納米粒制劑的研究進展

納米粒制劑的研究進展

在藥物治療中，納米顆粒的粒徑通常定義為1.1000納米顆粒，包括聚合物納米膠囊和納米球、藥物性質、脂質納米顆粒、納米乳液和聚合物膠束。作為新型的藥物載體,納米粒是目前研究的熱點。現(xiàn)就納米粒的特點、性質及其影響因素、制劑研究、應用等方面的進展介紹如下。1納米顆粒和納米藥物的性質1.1制備、提純的藥物納米粒應具備的特點有:較高的載藥量(如大于30%);較高的包封率(如大于80%);有適宜的制備及提純方法;有適當?shù)牧脚c形狀;可控制藥物的釋放;有較長的體內(nèi)循環(huán)時間,減少藥物被網(wǎng)狀內(nèi)皮吞噬系統(tǒng)(RES)吞噬,增加對病變部位的暴露時間,從而增加療效;載體材料可生物降解,毒性較低或沒有毒性。1.2納米藥物制劑的應用藥物溶解速率加快:應用了納米技術的制備工藝,可使藥物顆?？s小到納米級水平,隨著單位藥物的總表面積增加,藥物與胃腸道液體的有效接觸面積明顯增加,藥物的溶出速率也隨之加快。藥物穿透能力增加:納米載體藥物對血腦屏障或生物膜、皮膚的穿透能力明顯增強。給小鼠靜脈注射亮啡肽藥物dalargin或載有dalargin的聚氰丙基烯酸丁酯納米粒子,均不易通過血腦屏障,不能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用;而在包裹dalargin的納米粒子表面用山梨醇-80進行修飾后,靜脈注射能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。含熒光示蹤劑2,5-雙(5-叔丁基-2-苯并唑基)噻吩(OB)的示蹤試驗表明,與普通凝膠、霜劑相比,納米乳穿透皮膚的能力明顯增強,因而有望制備出更理想的經(jīng)皮給藥制劑。藥效穩(wěn)定:有些藥物進入消化道或體內(nèi)后,容易被蛋白酶、酯酶或核酸酶等分解酶降解而失去藥效,制成納米藥物制劑后,可防止藥物降解,延長藥物作用時間。藥物體內(nèi)釋放可控:納米藥物制劑不但可以增強難溶性藥物的溶解速率并改善其吸收,而且選擇適宜的載體材料,還可使一些在體內(nèi)被快速代謝失效的速溶性藥物溶出速率減慢。藥物作用靶向性增強:與以往藥物劑型比較,納米藥物制劑最突出的優(yōu)點是具有明顯的靶向性。它能將藥物按設計途徑輸送目標靶位,不僅可提高療效,而且可降低藥物的不良反應。難溶性藥物的口服吸收改善:在表面活性劑和水等存在的條件下,直接將藥物粉碎成納米混懸劑(nanospension),應用于口服、注射等途徑給藥,可以提高生物利用度,特別是對于大劑量的難溶性藥物。如艾滋病、卡氏肺囊蟲感染或利什曼病的有效治療新藥“bupravaquone”和“atovaquone”,其微粉化制劑口服吸收差,生物利用度低(F為10%~15%),給藥劑量大(750mg),將兩藥制備成納米混懸劑后生物利用度提高到40%,效果提高了2.5倍,劑量因此可大大減少。可用作生物大分子的特殊載體:納米粒載藥有利于生物大分子藥物的吸收、體內(nèi)穩(wěn)定性、靶向性。作為生物大分子的載體,納米?？捎糜诳诜?、注射、肺吸入等多種途徑給藥,適合于多肽與蛋白質、DNA、寡聚核苷酸、基因等各類治療藥物。外源性生長因子如骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(BMP2),能顯著促進骨髓間充質干細胞(BMSCs)的增殖、分化,在促進組織修復、再生中有重要意義,但容易被體內(nèi)酶代謝而不穩(wěn)定。研究表明,以納米材料為載體的重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(rhBMP2)形態(tài)良好,包封率可達83%,并具有良好的緩釋效應,80%的rhBMP2可在前12d釋放,從而持續(xù)發(fā)揮促進BMSCs增殖的作用。