第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子

第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子2023/12/27第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子MHC(majorhistocompatibilitycomplex)Definition:MHCisanextendedgeneticlocus,containingclosely-linkedgenes,encodingmajorhistocompatibilityantigenwhosephysiologicfunctionisthepresentationofpeptideantigenstoTcellsandplaysacentralroleinthegenerationofadaptiveimmuneresponse.InhumanstheMHCisreferredtoastheHLA(humanleukocyteantigen)complex.第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子主要組織相容性復(fù)合體，是存在于染色體上的一組緊密連鎖的基因群，其編碼的產(chǎn)物稱為主要組織相容性抗原，參與抗原的呈遞，在啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答中起重要作用。MHC（majorhistocompatibilitycomplex）第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子HLA（humanleukocyteantigen）人的MHC稱為HLA基因或HLA基因復(fù)合體，其編碼產(chǎn)物稱為HLA分子或HLA抗原。第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性

(Chapter1StructureandPolygenismofMHC)第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子

是指MHC由多個(gè)緊密相鄰的基因座位所組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。多基因性分類經(jīng)典的MHCⅠ、Ⅱ類基因免疫功能相關(guān)基因第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子一、經(jīng)典的MHCⅠ類基因和Ⅱ類基因產(chǎn)物具有抗原提呈功能顯示極為豐富的多態(tài)性參與調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子HLAComplexLocalization:ontheshortarmofchromosome6.ClassicalclassⅠgenes:includeHLA-B,C,Aloci,encodeαchainofHLAclassⅠmolecules;ClassicalclassⅡgenes:includeHLA-DP,DQ,DRregions,encodeαchainandβchainofHLAclassⅡmolecules;第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子HLA基因復(fù)合體HLA基因復(fù)合體位于人第6號(hào)染色體短臂。經(jīng)典的HLAⅠ類基因集中在遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端，包括B、C、A三個(gè)座位，其產(chǎn)物是HLAⅠ類分子。經(jīng)典的HLAⅡ類基因在復(fù)合體中位于近著絲點(diǎn)一端，由DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)組成，其產(chǎn)物是

HLAⅡ類分子。第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子二、Ⅰ類和Ⅱ類基因的表達(dá)產(chǎn)物-HLA分子第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子StructureofHLAMoleculesclassⅠHLAmoleculesconsistofa

αchain(encodedbyHLA-A,B,Conchromosome6)andaβ2m(β2microglobulin)chain(encodedbyageneonchromosome15).classⅡHLAmoleculesconsistofa

αchainandaβchain(bothencodedbyHLA-DP,DQ,DRonchromosome6).第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子StructuralRegionsofHLAclassⅠmoleculespeptide-bindingregion：α1andα2domains；bindendogenousantigenicpeptides；theendisclosedanditcanbindpeptidesof8-10aminoacids；Ig-likeregion：α3domainandβ2m；α3domainisCD8-bindingsite；β2mstabilizestheclassⅠmoleculesandfacilitatesitsexpressiononcellmembranes；transmembraneregion：anchorsHLAclassⅠmoleculesonmembrane；cytoplasmicregion：transferssignal.第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子StructuralRegionsofHLAclassⅡmoleculespeptide-bindingregion：α1andβ1domains；bindexogenousantigenicpeptides；theendismoreopenanditcanbindpeptidesof13-17aminoacids；Ig-likeregion：α2domainandβ2domain；β2domainisCD4-bindingsite；transmembraneregion：anchorsHLAclassⅡmoleculesonmembrane；cytoplasmicregion：transferssignal.第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子DistributionofHLAClassⅠandClassⅡMoleculesHLAclassⅠmolecules:expressedonthesurfaceofallnucleatedcells;HLAclassⅡmolecules:expressedonthesurfaceofAPCs(antigenpresentingcells)andactivatedTcells.第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子HLAClassⅠmoleculesclassⅡmoleculesgenesHLA-B,C,AHLA-DP,DQ,DRstructureα,β2m

α,βpeptide-bindingregionα1+α2(closed)α1+β1(open)distributionallnucleatedcellsAPCs,activatedTcellscharacteristicofexpressioncodominancecodominancemajorfunctionpresenttheendogenousantigenicpeptidestoCD8+TcellspresenttheexogenousantigenicpeptidestoCD4+TcellsComparisonofHLAClassⅠandClassⅡMolecules

第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子HLA抗原類別分子結(jié)構(gòu)肽結(jié)合結(jié)構(gòu)域表達(dá)特點(diǎn)組織分布

功能Ⅰ類（B、C、A）α、β2mα1＋α2（封閉型）共顯性所有有核細(xì)胞表面識(shí)別和提呈內(nèi)源性抗原肽，與輔助受體CD8結(jié)合，對(duì)CTL的識(shí)別起限制作用。Ⅱ類（DP、DQ、DR）α、βα1＋β1（開放型）共顯性APC、活化的T細(xì)胞識(shí)別和提呈外源性抗原肽，與輔助受體CD4結(jié)合，對(duì)Th的識(shí)別起限制作用。HLAⅠ類和Ⅱ類抗原的結(jié)構(gòu)、組織分布和功能特點(diǎn)第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子三、免疫功能相關(guān)基因不參與抗原提呈不顯示或僅顯示有限的多態(tài)性在固有免疫和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子（一）血清補(bǔ)體成分編碼基因?qū)俳?jīng)典的HLAⅢ類基因，表達(dá)的產(chǎn)物為C4B、C4A、Bf和C2等補(bǔ)體組分。第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子（二）抗原加工提呈相關(guān)基因HLA-DM基因：包括DMA和DMB座位，編碼產(chǎn)物HLA-DM分子，參與APC對(duì)外源性抗原的加工提呈，幫助溶酶體中的抗原片段進(jìn)入MHCⅡ類分子的抗原結(jié)合槽。HLA-DO基因：包括DOA和DOB座位，編碼產(chǎn)物HLA-DO分子，是DM功能的負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白。第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子蛋白酶體β亞單位（proteasomesubunitbeta

