中藥復(fù)方對(duì)流產(chǎn)后出血的影響

中藥復(fù)方對(duì)流產(chǎn)后出血的影響

美索多醇與丙酮合用的美索二醇具有完全流產(chǎn)率高、避免宮腔手術(shù)、減少痛苦和術(shù)后并發(fā)癥的特點(diǎn)，深受年輕女性的歡迎。它在婦科和幼產(chǎn)兒童中得到了廣泛的應(yīng)用。但藥物流產(chǎn)后陰道出血時(shí)間長(zhǎng),出血量多,是亟待解決而又有一定難度的問(wèn)題。為此筆者于1997年申報(bào)并中標(biāo)國(guó)家計(jì)生委科研課題,并取得一定的研究成果,現(xiàn)總結(jié)如下。1臨床研究1.1調(diào)查對(duì)象及分組1997-11～1999-04自愿藥物流產(chǎn)者,無(wú)服用米非司酮和米索前列醇禁忌癥,年齡小于40歲,經(jīng)婦科檢查、尿妊娠試驗(yàn)和B超檢查確診為宮內(nèi)妊娠,孕齡小于49d。符合上述條件的240例來(lái)自本院婦科門診患者,隨機(jī)分為治療組180例和對(duì)照組60例,再分別隨機(jī)抽出每組30例,觀察血清孕酮、血漿前列腺素及血栓素變化。兩組在年齡、孕產(chǎn)次、停經(jīng)天數(shù)、B超所示胎囊及肉眼所見(jiàn)胎囊大小上基本一致,經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無(wú)顯著差異,見(jiàn)表1。兩組孕婦年齡、停經(jīng)時(shí)間、孕囊直徑、孕次、產(chǎn)次等情況均無(wú)顯著性差異(P>0.05)。1.2復(fù)元制劑的使用兩組均接受藥物流產(chǎn)處理,即第1d上午口服米非司酮50mg(25mg/片,上海華聯(lián)制藥公司生產(chǎn)),以后每12h25mg,于第3d上午口服25mg1h后,再口服米索前列醇600μg(200μg/片,美國(guó)西爾藥廠生產(chǎn)),觀察6～8h,胎囊排出者列為研究對(duì)象。治療組在胎囊排出4h內(nèi)開(kāi)始服用復(fù)元沖劑(藥物組成三七、地榆、生地等,每袋7g,含生藥30g,由北京市鼓樓中醫(yī)院制劑室提供),每次1袋,每日2次。連續(xù)服用7d,對(duì)照組胎囊排出后不再用藥。血漿前列腺環(huán)素(6-keto-PGF1α)、血栓素(TXB2)、血清孕酮的放射免疫試劑盒均由北京邦定生物公司生產(chǎn)。兩組均按要求填寫觀察表格。詳細(xì)記錄陰道出血時(shí)間和出血量。出血時(shí)間指胎囊排出后至陰道出血凈所需的時(shí)間。出血量按所用的統(tǒng)一品牌的衛(wèi)生巾數(shù)(護(hù)舒寶日用型),按面積法計(jì)算,以實(shí)驗(yàn)者自覺(jué)衛(wèi)生巾血量稍滿為準(zhǔn)。藥物流產(chǎn)后每7d隨訪1次,至下次月經(jīng)干凈。胎囊排出后1h內(nèi)、第7d各采靜脈血6ml,分別取血漿或血清,置-20℃保存。用放射免疫方法(RIA)測(cè)定血漿前列腺環(huán)素(6-keto-PGF1α)、血栓素(TXB2)和血清孕酮。所得數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。1.3治療效果1.3.1兩組陰道出血時(shí)間的比較見(jiàn)表2。治療組陰道出血持續(xù)時(shí)間明顯少于對(duì)照組,兩組陰道出血持續(xù)時(shí)間統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果有顯著差異(組間比較P<0.05)。1.3.2兩組陰道出血的比較見(jiàn)表3。治療組陰道出血量明顯少于對(duì)照組,兩組陰道出血量統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果有顯著差異(組間比較P<0.05)。1.3.3血清酮、血漿前景素和血環(huán)素的檢測(cè)見(jiàn)表4。2實(shí)驗(yàn)與研究2.1材料和方法2.1.1藥物、藥物和試劑復(fù)元沖劑由北京市鼓樓中醫(yī)院制劑室生產(chǎn),批號(hào):980917。