胰島素和口服降糖藥

胰島素及口服降血糖藥

Insulinandoralhypoglycemicdrugs廣東醫(yī)學(xué)院藥理教研室戴忠第37章

糖尿病是由于胰島素分泌相對或絕對不足或拮抗胰島素的胰高血糖素過多引起的代謝紊亂性的疾病。Ⅰ型－－胰島素依賴型糖尿?。↖DDM）Ⅱ型－－非胰島素依賴型糖尿?。∟IDDM）

Ⅰ型糖尿?、蛐吞悄虿★嬍持委熯\動治療

藥物治療糖尿病的治療

臨床上主要用于治療糖尿病的藥物有胰島素和口服降血糖藥。第一節(jié)胰島素

酸性蛋白質(zhì)，A、B鏈各含21和30個氨基酸，兩個二硫鍵共價相連葡萄糖轉(zhuǎn)運，蛋白質(zhì)、脂肪、糖原合成，生長基因表達(dá)胰島素（insulin）效應(yīng)基因重組、人工合成豬或牛胰腺中提取藥用胰島素

1965年，人工合成胰島素

（豬胰島素B鏈30位丙氨酸以蘇氨酸替代獲人胰島素）人胰島素結(jié)構(gòu)豬胰島素結(jié)構(gòu)

單組分胰島素（McI）：純度99%

短效類：正規(guī)胰島素（RI）

中效類：低精蛋白鋅胰島素（NPH）、珠蛋白鋅胰島素（GZI）

長效類：精蛋白鋅胰島素（PZI）近中性、不能靜脈注射【藥理作用】1、脂肪代謝促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解，從而減少游離脂肪酸和酮體生成。2、糖代謝：降低血糖可促進(jìn)細(xì)胞膜對葡萄糖的轉(zhuǎn)運，增加外周組織對糖的攝取；加速葡萄糖的酵解和氧化；促進(jìn)糖原的合成和貯存，同時又抑制糖原分解和異生。血糖食物中糖消化吸收

肝糖原分解

非糖物質(zhì)糖異生

氧化分解供能

合成肝、肌糖原

轉(zhuǎn)化成脂肪、蛋白質(zhì)等

轉(zhuǎn)化成其他糖

胰島素血糖來源血糖去路降低血糖3、蛋白質(zhì)代謝增加蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解。4、加快心率、加強心肌收縮力和減少腎血流5、促進(jìn)K+內(nèi)流

Ins可激活Na+-k+-ATP酶，促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，降低血鉀。【作用機(jī)制】

胰島素與InsR（膜受體）的α亞基結(jié)合后，迅速引起β亞基的自身磷酸化，進(jìn)而激活β亞基上的TPK，產(chǎn)生一系列生物效應(yīng)。

胰島素受體及其作用機(jī)制【臨床用途】對各型糖尿病均有效。1、IDDM

胰島素是唯一的治療藥物須終身服藥。2、NIDDM

經(jīng)飲食控制及口服降血糖藥無效者。3、糖尿病急性并發(fā)癥

①糖尿病酮癥酸中毒

給予足量的胰島素；糾正水電解質(zhì)紊亂；去除誘因。

②非酮癥高血糖高滲性昏迷糾正高血糖、高滲狀態(tài)及酸中毒、不宜使用大量胰島素。4、糖尿病伴有合并癥與ATP及輔酶A組成能量合劑用于Ⅱ型糖尿病合并肺結(jié)核、腫瘤、肝硬化、心衰等消耗性疾病患者的輔助治療，以增加食欲、恢復(fù)體力。5、細(xì)胞內(nèi)缺鉀（GIK）GS+Ins+Kcl可促進(jìn)血液中鉀進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)?！静涣挤磻?yīng)】1．低血糖及低血糖休克口服糖水；重者立即靜注50%GS搶救。2．過敏反應(yīng)可用Ｈ１受體阻斷劑處理；嚴(yán)重者用GC。3．胰島素耐受急性耐受：應(yīng)激原因→血中抗胰島素物質(zhì)增多，或因酮癥酸中毒血中大量游離脂肪酸和酮體存在妨礙葡萄糖的攝取和利用。治療上主要是消除誘因，短期內(nèi)加大Ins的用量。慢性耐受：指每日應(yīng)用200u以上的胰島素而無并發(fā)癥。原因有三：①受體前異常：可能與體內(nèi)產(chǎn)生的Ins抗體有關(guān)。用免疫抑制劑控制癥狀；②受體水平變化：胰島素受體數(shù)目減少；③受體后異常：靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)失常?？蓳Q用高純度胰島素。4、脂肪萎縮注射部位皮下脂肪萎縮，高純度Ins可減少該反應(yīng)。第二節(jié)口服降血糖藥一、磺酰脲類（胰島素分泌促進(jìn)藥）二、雙胍類三、胰島素增敏藥四、α-葡萄糖苷酶抑制劑五、促胰島素分泌藥

