腎病科抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎腎損害診療規(guī)范2023版

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎腎損害診療規(guī)范2023版抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎(antineutrophilcytoplasmicantibodyassociatedvasculitis，AAV)是一組以血管壁炎細(xì)胞浸潤伴血管壁損傷為主要病理特征，以多器官系統(tǒng)受累為主要臨床表現(xiàn)的疾病。主要包括顯微鏡下多血管炎(microscopicpolyangiitis，MPA)，肉芽腫性多血管炎(granulomatosiswithpolyangiitis，GPA)和嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis，EGPA)o近年也有研究主要根據(jù)抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(anti-neutrophilcytoplasmicantibody，ANCA)的種類進(jìn)行分類。由于腎臟血管分布豐富，因此它是血管炎中最常受累的器官。腎損害表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、活動(dòng)性尿沉渣及急性腎功能不全等。本節(jié)主要討論AAV的腎損害。【病理】腎活檢是診斷腎臟AAV的重要標(biāo)準(zhǔn)。特別是對(duì)于ANCA陰性的患者。典型的ANCA相關(guān)性腎小球腎炎的病理改變包括節(jié)段性纖維素樣壞死、新月體形成和寡免疫復(fù)合物沉積。輕者可能僅表現(xiàn)為不足10%的腎小球節(jié)段的纖維素樣壞死。重者則可能表現(xiàn)為彌漫性的新月體形成。有時(shí)可見鮑曼囊壁斷裂，有明顯的小管間質(zhì)炎性病變。如果不合并其他腎小球疾病，則未受累的腎小球節(jié)段無明顯病變。少數(shù)情況下，可見腎小球外血管炎性病變。盡管該病通常是寡免疫復(fù)合物性，但有時(shí)仍可以觀察到少量的IgG和C3沉積，這往往提示病變更為嚴(yán)重。有時(shí)可觀察到髓質(zhì)直小血管炎。與GPA和MPA不同的是，EGPA中常有明顯的嗜酸性粒細(xì)胞聚集并形成肉芽腫，圍繞著壞死的小葉間動(dòng)脈或更大的動(dòng)脈。腎活檢不僅用于診斷，同時(shí)亦可用于判斷預(yù)后，Berden等依據(jù)正常腎小球、細(xì)胞性新月體和腎小球硬化的比例，將ANCA相關(guān)性腎小球腎炎分成4類：①局灶型：是指正常腎小球比例超過50%。此型預(yù)后良好。②新月體型：是指50%以上的腎小球有細(xì)胞性新月體。此型經(jīng)積極治療，腎功能可能恢復(fù)正常。③混合型：是指正常腎小球＜50%，新月體＜50%，硬化腎小球＜50%。此型患者腎功能不能恢復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)比新月體型患者差。④硬化型：是指超過50%的腎小球全球硬化，因此其預(yù)后最差，即1年內(nèi)發(fā)展為終末期腎病（endstagerenaldisease，ESRD）或死亡的風(fēng)險(xiǎn)最高。這一分類系統(tǒng)對(duì)于1年和5年的腎臟存活率預(yù)測(cè)良好，亦有助于預(yù)測(cè)患者對(duì)于治療的反應(yīng)?！九R床表現(xiàn)】AAV多見于50~70歲患者，通常存在非特異性的癥狀，如發(fā)熱、乏力、體重減輕、食欲減退、關(guān)節(jié)痛、肌痛等前驅(qū)癥狀。AAV可累及多個(gè)臟器，臨床表現(xiàn)可多種多樣，可產(chǎn)生咳嗽、咯血、鼻竇炎、視力障礙、周圍神經(jīng)病變、腎臟病變等。腎臟累及在AAV中最為常見，在MPA中為90%，GPA為80%，在EGPA中相對(duì)少見，為45%。腎臟累及時(shí)，通常表現(xiàn)為快速進(jìn)展性腎小球腎炎，出現(xiàn)快速腎功能下降伴有血尿、蛋白尿和高血壓。然而，也有一些患者緩慢出現(xiàn)腎功能下降和很少的活動(dòng)性尿沉渣。如果出現(xiàn)快速進(jìn)展性腎小球腎炎，而沒有接受適當(dāng)?shù)闹委?，則可能導(dǎo)致終末期腎功能不全。和沒有累及腎臟的患者相比，累及腎臟的AAV患者死亡率更高。AAV在腎移植后可能會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率約20%。