以水溶解,小劑量生藥含量1.28g/ml,中劑量生藥含量為2.56g/ml,大劑量生藥含量為5.12g/ml。米非司酮(Mif)由上海華聯(lián)制藥有限公司生產(chǎn),批號(hào):991105。以麻油稀釋為4mg/ml備用。米索前列醇(Mis)由美國(guó)西爾藥廠生產(chǎn),批號(hào):967110。以少量酒精溶解,麻油稀釋為60μg/ml備用。血漿前列腺環(huán)素、血栓素、血管緊張素Ⅰ、血清孕酮的放射免疫試劑盒由北京華英放射免疫技術(shù)研究所生產(chǎn)。2.1.2大鼠妊娠合并用藥評(píng)價(jià)由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物中心提供,動(dòng)物等級(jí)為二級(jí)。SD雌性大鼠215±15g,與成熟雄性SD大鼠16∶00～17∶00按雌雄4∶1～2∶1合籠,次日上午8∶00～9∶00檢查陰栓或陰道涂片,以見(jiàn)到陰栓或陰道涂片發(fā)現(xiàn)精子為妊娠第1d。取妊娠大鼠60只,隨機(jī)分成6組。每組10只。依次為:流產(chǎn)組;流產(chǎn)+生理鹽水組;流產(chǎn)+中藥小劑量組;流產(chǎn)+中藥中劑量組;流產(chǎn)+中藥大劑量組;正常妊娠組:正常成熟雌性妊娠大鼠10只,不予任何藥物,僅于第14d處死后觀察妊娠情況,作為妊娠抑制率的對(duì)照指標(biāo);取正常成熟雌性(非妊娠)大鼠10只,不予任何藥物,作為各組各指標(biāo)的正常參照系。各流產(chǎn)組每只動(dòng)物均于妊娠第7d開(kāi)始,每天予Mif10mg/kg灌胃(ig),連續(xù)3d;第8d起每天加用Mis120μg/kg(ig),連續(xù)3d((Mif、Mis劑量均為臨床用量的10倍);各藥物組從第7d起每天加用中藥復(fù)元沖劑16g/kg、32g/kg和64g/kg(ig)分別為臨床用量的10、20、40倍,連續(xù)7d;其余各組(除流產(chǎn)組外)從第7d起每天加用與中藥等體積的水(ig),連續(xù)7d。2.1.3動(dòng)物模型測(cè)定于妊娠第7d稱各組大鼠體重;第10d處死流產(chǎn)組動(dòng)物,其余各組動(dòng)物于妊娠第14d處死。各組動(dòng)物處死后,分別取血清或血漿,用放射免疫方法(RIA)測(cè)定前列腺環(huán)素、血栓素、孕酮、血管緊張素Ⅰ;卵巢稱重;取子宮觀察各組動(dòng)物妊娠情況,清點(diǎn)胎仔數(shù)并做病理檢查;比較正常妊娠組與流產(chǎn)組及用藥各組的妊娠抑制率(妊娠抑制率為未妊娠動(dòng)物數(shù)/實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)×100%)。2.2大鼠妊娠抑制率妊娠第7d稱各組大鼠體重(g),流產(chǎn)組:232.40±18.73;流產(chǎn)+生理鹽水組:231.50±17.79;流產(chǎn)+中藥小劑量組236.70±8.47;流產(chǎn)+中藥中劑量組235.90±10.31;流產(chǎn)+中藥大劑量組:233.60±20.98;正常孕鼠組233.60±15.74;正常組233.50±13.83。各組間體重差異無(wú)顯著性(P>0.05)。第10d處死流產(chǎn)組大鼠,第14d處死其余各組大鼠后觀察,正常妊娠組10只大鼠的子宮呈結(jié)節(jié)狀膨大,色紅潤(rùn),胚胎數(shù)為7～12只,另外流產(chǎn)組及用藥組大鼠的子宮均無(wú)結(jié)節(jié)狀膨大,呈未妊娠狀態(tài),色淡紅,結(jié)合用Mif、Mis后均有陰道流血,定為已完全流產(chǎn),各組妊娠抑制率為100%,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表5。見(jiàn)表6。見(jiàn)表7～8。2.2.5動(dòng)物的精子體積、子宮腔卵巢:各組動(dòng)物的卵巢組織結(jié)構(gòu)正常,皮髓質(zhì)分界清楚,多級(jí)卵泡可見(jiàn),未見(jiàn)組間差異。