特點：口服易吸收，作用慢而弱，只適用于輕、中度糖尿病病人，不能完全代替胰島素。氯磺丙脲

一、磺酰脲類甲苯磺丁脲（D860）

格列苯脲（優(yōu)降糖）格列吡嗪（美吡達(dá)）格列齊特（達(dá)美康）

一代二代三代格列美脲（亞莫利）【藥理作用及機(jī)制】1、降血糖作用特點：可降低正常人的血糖，對胰島功能尚存的病人有效。（1）刺激胰島?細(xì)胞分泌胰島素；（2）降低血清糖原水平（3）增加靶組織與胰島素的結(jié)合能力。（4）增加靶細(xì)胞膜上胰島素受體的數(shù)目和親和力?；酋ｋ孱惖淖饔脵C(jī)制2、對水代謝的影響格列本脲、氯磺丙脲能促進(jìn)ADH的分泌。3、對凝血功能的影響

第三代藥物能降低血小板粘附力，還可刺激纖溶酶原的生成，恢復(fù)纖溶活性。對預(yù)防或減輕糖尿病人微血管并發(fā)癥有一定作用?！九R床應(yīng)用】

Ⅱ型糖尿病用于胰島功能尚存且單用飲食控制無效Ⅱ型糖尿病；

尿崩癥

氯磺丙脲與氫氯噻嗪合用。【不良反應(yīng)】

1、胃腸道反應(yīng)

2、過敏反應(yīng)

3、肝損傷

4、持久性低血糖二、雙胍類常用藥物有：甲福明（二甲雙胍）苯乙福明（苯乙雙胍）【藥理作用】

特點：對正常人血糖無影響，而對胰島功能正?；騿适У奶悄虿』颊呖擅黠@降低血糖。原理：促進(jìn)脂肪組織攝取GS降低葡萄糖在腸內(nèi)的吸收和糖原的異生抑制胰高血糖素釋放阻礙食物的吸收【臨床應(yīng)用】

用于輕癥II型糖尿病，尤其是肥胖和單用飲食控制無效者（雙胍類藥物防礙營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，病人用后往往體重降低）；單用磺酰脲類不能控制血糖者，常與本類藥物合用?！静涣挤磻?yīng)】較磺酰脲類多見1.一般反應(yīng)：厭食、口苦、口腔金屬味、胃腸刺激，減量或停藥后消失。2.低血糖癥：初期用藥可出現(xiàn)，因此宜從小劑量開始逐漸加大劑量。3.乳酸血癥及酮癥：發(fā)現(xiàn)酮尿立即檢查血糖，以區(qū)別是病情加重還是雙胍類的毒性。三、胰島素增敏藥代表藥物有：羅格列酮吡格列酮曲格列酮環(huán)格列酮【藥理作用】1、改善胰島素抵抗、降低高血糖增加肌肉及脂肪組織對insulin的敏感性，降低肌肉、骨骼、肝臟的胰島素抵抗。2、改善脂肪代謝紊亂降低血漿中游離脂肪酸、甘油三酯水平，增加高密度脂蛋白（HDL）水平。3、防治2型糖尿病血管并發(fā)癥

抑制血小板聚集、炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞的增生，抗動脈粥樣硬化；延緩蛋白尿的發(fā)生，減輕腎小球病變。4、改善胰島B細(xì)胞功能

阻止胰島B細(xì)胞衰退，增加胰島面積、密度和胰島中胰島素的含量；

羅格列酮降低游離脂肪酸水平來保護(hù)B細(xì)胞功能?！九R床應(yīng)用】

主要用于治療胰島素抵抗和Ⅱ型糖尿病。安全性和耐受性均良好低血糖反應(yīng)率較低，可見嗜睡、肌肉及骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。

四、α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖（拜糖平）

為新型的α-葡萄糖苷酶抑制藥。在小腸上皮刷狀緣與糖類競爭糖苷水解酶、減慢糖類水解及葡萄糖吸收?？蓡斡没蚺c它藥合用。五、促進(jìn)胰島素分泌藥

瑞格列奈第一個餐時血糖調(diào)節(jié)藥作用機(jī)制：與