ANCA陽性與疾病復(fù)發(fā)有關(guān)?！驹\斷】AAV的診斷標(biāo)準(zhǔn)參見第二十二篇第九章第四節(jié)“抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎”。AAV的腎臟病變?yōu)榉翘禺愋?。?duì)中老年人出現(xiàn)原因不明的快速進(jìn)展性腎小球腎炎需考慮該疾病可能。對(duì)有腎臟損害者，應(yīng)進(jìn)行腎活檢明確診斷，從而指導(dǎo)治療。AAV中疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分目前一般常采用伯明翰血管炎活動(dòng)性評(píng)分（BirminghamVasculitisActivityScore，BVAS），BVAS以不同器官/系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)為基礎(chǔ)（全身表現(xiàn)、皮膚、黏膜和眼、耳鼻喉、胸部、心血管、胃腸道、腎臟、神經(jīng)系及其他），依據(jù)病變的項(xiàng)目和嚴(yán)重程度評(píng)分，它既可用于研究，亦可用于臨床決策制定?！局委煛靠偟膩碚f，AAV的治療原則強(qiáng)調(diào)早期診斷和早期治療。未經(jīng)有效治療的AAV患者預(yù)后很差。但由于糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺（CTX）以及其他治療的應(yīng)用，AAV患者的預(yù)后已經(jīng)明顯改善，已由致命性的疾病在很大程度上轉(zhuǎn)變成可治療的疾病。在過去40多年來，治療目標(biāo)主要集中于提高療效，減少毒性。無論采用何種方案，均需要強(qiáng)調(diào)兩個(gè)關(guān)鍵性原則：①序貫性治療：在AAV的治療中，初始3~6個(gè)月為誘導(dǎo)期，需要強(qiáng)化免疫抑制。隨后是更長時(shí)間的維持治療。目前對(duì)于維持治療的持續(xù)時(shí)間仍存在爭議，但公認(rèn)至少需要24個(gè)月。②需要對(duì)疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)：通常將AAV分為局限性（或輕癥）以及系統(tǒng)性（或重癥）。這有助于對(duì)那些存在生命危險(xiǎn)或器官衰竭的患者進(jìn)行積極強(qiáng)化免疫抑制治療，而對(duì)于那些病情相對(duì)輕微的患者，則需要選擇毒性更小的誘導(dǎo)藥物。（一）誘導(dǎo)期目前誘導(dǎo)緩解的主要治療包括大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX或利妥昔單抗。糖皮質(zhì)激素盡管糖皮質(zhì)激素治療AAV已有超過50年的歷史，但并沒有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）支持，也缺乏指導(dǎo)劑量和療程。盡管如此，糖皮質(zhì)激素仍it于誘導(dǎo)治療方案中的核心，特別是在有腎臟累及時(shí)。通常誘導(dǎo)期起始劑量較大，隨后逐步遞減。表現(xiàn)為急進(jìn)性腎小球腎炎（RPGN）/肺出血的患者，常給予甲潑尼龍500-1OOOmg沖擊治療3天，然后給予lmg/（kg-d）口服，最大劑量為60~80mg，2~4周后再逐步減量。最佳減量策略并不明確，通常在6個(gè)月時(shí)減至5~10mg/do盡管激素在控制疾病活動(dòng)性方面療效確鑿，但激素暴露量與不良反應(yīng)密切相關(guān)。PEXIVAS研究表明，和標(biāo)準(zhǔn)劑量激素相比，半量激素的療效類似，但嚴(yán)重感染的不良反應(yīng)明顯更少。環(huán)磷酰胺CTX經(jīng)驗(yàn)性用于治療AAV亦已超過40年。目前仍是最主要的誘導(dǎo)藥物治療（另一種藥物為利妥昔單抗）O通常CTX給予3~6個(gè)月，直至緩解。口服2mg/（kg?d）或每2~3周靜脈15mg/kg，持續(xù)3~6個(gè)月。2組緩解率并無差異，但累積劑量靜脈組顯然更低（16g如8g），而且靜脈組發(fā)生白細(xì)胞減少的比例更低?？诜M復(fù)發(fā)率更低，可能與CTX累積劑量更多有關(guān)。利妥昔單抗利妥昔單抗最初主要用于難治性AAV患者。研究表明，該藥對(duì)于那些常規(guī)藥物控制不佳的患者能發(fā)揮良好療效。隨后美國和歐洲均進(jìn)行了RCT研究，比較CTX和利妥昔單抗的差異。利妥昔單抗組采用375m^m2，為期4周，隨后不再使用免疫抑制劑。CTX組采用口服CTX，隨后給予硫瞠瞟吟。