基因治療是新興的治療手段,而其主要難題之一是基因轉染載體的高效效、安全性。動物長期毒性試驗、生殖毒性試驗證實,硅納米顆粒對小鼠生長和生殖無毒性作用,有可能成為基因治療的安全載體,從而提高基因治療的療效。2納米藥物的作用機制納米技術是一門多學科交叉的基礎研究與應用研究密切結合的高新技術,如納米材料學、納米電子學、納米生物學、納米化學等。如今,納米技術已開始應用于中藥研究領域。楊祥良等于2000年率先提出了“納米中藥”的概念,即指運用納米技術制造的、粒徑小于100nm的中藥有效成分、有效部位、原藥及其復方制劑。納米中藥不是簡單地將中藥材進行粉碎至納米量級,而是針對組成中藥方劑中某味藥的有效部位甚至是有效成分進行納米技術加工處理,賦予傳統(tǒng)中藥以新的功能。這些功能可能表現(xiàn)在幾個方面:提高生物利用度,增強靶向性;降低毒副作用;呈現(xiàn)新的藥效,拓寬原藥的適應證;豐富中藥的劑型選擇;減少用藥量,節(jié)省中藥資源等。靶向作用:納米粒具有被動靶向性。載藥納米粒作為異物被巨噬細胞吞噬,可到達與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)相關的肝、脾、肺、骨髓、淋巴等靶部位,或者到達連接有配基、抗體、酶底物所在的靶位。有研究者將中藥牛黃制成納米牛黃后,其理化性質和療效發(fā)生了很大變化,并具有極強的靶向作用。緩釋、控釋作用:藥物通過化學或物理作用,分散于納米粒內(nèi)部或吸附于納米粒表面,其中吸附于表面的藥物釋放較快,而分散于基質中的藥物會通過基質材料的小孔或隨著基質的降解達到緩慢釋放藥物的目的。因此,借助高分子納米粒作為載體等技術手段,可實現(xiàn)中藥的緩釋、控釋,如雷公藤乙酸乙酯提取物固體納米脂質粒就有良好的緩釋、控釋作用。改善吸收:納米中藥具有黏附性,可提高藥物口服吸收的生物利用度。納米中藥還可改變膜運轉機制,增加藥物對生物膜的透過性,有利于藥物透皮吸收與細胞內(nèi)藥效發(fā)揮。納米化礦物類中藥材(如鈣、鐵、鋅制劑)的口服吸收率大幅提高,可達98%。增加新功能:將中藥加工至納米量級時,其物理、化學特性的改變可使中藥呈現(xiàn)出新功能,從而拓寬了原藥適應證。防止水解:將中藥制成納米顆粒劑后,可防止其在胃酸條件下水解,降低其與胃蛋白酶等消化酶接觸的機會,從而提高藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性。陳大兵等采用“乳化-低溫固化”法制備紫杉醇長循環(huán)固態(tài)脂質納米粒,延長了藥物在體內(nèi)的滯留時間。3影響納米顆粒性質的因素3.1非離子表面活性劑納米粒的表面電荷會影響其與體內(nèi)物質(如調理素等)的靜電作用力,故對納米粒進行表面修飾時,一般選用非離子性表面活性劑。由于體內(nèi)的因素較為復雜,應用經(jīng)典膠體科學中的擴散雙電層理論很難描述納米粒與體內(nèi)物質的吸引與排斥。較一致的看法是,負電荷表面往往使納米粒相對于正電荷或中性表面在體內(nèi)更易被清除,而中性表面最適合用于延長納米粒在體內(nèi)的循環(huán)時間。3.2納米粒靶向體200nm納米粒的粒徑是決定藥物載體輸送系統(tǒng)亞微粒體內(nèi)過程的重要因素之一。在構建體內(nèi)長循環(huán)納米粒時,較好的粒徑范圍為50~200nm。粒徑大小與靶向有關,大于5μm的粒子可被肺的毛細血管床捕獲,小粒子被RES吞噬,小于150nm的納米粒靶向骨髓,小于250nm的納米粒靶向體循環(huán),大于250nm的納米粒靶向脾。