藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)Pharmacodynemics--研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及規(guī)律與作用機(jī)制藥物的基本作用量效關(guān)系與構(gòu)效關(guān)系作用機(jī)理第一節(jié)藥物的基本作用BasicEffectsofDrugs血管收縮心率加快血壓升高NE

-R一、藥物作用和藥理效應(yīng)

(Drugaction&Pharmacologicaleffect)藥物作用:對(duì)機(jī)體細(xì)胞的初始作用藥理效應(yīng)：引起的機(jī)體反應(yīng)興奮(Excitation)：功能增強(qiáng)抑制(Inhibition)：功能降低副反應(yīng)毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)二、不良反應(yīng)AdverseReactions，ADR)治療劑量時(shí)引起，與治療目的無(wú)關(guān)的作用藥物本身所固有的作用與藥物的選擇性差有關(guān)可預(yù)知，難避免

1.副反應(yīng)(Sidereaction)口干唾液分泌

擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌心率

解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受體阻斷藥2.毒性反應(yīng)(Toxicreaction,Toxicity)

用量過(guò)大或過(guò)久對(duì)機(jī)體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害。藥理作用延伸急性毒性(Acutetoxicity)，LD50慢性毒性(Chronictoxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突變(Mutagenesis)苯巴比妥催眠

次晨頭暈、困倦長(zhǎng)期用糖皮質(zhì)激素

腎上腺皮質(zhì)功能低下，持續(xù)數(shù)月

3.后遺效應(yīng)（Aftereffect）停藥后殘留藥物引起的生物效應(yīng)4.停藥反應(yīng)(Withdrawalreaction)突然停藥后原有疾病加重,也稱反跳(Reboundreaction)長(zhǎng)期服用可樂(lè)定停藥次日血壓即急劇升高

5.變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)免疫反應(yīng)與藥物原有效應(yīng)無(wú)關(guān)與劑量無(wú)關(guān)用藥理性拮抗藥解救無(wú)效致敏源：藥物本身、藥物代謝物、制劑中的雜質(zhì)等機(jī)理D+PDP（半抗原）（全抗原）青霉素“燒焦”一個(gè)少女全身皮膚潰爛脫落、整個(gè)身體燒得焦黑、面部被燒得慘不忍睹……３月８日，一名深二度燒傷、已奄奄一息的年輕女子被送進(jìn)青島市立醫(yī)院搶救。令醫(yī)生瞠目結(jié)舌的是，１８歲患者的燒傷竟然不是被火燒的，而是服用青霉素后引發(fā)的“自燃”，而且，患者的消化道、腎臟等器官也被嚴(yán)重?zé)齻?！?jīng)過(guò)７天搶救，３月１５日上午，患者的各種生命體征終于得到了控制。為了供弟弟妹妹上學(xué)，王雪燕一向很節(jié)儉，想著到醫(yī)院看一下少說(shuō)也得五六十元，她便來(lái)到門(mén)口的藥店，打算買(mǎi)些藥。藥店里的人問(wèn)了問(wèn)她的情況，建議她買(mǎi)兩種藥：青霉素V鉀片和撲熱息痛片。買(mǎi)了藥回到宿舍，王雪燕按照說(shuō)明書(shū)，服下了兩片青霉素V鉀片和1片撲熱息痛片。本以為病情很快就能減輕，可是兩個(gè)小時(shí)過(guò)去了，沒(méi)有任何好轉(zhuǎn)。王雪燕心想：“可能是感冒來(lái)得太猛了，要加大藥量才好得快?！庇谑牵殖粤藘善嗝顾豓鉀片和1片撲熱息痛片。就是這6片藥，讓她經(jīng)歷了一場(chǎng)此生從未有過(guò)的極度恐懼。6.特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)少數(shù)病人對(duì)藥物特別敏感（或特別耐受），反應(yīng)性質(zhì)與反應(yīng)強(qiáng)度異常

-反應(yīng)與藥物固有藥理作用及毒性作用一致

-反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量有關(guān)

-拮抗藥救治有效

-與遺傳異常有關(guān)遺傳性G-6-PD缺乏者服用磺胺后可致溶血藥物即毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系

