復(fù)方蓉益智膠囊預(yù)防缺血性中風(fēng)后認(rèn)知損害的臨床研究

復(fù)方蓉益智膠囊預(yù)防缺血性中風(fēng)后認(rèn)知損害的臨床研究

自發(fā)的管理是世界的難題。癡呆一旦確診,治療難以奏效,促使研究者把目光投向疾病前期或高危人群。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),有20%~30%的中風(fēng)后患者在未來(lái)1~3年內(nèi)出現(xiàn)認(rèn)知損害,甚至發(fā)展為癡呆,是發(fā)生認(rèn)知損害的“高危人群”。已有研究者通過(guò)橫斷面以及縱向研究,分析與癡呆密切相關(guān)的某些危險(xiǎn)因素(如對(duì)血壓、血脂、血糖等),針對(duì)上述危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)控制,實(shí)現(xiàn)對(duì)缺血性中風(fēng)后認(rèn)知損害的一級(jí)預(yù)防,從而減少血管性認(rèn)知障礙發(fā)病率。從中醫(yī)學(xué)角度分析,中風(fēng)與癡呆均以腎虛血瘀痰濁為基本病因病機(jī)。本研究選擇“中風(fēng)后無(wú)認(rèn)知功能障礙”患者作為研究對(duì)象,應(yīng)用具有益腎活血化痰功效的中藥對(duì)患者進(jìn)行干預(yù),并與未干預(yù)患者進(jìn)行對(duì)比,觀察能否防止和延緩認(rèn)知損害的發(fā)生。1臨床數(shù)據(jù)1.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn)本研究共評(píng)估受試者92例,來(lái)源于2010年1月—2013年1月在北京大學(xué)人民醫(yī)院中醫(yī)科就診的缺血性中風(fēng)患者,篩選結(jié)果符合納入標(biāo)準(zhǔn)者入組。1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)缺血性中風(fēng)診斷符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》中的診斷要點(diǎn)。1.3影像學(xué)和相關(guān)資料年齡≥50歲;符合缺血性中風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn);最近1次缺血性中風(fēng)發(fā)生在6個(gè)月以內(nèi),具備腦影像學(xué)資料及住院資料;無(wú)認(rèn)知功能障礙;簽署知情同意書(shū)。1.4神經(jīng)功能異常嚴(yán)重抑郁癥、精神分裂癥、嚴(yán)重焦慮癥、狂躁等精神疾病;嚴(yán)重肝腎功能異常;嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病;胰島素依賴型糖尿病;特發(fā)性癲癇和抗癲癇治療;嚴(yán)重胃腸道疾病;腫瘤;嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損,不能配合研究者;使用抗凝、益智能、神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)及抗精神病等藥物。1.5標(biāo)準(zhǔn)的刪除納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者;未按試驗(yàn)要求服用研究藥物;未按計(jì)劃完成隨訪。1.6取消基準(zhǔn)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或發(fā)生并發(fā)癥,不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)時(shí),可退出;用藥過(guò)程中不愿意繼續(xù)接受試驗(yàn)者。1.7療效判定試驗(yàn)服藥過(guò)程中,出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件;試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)治療藥物效果不好,甚至無(wú)效,不具有臨床價(jià)值,作為無(wú)效中止試驗(yàn);試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)方案有重大失誤,難以評(píng)價(jià)藥物效應(yīng)。2學(xué)習(xí)方法2.1試驗(yàn)設(shè)計(jì)本研究采用單中心、隨機(jī)、單盲、空白平行對(duì)照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。2.1.1顯著性水平分析根據(jù)預(yù)試驗(yàn),中風(fēng)6個(gè)月后MoCA評(píng)分σ值為1.2,當(dāng)評(píng)分總分提高1分為有意義,為了達(dá)到雙側(cè)5%的顯著性水平和90%的把握度,每組例數(shù)相等,預(yù)計(jì)脫落率為10%,每組必須達(dá)到35例的樣本量,預(yù)計(jì)需要24個(gè)月的招募期才能招募到該數(shù)量的患者。2.1.2不透明的部分是觀察部分受試者對(duì)負(fù)責(zé)評(píng)估受試者的研究人員隱藏計(jì)算機(jī)生成的隨機(jī)數(shù)字表,隨機(jī)數(shù)字表裝于按順序編號(hào)的密封的不透明信封中。招募者把受試者的姓名和出生日期寫在信封上,然后再由評(píng)估受試者的研究人員確認(rèn)寫上受試者姓名后的信封仍然密封。只有在招募的受試者完成全部基線評(píng)估后,才打開(kāi)相應(yīng)的信封,分配干預(yù)措施,再由獨(dú)立的藥劑師根據(jù)信封里計(jì)算機(jī)生成的隨機(jī)數(shù)字表分配發(fā)放藥物。