子宮:正常組:子宮體積大小正常,子宮的漿膜,肌層,內(nèi)膜結(jié)構(gòu)清楚,子宮腔大小正常,子宮內(nèi)膜上皮為柱狀。孕組:子宮體積比正常組增大,子宮腔明顯擴(kuò)大,腔內(nèi)見(jiàn)妊娠胚胎組織。流產(chǎn)組、流產(chǎn)+生理鹽水組:兩組動(dòng)物的子宮體積與正常大鼠基本相同,子宮腔比正常大鼠略小,子宮內(nèi)膜上皮呈低柱狀或立方狀。流產(chǎn)+小、中、大劑量藥物組:3組動(dòng)物的子宮體積和子宮腔均比正常鼠明顯縮小,子宮內(nèi)膜上皮變?yōu)榱⒎綘罨虮馄綘睢?復(fù)元藥物治療大鼠精子內(nèi)固定血壓米非司酮配伍米索前列醇終止早孕存在的主要問(wèn)題是藥流后陰道出血時(shí)間長(zhǎng)、出血量多,究其原因,已有學(xué)者將其歸納與服用米非司酮、米索前列醇的劑量、用法、個(gè)體及種族差異等多方面因素有關(guān)。筆者在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)上,將傳統(tǒng)中醫(yī)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論相結(jié)合,認(rèn)為其應(yīng)歸屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“產(chǎn)后惡露不絕”范疇,辨證為瘀熱內(nèi)阻。但藥物流產(chǎn)“如生采,破其殼,斷其根”,必?fù)p傷機(jī)體正氣,出血時(shí)間長(zhǎng)、量多,必致陰血虧損,加之該年齡段女性競(jìng)爭(zhēng)意識(shí)強(qiáng),心身負(fù)擔(dān)重,往往置身體保健于不顧,故實(shí)證中潛藏虛證之虞。“惡血不去則好血難安,相并而下,日久不止”。治療應(yīng)活血祛瘀,涼血止血為主,兼以養(yǎng)陰。復(fù)元沖劑正是遵循這一治療原則,在充分篩選,反復(fù)多次臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的。方中三七化瘀止血、活血止痛,地榆、生地等活血止血、涼血養(yǎng)陰。諸藥合用,使祛瘀不傷正,止血不留瘀。據(jù)現(xiàn)代藥理研究三七皂甙能縮短凝血時(shí)間,使血小板增加而止血,且三七對(duì)子宮具有類似麥角的收縮作用,實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明服用復(fù)元沖劑的大鼠其子宮體積和子宮腔均比正常鼠明顯縮小,子宮內(nèi)膜上皮變?yōu)榱⒎綘罨虮馄綘?這說(shuō)明復(fù)元沖劑有增強(qiáng)子宮平滑肌收縮的作用。楊曉葵等研究表明,藥物流產(chǎn)后1w血清雌二醇水平處于周期的卵泡期水平,而孕酮水平處于非卵泡期水平,因雌、孕激素不同步影響子宮內(nèi)膜修復(fù)而出血時(shí)間長(zhǎng)。本研究也說(shuō)明,藥物流產(chǎn)后1w孕酮水平處于非卵泡期水平,但服用復(fù)元沖劑后孕酮水平顯著下降。這可能與中藥活血化瘀,加強(qiáng)宮縮促進(jìn)蛻膜等妊娠物質(zhì)快速排出有關(guān)。前列腺環(huán)素(PGI2)和血栓素(TXA2)同屬前列腺素家族,PGI2是一種較強(qiáng)的血管擴(kuò)張劑。TXA2是一種強(qiáng)烈的血小板聚集劑,PGI2和TXA2在體內(nèi)很快分解代謝為6-keto-PGF1α和TXB2。有研究證明,單純或?qū)m內(nèi)節(jié)育器致月經(jīng)過(guò)多婦女子宮內(nèi)膜6-keto-PGF1α/TXB2比值增加,說(shuō)明二者與子宮出血有一定關(guān)系。本研究觀察藥流后末梢血中二者的變化,藥流后1W6-keto-PGF1α水平有上升趨勢(shì),而TXB2則呈下降趨勢(shì),從而使6-keto-PGF1α/TXB2比值增大,是否可以認(rèn)為,由于