type，PSMB）基因：包括PSMB8和PSMB9，編碼胞質(zhì)中蛋白酶體β亞單位成分，蛋白酶體在APC中參與對(duì)內(nèi)源性抗原的酶解。抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物（transporterassociatedwithantigenprocessing，TAP）基因：編碼產(chǎn)物TAP，由TAP1和TAP2兩個(gè)座位基因編碼，TAP參與對(duì)內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)，使其從胞質(zhì)溶膠進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔與MHCⅠ類分子結(jié)合。TAP相關(guān)蛋白基因：編碼TAP相關(guān)蛋白（TAP-associatedprotein，tapasin），參與MHCⅠ類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配和內(nèi)源性抗原的加工提呈。第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子（三）非經(jīng)典Ⅰ類基因（HLAⅠb）HLA-E：編碼的HLA-E分子可表達(dá)于各種組織細(xì)胞，在羊膜和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面高表達(dá)，是NK細(xì)胞表面C型凝集素受體家族（CD94/NKG2）的配體，其與抑制性受體結(jié)合的親和力明顯高于和激活性受體結(jié)合的親和力，造成生理?xiàng)l件下，NK細(xì)胞處于抑制狀態(tài)，在病毒逃避免疫監(jiān)視和母胎耐受形成中可能起重要的作用。HLA-G：編碼的HLA-G分子主要分布于母胎界面絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞，受體屬于殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體家族中成員，在母胎耐受中發(fā)揮功能。第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子（四）炎癥相關(guān)基因腫瘤壞死因子基因家族：包括TNF、LTA和LTB三個(gè)座位，產(chǎn)物參與炎癥、抗病毒和抗腫瘤免疫應(yīng)答。轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族：包括類I-κB基因，參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活性。MHCⅠ類相關(guān)基因（MIC）家族：包括MICA和MICB基因，產(chǎn)物MIC是NK細(xì)胞激活性受體NKG2D的配體。熱休克蛋白基因家族：包括HSP70基因，其產(chǎn)物參與炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，并作為分子伴侶在內(nèi)源性抗原的加工提呈中發(fā)揮作用。第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第二節(jié)MHC的多態(tài)性

(Chapter2PolymorphismofMHC)第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子一、多態(tài)性的基本概念多態(tài)性(polymorphism)指一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因；MHC的多態(tài)性指群體中不同個(gè)體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別；HLA是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)；多態(tài)性的群體效應(yīng)是賦予物種極大的應(yīng)變能力。第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子Anindividual

DPDQDRBCA6typesofHLAclassⅠmolecules+6typesofHLAclassⅡmolecules第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子二、連鎖不平衡和單體型連鎖不平衡(linkagedisequilibrium)：指分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。單體型(haplotype)：指染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第三節(jié)MHC分子和抗原肽的相互作用

(Peptide-MHCmoleculeinteraction)第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子MolecularbasisofPeptide-MHCmoleculeinteractionThepeptide-bindinggrooveofMHCmoleculesinteractwiththeanchorresiduesofantigens.Definitionofanchorresidue:Someaminoacidresiduesatseveraldefinedpositionsalongthepeptideanchortheantigenicpeptideintothepeptide-bindinggrooveoftheMHCmolecule.Theseresiduesarecalledtheanchorresidues.第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ)錨定殘基：與MHC分子結(jié)合成復(fù)合物的抗原肽都帶有兩個(gè)或兩個(gè)以上與MHC分子肽結(jié)合槽相結(jié)合的特定部位，稱錨定位，該位置的氨基酸殘基稱為錨定殘基。共用模體(consensusmotif)：MHC分子結(jié)合的抗原肽具有特定的相同或相似的氨基酸基本序列。第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子二、抗原肽和MHC分子相互作用的特點(diǎn)(Characteristicsofpeptide-MHCmoleculeinteraction)專一性(specificity)包容性(flexibility)第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子專一性(specificity)概念：是指特定的MHC分子可憑借所需要的共用基序選擇性地結(jié)合抗原肽，兩者的結(jié)合具有一定的專一性。結(jié)果：不同的MHC等位基因產(chǎn)物有可能提呈同一抗原分子的不同表位。意義：不同個(gè)體對(duì)同一抗原應(yīng)答強(qiáng)度的差異。第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子包容性(flexibility)概念：MHC分子對(duì)抗原肽的識(shí)別并非呈現(xiàn)嚴(yán)格的一對(duì)一關(guān)系，而是一種類型的MHC分子可以識(shí)別一群帶有特定共同基序的肽段。表現(xiàn)：共同基序中以“X”表示的氨基酸順序和結(jié)構(gòu)可以改變；錨定殘基不止一種氨基酸；不同MHC分子接納的抗原肽可擁有相同或相似的共用基序。意義：對(duì)應(yīng)用肽疫苗或T細(xì)胞疫苗進(jìn)行免疫預(yù)防和免疫治療提供了便利。第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第四節(jié)MHC的生物學(xué)功能

(Chapter4BiologicalFunctionofMHC)第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子BiologicalFunctionsofMHCParticipateadaptiveimmuneresponseasantigenpresentingmolecules.antigenrecognitionbyTcellshasMHCrestriction;participateTcelldevelopmentinthymusandgraftrejection;Determinethediseasesusceptibility;InvolvedinHeterogeneityofpopulation.Participateinnateimmuneresponseasregulatorymolecules.