由于載藥納米粒的黏附性及小的粒徑,既有利于局部用藥時滯留性的增加,也有利于藥物與腸壁的接觸時間與接觸面積,從而提高藥物口服吸收的生物利用度。3.3可生物降解納米粒的表面修飾以往的研究多集中于非生物降解的納米粒,近年則關注于可生物降解納米粒的表面修飾。在納米粒中加入磁性物質,通過外加磁場將其導向靶位,對于淺部位病灶或外加磁場容易觸及的部位具有一定的可行性。4一般納米顆粒制劑4.1殼聚糖的應用前景與展望殼聚糖(chitosan,CS)是天然多糖中唯一的堿性多糖,具有許多獨特的生理功能和理化性質,可應用于環(huán)境工程、紡織、造紙、食品、醫(yī)療、生物技術和藥學等領域。殼聚糖納米粒作為一種新型的藥物載體,具有無毒,生物相容性和生物可降解性良好,可提高藥物穩(wěn)定性、增加藥物吸收、提高藥物生物利用度、降低藥物毒性作用等特點,還可使藥物在體內(nèi)達到控釋和靶向治療的作用。根據(jù)殼聚糖的結構特點和藥物本身性質,載藥殼聚糖納米?？赏ㄟ^多種方法制得。殼聚糖目前已成為靶向和緩控釋研究的熱點,特別適合于基因、蛋白質、多肽等生物活性大分子藥物的包載,具有廣闊的應用前景。運用現(xiàn)代分子設計思想和先進的合成技術對殼聚糖納米粒表面進行修飾,使其具有靶器官、靶組織和靶細胞所要求的選擇性,也是未來研究的方向。但殼聚糖僅溶解于少數(shù)幾種稀酸溶液,這在一定程度上限制了其應用范圍,因此需要進行結構修飾。4.2在藥物治療方面的應用磁性納米粒子(magneticnanoparticles,MNP)是一類智能型納米磁性材料,既具有納米材料所特有的性質(如粒徑小、比表面積大、耦聯(lián)容量高),又具有磁響應性及超順磁性,可在恒定磁場下聚集和定位和在交變磁場下吸收電磁波產(chǎn)熱。利用這些特性,磁性納米粒子可應用于藥物載體、細胞分離純化、磁電轉染等方面。載藥磁性納米粒子性質具有下列優(yōu)點:可緩慢釋放藥物,從而延長藥物作用時間;在外加磁場作用下能定向分布于預定的靶組織,可達到靶向輸送的目的;具有較高的載藥量,可在保證藥物作用的前提下減少給藥劑量,從而減輕或避免毒副反應;可提高藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性和生物利用度;適當?shù)牧健⒘Ｐ渭氨砻骐姾捎兄诎邢蜃饔贸浞职l(fā)揮;通過外加交變磁場可使載藥磁性納米粒子發(fā)熱而達到熱療的目的,同時適當發(fā)熱有助于化療藥物的細胞毒作用。Jordan等研究了磁性納米粒子對老鼠惡性神經(jīng)膠質瘤的熱療效果,結果發(fā)現(xiàn),采用氨基硅烷復合磁性納米粒子熱療法的老鼠,存活率要比不施加熱療法高4.5倍。4.3納米粒的藥代動力學長循環(huán)納米粒主要是通過表面修飾來改變微粒的表面性質,以達到長循環(huán)的效果。眾所周知,人體的防御功能很強,其強大的RES對外來異物的識別能力很強。許多研究發(fā)現(xiàn),納米粒靜脈注射后,主要集中于富含單核巨噬細胞(mononuclearphagocyticsystem,MPS)的器官,尤其是肝、脾、骨髓中。對靶向這些器官的藥物而言,這當然是人們所希望的;但對于其他藥物,納米粒因集中于這些器官而在血中的循環(huán)時間很短,到達不了靶器官,不能產(chǎn)生長效緩釋作用。為解決上述問題,長循環(huán)納米粒應運而生。當前,長循環(huán)納米粒是一個正在興起的研究領域,國內(nèi)外關于裝載抗癌藥物的長循環(huán)納米粒的研究報道還不多,尚有許多問題(如納米粒在腫瘤組織內(nèi)的釋放機制、多次給藥的免疫反應等)需進一步研究。