結(jié)果表明，6個(gè)月末兩組完全緩解率類似（利妥昔單抗組64%vs.CTX組53%）o對(duì)于復(fù)發(fā)患者利妥昔單抗的有效率（67%）超過了CTX組（42%）。FDA已批準(zhǔn)利妥昔單抗用于治療復(fù)發(fā)或難治的患者，以及存在CTX禁忌的患者。需要注意的是，如果患者同時(shí)接受血漿置換，則需要調(diào)整利妥昔單抗的使用時(shí)間，通常建議在用藥后48小時(shí)內(nèi)不給予血漿置換。目前也有一些研究聯(lián)合使用CTX和利妥昔單抗用于誘導(dǎo)治療，提示可能緩解率更高(>80%)，而激素累積劑量更小。血漿置換由于血漿置換可快速移除ANCA和其他炎癥介質(zhì)。MEPEX研究觀察了血漿置換對(duì)嚴(yán)重的AAV的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)長期隨訪(4年)結(jié)果和標(biāo)準(zhǔn)治療相比并無差異。最近發(fā)表的PEXIVAX研究提示，在嚴(yán)重的AAV中，血漿置換并不能減少ESRD或死亡的風(fēng)險(xiǎn)。亞組分析提示，在減少肺出血方面亦未獲得益處。因此，在AAV中，血漿置換可能主要適用于同時(shí)合并抗腎小球基底膜病(抗GBM病)的患者。嗎替麥考酚酯(MMF)MYCYC研究比較了CTX與MMF對(duì)初發(fā)的AAV患者的作用，主要終點(diǎn)為6個(gè)月末時(shí)完全緩解率。結(jié)果表明，MMF組緩解率低于CTX組，18個(gè)月時(shí)MMF組復(fù)發(fā)率更高?；谶@一研究，目前嗎替麥考酚酯不再推薦為一線誘導(dǎo)治療。其他有研究提示，補(bǔ)體抑制劑亦可用于AAV的誘導(dǎo)治療。(二)維持緩解期基本所有患者在誘導(dǎo)緩解后，均需要接受維持治療，除外局限于腎臟的AAV誘導(dǎo)緩解失敗已經(jīng)進(jìn)入透析的患者。維持緩解期通常采用小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑。糖皮質(zhì)激素能否完全撤除尚無統(tǒng)一意見。硫哩瞟吟為減少CTX的不良反應(yīng)，通常建議在維持緩解期將CTX更換為硫哩I?吟。但CYCAZAREM研究比較了誘導(dǎo)緩解后持續(xù)給予CTX1.5mg/(kg?d)或轉(zhuǎn)換為硫瞠瞟吟2mg/(kg-d)，結(jié)果表明，18個(gè)月時(shí)兩組復(fù)發(fā)率并無差異，但延長隨訪后發(fā)現(xiàn)硫腔瞟吟組復(fù)發(fā)比例更高。因此，如何轉(zhuǎn)換仍需進(jìn)一步研究。嗎替麥考酚酯由于嗎替麥考酚酯在移植領(lǐng)域取得了明顯的成功，因此在AAV治療中，希望嗎替麥考酚酯能取代硫哩瞟吟用于AAV患者的維持期治療。IMPROVE研究比較了硫哩瞟吟和嗎替麥考酚酯在維持期的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)嗎替麥考酚酯組維持緩解時(shí)間更短，復(fù)發(fā)率更高。因此，在維持治療期間不推薦嗎替麥考酚酯作為一線方案。但對(duì)于不能耐受硫瞠瞟吟或甲氨蝶吟患者，可以選擇嗎替麥考酚酯。利妥昔單抗MAINRITSAN研究比較了重復(fù)低劑量利妥昔單抗和硫哩瞟吟用于維持治療［0天、2周、6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月時(shí)分別給予500mg，硫睦瞟吟組為2mg/(kg?d)，治療22個(gè)月，共有115例患者入選，其中79%的患者為新診斷的AAV］。28個(gè)月時(shí)，利妥昔單抗組僅有5%的患者復(fù)發(fā)，而AZA組為29%。延長至60個(gè)月時(shí)，利妥昔單抗仍優(yōu)于硫哩瞟吟。MAINRITSAN2研究則比較了不同利妥昔單抗治療方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，根據(jù)B細(xì)胞數(shù)量和ANCA滴度調(diào)整RTX劑量組在復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)方面無差異，但劑量調(diào)整組藥物使用量更少。維持治療的最佳時(shí)間目前仍不確定，目前仍推薦根據(jù)ANCA血清型、ANCA滴度、器官累及、腎臟功能和誘導(dǎo)治療強(qiáng)度等決定。盡管AAV的治療進(jìn)展明顯，仍有20%-25%的患者將進(jìn)展至ESRD。透析患者AAV復(fù)發(fā)率低［0.08次/(患者?年)］。因此，透析治療6個(gè)月后，如果沒有腎外表現(xiàn)，建