進(jìn)行心臟移植。發(fā)生腎衰竭者，可采用血液或腹膜透析和腎移植等腎臟替代治療。加強(qiáng)支持療法，糾正營(yíng)養(yǎng)不良；維持水、電解質(zhì)平衡，維持循環(huán)血容量，及時(shí)