長循環(huán)納米粒在治療腫瘤(特別是實體瘤)上的特殊優(yōu)勢,其裝載的抗癌藥物新型給藥系統(tǒng)的問世將為人類攻克癌癥貢獻力量。體內(nèi)長循環(huán)納米粒的出現(xiàn),改變了納米粒只能作用于RES且循環(huán)時間短的觀念,使納米粒的研究進入了一個新的階段。4.4soln的體外實驗結果固體脂質納米粒(solidlipidnanoparticles,SLN)是近年來正在發(fā)展的一種新型毫微囊給藥系統(tǒng)。SLN是以固態(tài)的天然或合成類脂如卵磷脂、三酰甘油等為載體,將藥物包裹于類脂核中,經(jīng)不同方法制成粒徑為50~1000nm的固態(tài)膠粒給藥體系。SLN兼具聚合物納米粒固體基材控制釋放和O/W脂肪乳生理相容、可生物降解、可大規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)點,同時也避免了兩者的明顯缺點,即聚合物納米粒制備時使用的有機溶劑在技術上不可能完全去除、脂肪乳中藥物的爆釋現(xiàn)象。體外試驗表明,SLN具有反射紫外線的作用,與現(xiàn)有抗紫外線分子、TiO2粒子相比,在皮膚滲透性和潛在皮膚毒性方面優(yōu)勢顯著;將抗紫外線分子或TiO2粒子制成SLN,更可發(fā)揮協(xié)同作用。4.5pla納米粒聚乳酸(polylacticacid,PLA)為一定量乳酸縮合反應的產(chǎn)物,屬于生物降解高分子材料,具有良好的生物相容性,是載藥納米粒的理想載體。PLA納米粒作為注射、口服、直腸給藥、鼻腔給藥的載體,可提高藥物生物利用度、延長藥物半衰期、改變藥物體內(nèi)分布、減少藥物不良反應,為臨床治療提供了更多的手段,應用前景廣闊。但PLA納米粒研究尚未解決的問題是,有些口服易分解藥物制成普通PLA納米粒后,仍不能口服給藥;研究仍處于實驗室階段,如何使技術更穩(wěn)定、更成熟,推廣于規(guī)模化生產(chǎn)并最終應用于臨床,還有很長的路要走。5納米藥物的使用5.1納米粒療法納米粒具有在腫瘤細胞靶向定位和促進細胞吸收的功能,可在增強療效的同時減少副作用,并主要分布于肝、脾、肺等器官,還有少量進入骨髓,是最有應用價值的抗癌藥物載體之一。作為一種新型的腫瘤治療方法,納米粒療法正逐漸應用于臨床。抗癌納米粒的粒徑應在10~100nm范圍內(nèi),其下限取決于腎小球毛細血管壁的篩分系數(shù)(可被腎臟首過消除的粒子直徑下限是10nm),但其上限由多種因素共同決定。腫瘤血管可以滲漏大分子,被稱為“EPR效應”(增強滲透和駐留效應)。粒徑在幾百納米的納米粒能夠從血管里滲漏出來并在腫瘤內(nèi)蓄積,還可在細胞外間隙進行有限的擴散。動物模型實驗數(shù)據(jù)顯示,粒徑在10~100nm范圍內(nèi)且表面略帶正電荷或負電荷的納米粒進入血液循環(huán)系統(tǒng)時,很容易到達腫瘤組織并在腫瘤組織內(nèi)蓄積。5.2智能設備所謂智能化藥物,是指能依據(jù)病理變化將藥物送達指定的病變部位,發(fā)揮出藥物的最大療效,而對正常組織的傷害降到最低限度的藥物制劑。5.3立一系列自主知識產(chǎn)權的專利技術借助納米技術,可在納米中藥的制藥技術、藥效研究等方面建立一系列具有自主知識產(chǎn)權的專利技術和創(chuàng)新方法;可大大提高中醫(yī)藥的現(xiàn)代化和標準化程度,加速中醫(yī)藥與國際醫(yī)藥業(yè)發(fā)展接軌的步伐,更有利于藥物的規(guī)范化研究、開發(fā)、生產(chǎn)、管理。5.4sio2納米粒細胞分離生物細胞分離是生物細胞學研究中一個十分重要的技術,它關系到能否快速獲得研究所需的細胞標本。以往的細胞分離技術主要采用離心法,費時且效果差。20世紀80年代,人們開始利用納米粒進行細胞