Dose-effectRelationship量效關(guān)系劑量-效應(yīng)關(guān)系(dose-effectrelationship)：

藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱與其劑量大小或濃度高低在一定范圍內(nèi)成比例量效曲線：量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)量反應(yīng)的量效曲線

-藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱為連續(xù)性量的變化最小有效量(閾劑量)效能（efficacy）隨著劑量或濃度的增加，效應(yīng)相應(yīng)增強(qiáng)。達(dá)到最大效應(yīng)后，再增加劑量或濃度而其效應(yīng)不再增強(qiáng)，這一最大效應(yīng)為最大效能，反映藥物的內(nèi)在活性效價(jià)強(qiáng)度（potency）是指能引起等效反應(yīng)的相對(duì)濃度或劑量，反映藥物與受體的親和力量效曲線（Doseresponsecurve）1、量反應(yīng)的量效曲線劑量達(dá)閾值方產(chǎn)生效應(yīng)在一定劑量范圍內(nèi)，效應(yīng)與劑量成正比增加劑量，可產(chǎn)生最大效應(yīng)達(dá)最大效應(yīng)后增加劑量不再增強(qiáng)效應(yīng)變異性(variability)最大效應(yīng)(maximumeffect)藥物濃度效應(yīng)強(qiáng)度效能(maximumefficacy)藥物濃度效應(yīng)強(qiáng)度作用強(qiáng)度（potency）產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力反映藥物的內(nèi)在活性引起等效反應(yīng)的相對(duì)濃度或劑量藥物產(chǎn)生同一效應(yīng)劑量比較質(zhì)反應(yīng)的量效曲線

藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱隨劑量濃度的增減表現(xiàn)為性質(zhì)的變化縱坐標(biāo)為動(dòng)物反應(yīng)陽(yáng)性率半數(shù)有效量ED50是指能使半數(shù)動(dòng)物產(chǎn)生陽(yáng)性藥效反應(yīng)的劑量半數(shù)致死量（LD50或LC50）使半數(shù)動(dòng)物產(chǎn)生死亡的劑量a.區(qū)段反應(yīng)率b.累積反應(yīng)率藥物安全性評(píng)價(jià)治療指數(shù)(therapeuticindex)LD50/ED50安全范圍(marginofsafety)ED95～LD5之間的距離可靠安全系數(shù)(certainsafetyfactor)LD1/ED99治療指數(shù)

(TherapeuticIndex)表示藥物安全性效應(yīng)死亡治療指數(shù)效應(yīng)死亡ED5050LD50ED99LD1100200400劑量反應(yīng)率%050AABB第三節(jié)藥物與受體InteractionofDrugandReceptorDefinitionofReceptor任何能與藥物結(jié)合產(chǎn)生藥理作用的大分子

一、受體概念內(nèi)源性配體信息放大系統(tǒng)生理、藥理學(xué)反應(yīng)二、受體的特性功能蛋白,細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)可識(shí)別微量化學(xué)物質(zhì)介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)藥物和特異性受體結(jié)合方式:

(1)離子鍵（ionicbonds）(2)

氫鍵（hydrogenbonds）(3)

范德瓦爾斯力（VanderWaalsforces）(4)

共價(jià)鍵（covalentbonds）Receptor藥物受體的特性靈敏性(sensitivity)特異性(specificity)飽和性(saturability)可逆性(reversibility)多樣性(multiple-variation)mili,m(10-3)-micro,

(10-6)-nano,n(10-9)-pico,p(10-12)-femto,f(10-15)-atto,a(10-18)三、受體與藥物的相互作用受體結(jié)合量與效應(yīng)的關(guān)系：

D+RDRE=

受體總量RT=[R]+[DR]，故：

[DR] [D] RT KD+[D] [D][R] [DR]KD(解離常數(shù))=反應(yīng)平衡時(shí)：受體相對(duì)結(jié)合量（[DR]/RT）決定效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱（E/Emax）

E [DR][D] Emax RT KD+[D] ==KD值為EC50時(shí)的藥物濃度值D=0

效應(yīng)為0

D>

>

KD

DR/RT=100%,達(dá)最大效應(yīng)