2.1.3盲法執(zhí)行負(fù)責(zé)評(píng)估受試者的研究人員,數(shù)據(jù)錄入者始終處于盲態(tài)。試驗(yàn)結(jié)束后,進(jìn)行兩級(jí)揭盲。2.2倫理要求本試驗(yàn)遵循赫爾辛基宣言和中國(guó)臨床試驗(yàn)的相關(guān)法規(guī)。臨床試驗(yàn)方案經(jīng)研究負(fù)責(zé)單位北京大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批后實(shí)施。2.3遼源譽(yù)隆東亞組復(fù)方蓯蓉益智膠囊(組成:制何首烏、荷葉、肉蓯蓉、地龍、漏蘆,每粒0.3g,遼源譽(yù)隆亞?wèn)|藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字Z20080047)。每次1.2g,每日3次,溫水沖服,療程12周。在用藥過(guò)程中,不得使用其他具有改善智能的中西藥物。2.4含定向力、聽(tīng)力、計(jì)算和語(yǔ)言能力認(rèn)知功能檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查法(MMSE),亞項(xiàng)包含定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶能力、語(yǔ)言能力;蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)北京版,亞項(xiàng)包含視空間與執(zhí)行功能、命名、注意力和計(jì)算力、語(yǔ)言、抽象能力、延遲回憶、定向力。2.5統(tǒng)計(jì)處理與分析采用SPSS18.0軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行相應(yīng)統(tǒng)計(jì)處理與分析。所有假設(shè)檢驗(yàn)的檢驗(yàn)水平為α=0.05。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。3結(jié)果3.1納入試驗(yàn)組和對(duì)照組的結(jié)果統(tǒng)計(jì)本研究共評(píng)估受試者92例,排除22例,最終納入試驗(yàn)70例。其中試驗(yàn)組35例,對(duì)照組35例。試驗(yàn)過(guò)程中試驗(yàn)組脫落5例,對(duì)照組脫落4例,最終納入結(jié)果統(tǒng)計(jì)的試驗(yàn)組30例,對(duì)照組31例。2組患者性別、年齡、受教育年限、BMI指數(shù)、癡呆家族遺傳史及既往病史差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。3.22mmse、moca指標(biāo)中風(fēng)后6個(gè)月,試驗(yàn)組、對(duì)照組MMSE評(píng)分和MoCA評(píng)分均出現(xiàn)不同程度的下降,試驗(yàn)組MMSE評(píng)分和MoCA評(píng)分較對(duì)照組下降明顯。治療后,試驗(yàn)組與對(duì)照組患者M(jìn)MSE、MoCA總分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.05);MMSE亞項(xiàng)中注意力和計(jì)算力積分試驗(yàn)組比對(duì)照組高,2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);MoCA亞項(xiàng)中注意力和計(jì)算力、抽象能力積分試驗(yàn)組較對(duì)照組高,2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2、表3。用藥過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。4復(fù)方硫智膠囊預(yù)防在臨床試驗(yàn)中的作用機(jī)制中風(fēng)是癡呆發(fā)生的高危因素,大量研究表明,中風(fēng)患者患癡呆的概率約是無(wú)中風(fēng)患者的3~5倍。對(duì)于癡呆的治療,西醫(yī)的主要干預(yù)方法為合理膳食,適當(dāng)運(yùn)動(dòng),予以適當(dāng)?shù)恼J(rèn)知訓(xùn)練,控制危險(xiǎn)因素(降壓、降糖、降脂等)等,改善認(rèn)知狀況的藥物主要為膽堿酯酶抑制劑、鈣離子拮抗劑、他汀類藥物、抗抑郁藥物等,但效果并不理想。癡呆一旦被診斷,尚無(wú)有效治療方法,故現(xiàn)今醫(yī)學(xué)工作者將研究重心前移,開(kāi)始關(guān)注雖有認(rèn)知障礙表現(xiàn),但并未構(gòu)成癡呆診斷的輕度認(rèn)知障礙MCI階段,希望能夠通過(guò)對(duì)這一階段的適當(dāng)干預(yù),達(dá)到預(yù)防癡呆的目的。本研究所用藥物復(fù)方蓯蓉益智膠囊中,何首烏味甘、苦、澀,性微溫,入肝、腎經(jīng),可補(bǔ)益腎精;肉蓯蓉味甘、咸,性溫,入腎經(jīng),可溫腎陽(yáng)、益精血;地龍味咸,性寒,活血化瘀通絡(luò)之力較強(qiáng);荷葉味苦、澀,性平,入心、肝、脾經(jīng),可清熱利濕,活血散瘀;漏蘆味咸,性寒,入胃、大腸經(jīng),可清熱解毒,舒筋通脈。此方以首烏、肉蓯蓉溫補(bǔ)腎陽(yáng),益腎填精,腎陽(yáng)得復(fù)則水得溫化,痰濕自除,腎精充足則髓海得充,心智自復(fù);以荷葉、地龍、漏蘆活血通絡(luò),腦絡(luò)通則腦復(fù)所養(yǎng);荷葉利濕化痰,配漏蘆清熱解毒,清除腦中瘀毒。諸藥合用,共奏益腎活血化痰之功。本研究結(jié)果顯示復(fù)方蓯蓉益智膠囊預(yù)防給藥能夠降低受試者注意力和計(jì)算力的損害,