DR/RT=50%

即EC50時(shí)，KD=D

與受體結(jié)合的能力作用強(qiáng)度

KD反映親和力大小

KD與親和力成反比

pD2(=-logKD)與親和力成正比親和力

(Affinity)[DR]RT

EEmax=100%

0內(nèi)在活性

(Intrinsicactivity,

)激活受體的能力效能

藥物與受體的親和力及其內(nèi)在活性對(duì)量效曲線的影響A圖

a,b,c三藥與受體的親和力（pD2）相等，但內(nèi)在活性（Emax）不等B圖a,b,c三藥與受體的親和力（pD2）不等，但內(nèi)在活性（Emax）相等激動(dòng)藥（Agonist）

=100％ 部分激動(dòng)藥(Partialagonist)0%<

<100%拮抗藥（Antagonist）

=0％四、作用于受體的藥物分類能與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)相同受體，結(jié)合是可逆的增加拮抗藥劑量，激動(dòng)藥量效曲線平行右移激動(dòng)藥最大效能Emax不變?chǔ)?0競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(Competitiveantagonist)激動(dòng)藥＋遞增劑量的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥激動(dòng)藥劑量比對(duì)數(shù)濃度（激動(dòng)藥）最大效應(yīng)%拮抗參數(shù):pA2=-log[I]當(dāng)激動(dòng)藥與拮抗藥合用時(shí)，若2倍濃度激動(dòng)藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時(shí)激動(dòng)藥所引起的效應(yīng)，則所加入拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)值為pA2非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥

(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)結(jié)合是不可逆的增加激動(dòng)藥也不能取消拮抗藥的作用激動(dòng)藥量效曲線右移，但不平行激動(dòng)藥Emax下降，量效曲線下移激動(dòng)藥藥物的對(duì)數(shù)濃度最大效應(yīng)（%）＋競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥＋非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥五、受體類型(Receptorclasses)1.G-protein-coupledreceptors(G蛋白耦聯(lián)受體)2.ligandgatedionchannels(ionotropic)門(mén)控離子通道型受體（離子通道型受體)3.Receptorswithtyrosinekinaseactivity(具酪氨酸激酶活性受體)4.Intracellularreceptors(細(xì)胞內(nèi)受體)5.其他酶類受體1.G-蛋白偶聯(lián)受體

(Gprotein-coupledreceptor)

最多，其作用需G-蛋白參與肽鏈，7個(gè)

-螺旋反復(fù)穿過(guò)細(xì)胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性細(xì)胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)G-蛋白(鳥(niǎo)苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白)：

細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由

、

、

亞單位組成

Gs：激活A(yù)CcAMP

Gi：抑制ACcAMP

2.配體門(mén)控離子通道型受體（離子通道型受體，Ligand-GatedChannels）

配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門(mén)冬氨酸）4-5個(gè)亞單位（肽鏈）組成，反復(fù)4次穿過(guò)細(xì)胞膜受體活化

離子通道開(kāi)放

膜去極化或超極化3.具酪氨酸激酶活性的受體（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）

細(xì)胞外段，與配體結(jié)合區(qū)中間段，穿透細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)段，酪氨酸激酶配體：胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、上皮生長(zhǎng)因子、血小板生長(zhǎng)因子、淋巴因子配體與細(xì)胞外段結(jié)合

構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化

殘基磷酸化

激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶

DNA、RNA合成加速

蛋白合成加速產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)4.細(xì)胞內(nèi)受體（IntracellularReceptor）配體

皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.DIntracellularMechanism:SteroidEffect六、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)如何進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)？通過(guò)膜上的信號(hào)系統(tǒng)，增加細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度而發(fā)揮作用1. cAMP3. Calcium&Phosphoinositides（磷酸肌醇)Well-EstablishedSecondMessengers2. cGMP脫敏(desensitization)

長(zhǎng)期用激動(dòng)藥后反應(yīng)性下降七、受體的調(diào)節(jié)非特異性脫敏：對(duì)某類激動(dòng)藥脫敏后，對(duì)其它受體